鮑楊東 李東霞 劉青 高曉平

(安徽醫(yī)科大學(xué) 1第一附屬醫(yī)院康復(fù)科,安徽 合肥 238000;2附屬巢湖醫(yī)院康復(fù)科)

缺血性腦卒中(CIS)是一種常見的腦血管疾病,其發(fā)病機(jī)制與動脈粥樣硬化后血栓的形成有關(guān),在老年人群中患病率較高。CIS的特點是發(fā)病和進(jìn)展快,易復(fù)發(fā),致殘率和死亡率高〔1,2〕。由于腦部血液循環(huán)障礙和血管栓塞,患者在CIS急性發(fā)作后可能會出現(xiàn)暈厥、昏迷等癥狀〔3,4〕。盡管隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步,老年CIS患者的死亡率相對下降,但仍有約70%的存活患者生活質(zhì)量存在不同程度下降〔5〕。以往研究發(fā)現(xiàn)及時有效的康復(fù)治療可能會促進(jìn)老年CIS患者神經(jīng)功能恢復(fù),提高生活質(zhì)量,改善預(yù)后〔6〕,如在臨床護(hù)理中注意肌肉和絡(luò)脈的活動,以增強(qiáng)血液循環(huán),避免瘀血;通過心理管理、健康教育、康復(fù)訓(xùn)練等干預(yù)措施,提高患者治療依從性,恢復(fù)肢體功能,降低患者致殘率〔7〕。除了嚴(yán)重臨床癥狀外,老年CIS患者血清中超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白細(xì)胞介素(IL)-6和腫瘤壞死因子(TNF)-α等炎性因子的表達(dá)水平較同齡健康人顯著升高〔8〕。目前急性CIS的臨床治療主要包括溶栓、抗血小板、降脂、改善腦循環(huán)以恢復(fù)腦組織血流灌注。替格瑞洛是一種環(huán)戊三唑嘧啶(CPTP)類化合物,通過可逆性與血小板 P2Y12ADP 受體相互作用,阻斷信號傳導(dǎo)和血小板活化〔9〕。然而,關(guān)于替格瑞洛用于治療老年CIS患者的臨床共識尚未建立。本研究旨在對比替格瑞洛或氯吡格雷聯(lián)合早日康復(fù)治療對老年CIS患者運動功能和炎癥因子水平的影響。

1 資料與方法

1.1研究對象 納入2021年10月至2022年10月收治于安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院的老年CIS患者110例,經(jīng)隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為觀察組和對照組,每組55例。本研究已通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn),所有參與患者及家屬知情同意且簽署書面知情同意書。觀察組平均年齡(69.33±5.76)歲,男33例、女22例,平均體質(zhì)量指數(shù)〔BMI,(23.76±3.94)kg/m2〕,左側(cè)腦血管損傷24例、右側(cè)26例、雙側(cè)5例。對照組平均年齡(70.67±5.66)歲,男34例、女21例,平均BMI(24.32±3.85)kg/m2,左側(cè)腦血管損傷24例、右側(cè)25例、雙側(cè)6例。兩組基礎(chǔ)臨床資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):①符合《2018年中國缺血性腦卒中診斷與治療指南》中CIS的診斷標(biāo)準(zhǔn);②符合《2018美國卒中協(xié)會/美國心臟協(xié)會急性缺血性腦卒中患者早期管理指南》中CIS的診斷標(biāo)準(zhǔn);③經(jīng)CT、磁共振成像(MRI)等影像學(xué)資料確診;④在納入研究前未服用任何類型抗血小板藥物治療;⑤能夠正常交流且依從性良好者;⑥年齡≥60歲。排除標(biāo)準(zhǔn):①對氯吡格雷或替格瑞洛過敏;②合并嚴(yán)重血液系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病等;③合并嚴(yán)重心血管系統(tǒng)疾病;④合并嚴(yán)重精神疾病或認(rèn)知功能障礙;⑤合并人類免疫缺陷病毒(HIV)、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)等感染性疾病。

1.3治療方法 所有患者常規(guī)給予甲鈷胺片(衛(wèi)材(中國)藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字H20030812,規(guī)格:0.5 mg/片),0.5 mg/次,3次/d以營養(yǎng)外周神經(jīng),其中對照組在此基礎(chǔ)上口服硫酸氫氯吡格雷片(Sanofi Winthrop Industrie,國藥準(zhǔn)字J20080090,規(guī)格:75 mg/片),150 mg/次,1 d 1次;觀察組在此基礎(chǔ)上口服替格瑞洛片(AstraZeneca AB,批準(zhǔn)文號H20120486,規(guī)格:90 mg/片)90 mg/次,2次/d。所有患者持續(xù)用藥并住院3 w。

