惠登城 王 錚 邊艷琴 孫明瑜△

非酒精性脂肪性肝病(Non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)是一種復(fù)雜的疾病,其病理特征為超過5%的肝細(xì)胞發(fā)生脂肪變性,發(fā)病原因涉及飲食、遺傳、環(huán)境因素,并與代謝密切相關(guān)[1]。在高熱量飲食、運動缺乏的現(xiàn)狀下, NAFLD已成為最主要的慢性肝病[2]。據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計,目前全球NAFLD的患病率已超過25%[3],并可能持續(xù)增高。中國成人中NAFLD的患病率約為15%,其中肥胖、2型糖尿病是主要的危險要素[4]。NAFLD作為代謝綜合征的肝臟表現(xiàn),可能伴隨全身的代謝功能障礙,西藥的單靶點治療對NAFLD療效欠佳,而且至今歐盟和美國尚無獲得批準(zhǔn)的西藥針對NAFLD的治療。盡管開展了大量臨床研究項目,但都有一定的局限性,大部分仍處于研究階段。因此早期應(yīng)用中醫(yī)藥治療,可以發(fā)揮其多成分、多靶點、多通路的優(yōu)勢達(dá)到緩解NAFLD甚至治愈的目的。

根據(jù)NAFLD臨床特征,中醫(yī)學(xué)將其歸屬于“肝著、脂濁、肝癖”等范疇。黃元御先生《金匱懸解》中言:“肝著者,肝氣痹著而不舒也”[5]。“癖者,在于兩脅之間,有時而痛是也”[6]。這對NAFLD的病位和病理因素有了初步的描述。針對NAFLD的病因,各個醫(yī)家有其獨特的見解。國家級名老中醫(yī)錢英教授認(rèn)為NAFLD病機不離虛、痰、瘀、濕,病因乃患者飲食不節(jié),導(dǎo)致脾虛肝郁,氣血失運,痰瘀濕互結(jié),痹阻肝絡(luò)而生[7]。對于發(fā)展階段的NAFLD,有學(xué)者認(rèn)為其基本病機為濕熱蘊結(jié)于血分,當(dāng)以清熱祛濕化瘀為要[8]。

孫明瑜教授作為清代御醫(yī)黃元御的第七代代表性傳人及持有人,師從于第六代傳人陜西省名中醫(yī)孫洽熙教授,從事肝病臨床及科研近30年。孫師在診治NAFLD時,貫承黃元御先生的“一氣周流,土樞四象”的學(xué)術(shù)思想,認(rèn)為脾土對全身之氣的運動具有重要作用,脾胃樞軸轉(zhuǎn)動,升降斡旋,升清降濁,影響一身之氣的運轉(zhuǎn)。正如黃元御先生《四圣心源》中謂:“四象即陰陽之升降,陰陽即中氣之浮沉。分而名之,則曰四象,合而言之,不過陰陽。分而言之,則曰陰陽,合而言之,不過中氣所變化耳”。NAFLD患者飲食不節(jié),過食肥甘厚味,耗傷脾胃,影響其樞軸轉(zhuǎn)動之功,濁氣不降,清氣不升,肝木郁滯。正如黃師提到:“戊己升降,全憑中氣,中氣一敗,則己土不升而清陽下陷,戊土不降而濁氣上逆”[9]。清氣不升,濁氣不降,積病內(nèi)生。孫師在治療NAFLD時以脾胃為中心,通過恢復(fù)中軸樞轉(zhuǎn),帶動一身之氣運轉(zhuǎn),進而恢復(fù)肝臟的生理功能。以下將通過回顧性資料對孫師治療NAFLD的臨床經(jīng)驗進行總結(jié)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年1月—2018年12月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院孫明瑜教授脂肪肝?？崎T診就診的NAFLD患者。符合4種證型的NAFLD患者共計153例,其中男性74例,女性79例;年齡在18～39歲70例,40～59歲64例,60～65歲19例。在證型分布方面,多為肝郁脾虛證和濕熱內(nèi)蘊證,其后依次為痰濁內(nèi)阻證、痰瘀互結(jié)證。

1.2 病例篩選標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)NAFLD診斷參考中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會脂肪肝和酒精肝病學(xué)組《非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年1月修訂)》[10]和2017年《非酒精性脂肪性肝病中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見(2017年)》[11],NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)為符合以下3條:①無飲酒史或者攝入酒精折合成乙醇攝入量男性<140 g/周,女性<70 g/周;②排除其他可致脂肪肝的疾病;③肝臟B超符合彌漫性脂肪肝的影像診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 中醫(yī)證型中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《非酒精性脂肪性肝病中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見2017年》[11]可分為肝郁脾虛、濕熱蘊結(jié)、痰濁內(nèi)阻、痰瘀互結(jié)4證。

1.2.3 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn);②符合NAFLD中醫(yī)診斷及證型;③有完整可查詢的中藥處方開具;④性別不限,年齡18～65歲。