1.4早期康復(fù)治療 所有患者在生命體征穩(wěn)定后進(jìn)行早期康復(fù)治療:(1)指導(dǎo)和協(xié)助患者進(jìn)行正確的肢體放置?；颊呒珀P(guān)節(jié)前傾,將厚軟的枕頭放在胸部,患側(cè)上肢放在枕頭上,健側(cè)膝關(guān)節(jié)和髖關(guān)節(jié)輕微彎曲,軟枕放置在健肢上,患肢屈曲放在枕頭上。(2)運動想象:輔助患者采用仰臥位,引導(dǎo)患者想象舒適的狀態(tài),間歇性進(jìn)行運動想象(如抓乒乓球),以改善手指和手腕的功能。(3)運動療法:采用Bobath法對患肢進(jìn)行主動和被動訓(xùn)練。臥床活動時對患者全身關(guān)節(jié)進(jìn)行被動活動,患者雙手十指交叉,將患者健側(cè)拇指置于患側(cè)拇指下方,輕輕外展,用健側(cè)肢體引導(dǎo)患側(cè)肢體進(jìn)行抬舉動作。(4)自理能力恢復(fù)鍛煉:協(xié)助患者盡可能獨立地進(jìn)行洗衣、吃飯、穿衣、如廁等日?；顒?并指導(dǎo)患者家屬幫助患者恢復(fù)生活自理能力。

1.5Barthel指數(shù)(BI)評定量表評分 BI總分為100分,包括對患者的日常進(jìn)食、洗澡、修飾、穿衣、排便控制能力、排尿控制能力、如廁、床椅轉(zhuǎn)移、平地行走及上下樓梯共10個方面進(jìn)行評分。每項劃分為完全獨立、需部分幫助、需極大幫助、完全依賴4種等級,評分越高代表該項生活自理能力越強(qiáng),總分越高代表患者獨立生活能力越強(qiáng)。每名患者最終BI評分取3次測量平均值。

1.6美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)評分 NIHSS評分0～42分,包括對患者意識水平、凝視功能、視野大小、面癱情況、上肢運動、下肢運動、肢體共濟(jì)失調(diào)情況、感覺、語言、構(gòu)音障礙及忽視共11個方面進(jìn)行評分,評分越高代表該功能障礙越嚴(yán)重,總分越高代表患者神經(jīng)功能障礙程度越嚴(yán)重。每名患者最終NIHSS評分取3次測量平均值。

1.7簡化Fugl-Meyer運動功能評分 采用簡化Fugl-Meyer運動功能評定量表對兩組治療前后上、下肢運動功能恢復(fù)情況進(jìn)行評分。上肢運動功能總分66分,包括有無反射活動、屈肌協(xié)同運動、伸肌協(xié)同運動、伴有協(xié)同運動的活動、脫離協(xié)同運動的活動、反射亢進(jìn)、肘伸直且肩前屈30 °時、手指運動、協(xié)調(diào)能力與速度;下肢運動功能總分為34分,包括有無反射活動、屈肌協(xié)同運動、伸肌協(xié)同運動、伴有協(xié)同運動的活動、脫離協(xié)同運動的活動、反射亢進(jìn)、協(xié)調(diào)能力與速度。簡化Fugl-Meyer運動功能評分越高,代表上、下肢運動功能恢復(fù)越好。

1.8炎癥因子檢測 分別于治療前和治療后抽取外周靜脈血3 ml,在室溫下以1 500 r/min離心10 min,分離獲得上層血漿。向血漿加入hs-CRP、TNF-α及IL-6單抗,用磷酸鹽緩沖液(PBS)沖洗5 min。加入鼠抗人一抗(1∶500稀釋)5 ml,在4 ℃放置過夜,用PBS漂洗3次,每次5 min,然后加入兔抗鼠二抗(1∶1 000稀釋)2 ml,室溫放置2 h,用PBS漂洗3次,5 min。用辣根過氧化物酶顯色,用終止液終止顯色反應(yīng),選擇450 nm波長處測定吸光度,與標(biāo)準(zhǔn)品吸光度對比換算hs-CRP、TNF-α及IL-6的濃度。

1.9不良反應(yīng) 記錄患者用藥期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)事件,包括肝功能異常、腎功能異常、腦出血、消化道出血、皮膚黏膜出血、惡心嘔吐、發(fā)熱、嗜酸性粒細(xì)胞增多。

1.10統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS23.0及GraphPad Prism8.0軟件進(jìn)行t檢驗、χ2檢驗及Spearman相關(guān)性檢驗。

2 結(jié) 果

2.1兩組BI及NIHSS評分對比 治療前兩組BI及NIHSS評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組BI評分較治療前顯著升高,NIHSS評分顯著降低,且觀察組較對照組變化更明顯(均P<0.05),見表1。

表1 治療前后兩組BI、NIHSS及Fugl-meyer評分對比分)

2.2兩組Fugl-Meyer評分對比 治療前兩組上肢及下肢Fugl-Meyer評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組均顯著升高,且觀察組顯著高于對照組(均P<0.05),見表1。

2.3兩組炎癥因子水平對比 治療前兩組血漿hs-CRP、TNF-α及IL-6水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組均顯著降低,且觀察組顯著低于對照組(P<0.05),見表2。