1.2.4 排除標(biāo)準(zhǔn)①酒精性肝病、HBV或HCV感染、藥物性肝病、自身免疫性肝炎、遺傳代謝性疾病等可導(dǎo)致脂肪肝的特定肝病[11];②伴有肝硬化、肝癌、精神疾患及其他器官嚴(yán)重器質(zhì)性病變;③過量飲酒者(男性>280 g/周,女性>140 g/周)[11];④法律意義上的殘疾者;⑤妊娠或哺乳期婦女;⑥研究者認(rèn)為不宜入選本試驗者;⑦方劑藥物組成缺失者。

1.3 方法

1.3.1 數(shù)據(jù)規(guī)范化處理對納入處方中的中藥參考《中華人民共和國藥典·一部》[12]中所規(guī)定的藥名進行標(biāo)準(zhǔn)化處理,所有別名、俗名以及炮制后的藥名,均按標(biāo)準(zhǔn)進行更正。

1.3.2 統(tǒng)計方法與數(shù)據(jù)分析將NAFLD患者基本信息、證型、方藥及主要中醫(yī)癥狀資料錄入Excel表中,建立脂肪肝數(shù)據(jù)庫。運用IBM SPSS Statistics 26.0分析治療前后患者血生化指標(biāo),運用 SPSS Modeler 18對中藥進行關(guān)聯(lián)分析,采用的是Apriori法,其中將支持度設(shè)為≥30%,置信度≥80%,前項最大為3。運用Cytoscape 3.8.2繪制中藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖。

2 結(jié)果

2.1 療效評價對患者的谷丙轉(zhuǎn)氨酶(Alanine aminotransferase,ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(Aspartate aminotransferase,AST)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(γ-glutamyl transpeptadase,GGT)、總膽固醇(Total cholesterol,TC)、尿酸(Uric acid,UA)進行前后對照(見表1),其中ALT、AST、GGT較治療前顯著改善(P<0.01),治療后TC較治療前有一定程度降低(P>0.01)。另外,治療后UA雖然較治療前差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),但其也有下降的趨勢。

表1 治療前后患者肝功能 TC UA比較 [例,

另外,在中醫(yī)癥狀方面,對頻次最高的肝郁脾虛證進行中醫(yī)癥狀分析,其中治療前乏力(93.15%)、腹脹(82.19%)、食欲不振(72.6%)等中醫(yī)癥狀最為頻發(fā);治療后肝郁脾虛型NAFLD患者中醫(yī)癥狀較治療前占比降低,其中乏力(16.44%)、腹脹(20.55%)、食欲不振(13.70%)改善最明顯。見圖1

圖1 治療前后肝郁脾虛型患者中醫(yī)癥狀圖

2.2 中藥應(yīng)用統(tǒng)計情況經(jīng)統(tǒng)計,所有納入患者應(yīng)用的中藥,共計205味,頻次累計4302次。其中,使用≥30 次的中藥有42味,占總位數(shù)的20.5%,出現(xiàn)頻次占總頻次的71.8%。其中孫師使用頻次較高的有垂盆草(3.16%)、北沙參(3.05%)、丹參(3.02%)、白術(shù)(3.02%)、甘草(3.00%)。見表2。

表2 常用藥物頻次及占比

2.3 置信度關(guān)聯(lián)度及核心藥物復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖 用Apriori法對數(shù)據(jù)進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析,支持度較高的藥對主要有“山楂-垂盆草”“丹參-垂盆草”“白術(shù)-北沙參”“茯苓-白術(shù)”“白術(shù)-甘草”“北沙參-茯苓”“山楂-丹參、垂盆草”“北沙參-白術(shù)、茯苓”等。見表3。

表3 中藥置信度和支持度

2.4 證型分層分析接下來對各證型進行分層統(tǒng)計,其中頻次最高的前10味藥中,北沙參、白術(shù)、茯苓、甘草、垂盆草、丹參、山楂為各證型共用藥。北沙參、白術(shù)、茯苓、甘草、垂盆草、山楂、丹參為各證型常用藥。見圖2,表4。

圖2 核心藥物復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖

表4 證型分層中藥頻次

2.5 肝郁脾虛型核心網(wǎng)絡(luò)及關(guān)聯(lián)規(guī)則鑒于肝郁脾虛型NAFLD患者占比相對較高,接下來對肝郁脾虛型進行單獨分析,探討肝郁脾虛型獨特用藥。運用Cytoscape對肝郁脾虛型進行中藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖,該網(wǎng)絡(luò)圖有41個節(jié)點,187條邊。見圖3。對該網(wǎng)絡(luò)圖進行拓?fù)浞治鲇嬎鉊egree值,并按照Degree值調(diào)整節(jié)點顏色。其中Degree值排名靠前的中藥為白術(shù)、北沙參、垂盆草、甘草、山楂、丹參、茯苓、金銀花、柴胡、白芍。其中除外各證型共用藥,柴胡和白芍的支持度最高(支持度63.0,置信度82.6)。

圖3 肝郁脾虛型中藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖

3 討論

“一氣周流,土樞四象”理論是黃師的主要學(xué)術(shù)思想,“中氣者,和濟水火之機,升降金木之軸”[9],脾胃和四象關(guān)系最為密切,脾胃得運,一身之氣運轉(zhuǎn)。孫師在NAFLD的治療上,傳承了黃元御先生重視脾胃的學(xué)術(shù)思想,壯益中氣,恢復(fù)中軸運轉(zhuǎn)之功?！端貑枴ご谭ㄕ摗费?“欲令脾實……宜甘宜淡”,選藥以甘、淡、清靈健運為主[13]。四君子湯為治療中州虛弱的基本方,可培補脾胃,以壯四方,恢復(fù)一身之氣的運轉(zhuǎn)。孫師運用四君子湯時,在結(jié)合理論的基礎(chǔ)上具有自己的見解。因人參大補元氣,NAFLD患者尚不至此程度,恐過猶不及,孫師常以太子參、黨參代之。脾虛為主患者常予太子參;如患者兼有血虛,可用黨參代之。在茯苓和白術(shù)的用量上,孫師有一定的考究,若患者水濕為盛,則茯苓的用量大于白術(shù);若脾虛為主則反之。此外,方藥的炮制與否也應(yīng)當(dāng)考慮其中,麩炒白術(shù)性較溫和,但若患者兼有大便不通,則以生白術(shù)代之。

在NAFLD的治療上,舒暢一氣周流通路尤為關(guān)鍵?！捌⑼磷笮?生發(fā)而令暢,故溫暖而生乙木”[9]。中焦脾胃功能受損,肝氣失于升發(fā),氣機郁滯,一氣周流通道受阻。NAFLD一般病程較長,肝病日久,失于疏泄,少陽樞機不利。孫師在治療時,常用柴胡和白芍配伍,以養(yǎng)肝體、疏肝氣,氣血同調(diào),恰適肝“體陰而用陽”之性。柴胡為少陽樞機不利常用藥,辛行苦泄,疏利少陽,但是其性升散,可能耗傷肝陰,陰虛陽亢、氣機上逆者慎用。且其用量應(yīng)仔細(xì)考究,孫師常用6～9 g以疏肝解郁,以利少陽樞機。若肝郁氣滯嚴(yán)重,可加入青皮、八月札、延胡索以加強疏肝行氣之功。少陽樞機得利,肝氣得以升發(fā),保證氣機周而復(fù)始的運行。且NAFLD患者常因脾虛運化無力,濕濁內(nèi)生,氣血化生乏源,且肝氣郁滯,肝血失于依附,故出現(xiàn)肝血虧虛。肝開竅于目,肝血失于濡養(yǎng),“諸病于內(nèi),必形于外”,患者可能會出現(xiàn)眼干、眼澀等癥狀。此時加入白芍、當(dāng)歸、丹參可以養(yǎng)肝血柔肝陰,恢復(fù)肝臟彈性。

臨床長期實踐中,孫師結(jié)合“一氣周流”理論及臨床經(jīng)驗,總結(jié)出健脾疏肝清化方用于臨床治療肝郁脾虛型NAFLD,方由柴胡、白芍、陳皮、北沙參、白術(shù)、茯苓、甘草、垂盆草、山楂、丹參組成。方中柴胡、白芍配伍,疏肝柔肝,順從肝“體陰用陽”之性;陳皮性善理氣;丹參養(yǎng)血活血,養(yǎng)肝體;白術(shù)、茯苓恢復(fù)中州運轉(zhuǎn),以啟動“一氣周流”通路;北沙參益陰生津;金銀花清熱解毒,治標(biāo)為主;垂盆草清熱解毒保肝;山楂消積降脂。全方肝脾同治,氣血同調(diào),扶正祛邪,恢復(fù)一身之氣的運轉(zhuǎn)。

基于目前的藥理學(xué)研究,健脾疏肝清化方具有一定的優(yōu)勢,其可能從多條潛在通路發(fā)揮其療效,其中柴胡中含有的柴胡皂甙a通過對肝X受體α(Liver X Receptor α,LXRα)的激活,減輕脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)所致的肝損傷[14];白芍苷通過提高腺苷酸激活蛋白激酶及蛋白激酶B磷酸化的水平,改善胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及肝臟脂肪沉積[15];丹參多糖聯(lián)合治療可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群和改善胰島素抵抗[16],進而減輕肝臟脂肪沉積;金銀花提取物可通過誘導(dǎo)過氧化物酶體增殖物激活受體α的表達(dá)來預(yù)防肝脂肪變性[17];黃元御先生《玉楸藥解》中言:“山楂消克磨化,一切宿肉停食、血癥氣塊皆除”[18],現(xiàn)代藥理學(xué)研究山楂有調(diào)節(jié)血脂、保肝、抗氧化等作用[19]。結(jié)合上述的方藥規(guī)律分析及現(xiàn)代藥理學(xué)研究,健脾疏肝清化方治療NAFLD是可行的,其可能通過調(diào)節(jié)多靶點降低肝臟脂肪沉積。由于個體差異性,在臨床治療時,仍需結(jié)合患者證候,靈活用藥,才能達(dá)到較好的治療效果。