表2 治療前后兩組炎癥因子水平對比

2.4CIS患者治療后BI評分與各指標(biāo)的相關(guān)性 治療后CIS患者BI評分與NIHSS、hs-CRP及TNF-α水平呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.377、-0.317、-0.199,均P<0.05),與上肢Fugl-Meye評分及下肢Fugl-Meye評分呈顯著正相關(guān)(r=0.296、0.326,均P<0.05),與IL-6水平無相關(guān)性(r=-0.083,P>0.05),見圖1。

圖1 CIS患者治療后BI評分與各指標(biāo)的相關(guān)性

2.5兩組不良反應(yīng)比較 觀察組治療期間出現(xiàn)腎功能異常、腦出血各1例。對照組治療期間出現(xiàn)肝功能異常、消化道出血各2例,腎功能異常、腦出血、嗜酸性粒細(xì)胞增多各1例,惡心嘔吐4例。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率(3.63%)顯著低于對照組(20.00%;χ2=7.066,P<0.05)。

3 討 論

在CIS的發(fā)病機(jī)制中,動脈粥樣硬化斑塊破裂可引起腦組織局部血流動力學(xué)異常,增加血液黏度,導(dǎo)致腦組織缺氧和缺血性壞死。治療不當(dāng)或無效可能導(dǎo)致老年CIS患者發(fā)生嚴(yán)重的神經(jīng)后遺癥,甚至威脅患者生命〔10〕。氯吡格雷是治療CIS的常用藥物,是一種非活性前體藥物,能與血小板膜表面ADP受體結(jié)合,阻止糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受體與纖維蛋白原結(jié)合,拮抗血小板聚集〔11〕。以往研究表明氯吡格雷可以通過阻斷ADP受體抑制血小板釋放細(xì)胞因子,避免巨噬細(xì)胞激活,同時激活CD40/CD40L信號通路,減輕患者全身炎癥反應(yīng)〔12〕。替格瑞洛作為一腺苷二磷酸受體,通過與P2Y12受體特異性結(jié)合對抗二磷酸誘導(dǎo)的血小板聚集,且不需激活肝臟〔7〕。研究發(fā)現(xiàn),對老年CIS患者采用替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林進(jìn)行治療能顯著改善血液流變學(xué)指標(biāo)水平,同時通過間接抑制IL類和其他炎癥遞質(zhì)的釋放,減輕內(nèi)皮損傷,降低血清CRP水平,抑制炎癥反應(yīng),緩解患者腦缺氧缺血,保護(hù)神經(jīng)功能〔13〕。本研究結(jié)果表明,替格瑞洛可能更好地促進(jìn)缺血半暗帶再灌注,縮小梗死體積,增加神經(jīng)元活性,減輕腦缺血損傷程度,減輕機(jī)體炎癥反應(yīng),增加對缺血腦的血流量,進(jìn)而有利于改善預(yù)后,提高患者日常生活能力〔14～16〕。

老年CIS患者治療后還可能出現(xiàn)偏癱等運動功能異常,嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量與獨立生活能力。因此,改善老年CIS患者的運動功能和生活質(zhì)量的預(yù)后是患者康復(fù)需要解決的關(guān)鍵問題。近年來,對老年CIS患者進(jìn)行規(guī)范化的早期康復(fù)治療,在臨床實踐中取得了可觀的康復(fù)效果。在早期康復(fù)中,有效地管理患者肩部位置,防止肌肉痙攣發(fā)生,伸展或屈曲上下肢,能夠有效減少偏癱肢體并發(fā)癥的發(fā)生〔17〕。運動想象康復(fù)訓(xùn)練能夠強(qiáng)化大腦-肌肉的運動模式,加速老年CIS患者運動反射弧線延遲的恢復(fù)〔18〕。此外,對患者進(jìn)行適當(dāng)強(qiáng)度的運動訓(xùn)練顯著改善其異常運動模式,減輕其肌肉痙攣,并促進(jìn)早期恢復(fù)〔19～21〕。本研究結(jié)果表明,替格瑞洛聯(lián)合早期康復(fù)治療能顯著提高患者的生活自理能力,同時,對改善患者運動功能更有效。此外,相比于氯吡格雷,替格瑞洛的藥物安全性更好。

然而,本研究也存在一定局限性。首先,由于是單中心前瞻性隊列研究,且尚未有替格瑞洛應(yīng)用于CIS的臨床指南,自愿參與本研究的患者人數(shù)較少。其次,僅在治療前與治療3 w的節(jié)點對患者臨床資料及相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行檢測,缺少治療過程中各指標(biāo)的動態(tài)變化趨勢。最后,在評價患者炎癥反應(yīng)的指標(biāo)中僅選擇了3種臨床常見炎性因子作為標(biāo)志物,應(yīng)探索更多類型炎性因子以更全面地反映患者全身炎癥反應(yīng)水平變化。