陳姍姍，閆靜茹，何寧

西安國際醫(yī)學中心醫(yī)院超聲診療中心，陜西 西安 710100

原發(fā)性肝癌(primary liver cancer，PLC)是世界范圍內(nèi)常見惡性腫瘤，據(jù)報道，全球PLC 病例自1990 至2016 年增加114.0%，死亡率自2007 年以來每年增加2%以上[1-2]。我國PLC 發(fā)病人數(shù)占全球PLC 病例的55%，PLC導致的疾病負擔呈升高趨勢[3]。手術切除是PLC 首選治療方法，能有效控制腫瘤進展、延長患者生存期，但其創(chuàng)傷性大、并發(fā)癥多、術后恢復慢[4]。超聲引導下射頻消融術逐漸應用于PLC治療中，其通過物理高熱對腫瘤組織進行凝固性滅活，能有效殺死腫瘤細胞[5-6]。研究指出通過超聲造影(CEUS)輔助能明顯提高腫瘤清除效果，改善消融療效及患者預后[7-8]，但CEUS 參數(shù)與PLC 消融療效、近期預后的關系尚未明確。本研究重點對此進行探究，以期為臨床治療、評估預后轉(zhuǎn)歸方向提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 經(jīng)我院倫理委員會審批通過，選取2019 年10 月至2021 年5月于西安國際醫(yī)學中心醫(yī)院行超聲引導下射頻消融術治療的110例PLC患者開展前瞻性研究。納入標準：(1)確診為PLC[9]；(2)病灶數(shù)目＜3 個；(3)病灶最大徑≤3 cm；(4)初次檢出，尚未接受相關治療；(5)無肝臟手術史或嚴重創(chuàng)傷史；(6)腫瘤未侵犯周圍血管且無肝外轉(zhuǎn)移；(7)患者已簽署同意書。排除標準：(1)合并其他惡性腫瘤；(2)精神疾病或心理障礙；(3)血液系統(tǒng)疾?。?4)造影劑過敏；(5)嚴重心腦血管疾病、肺腎功能不全；(6)中轉(zhuǎn)開腹手術；(7)頑固性腹腔積液或消化道出血。110 例患者中男性67 例，女性43 例；年齡45～78 歲，平均(60.19±7.35)歲；肝功能Child-Pugh分級[8]：A級75例，B級35例；腫瘤形態(tài)：塊狀型81 例，結(jié)節(jié)型29 例；病灶數(shù)目：1 個80 例，2 個30例；病灶最大徑0.8～3.0 cm，平均(2.04±0.37)cm。

1.2 治療方法 所有患者均行超聲引導下射頻消融術治療，手術操作嚴格按照《原發(fā)性肝癌局部消融治療的專家共識》[10]完成，功率150～200 W，單次消融時間6～12 min。直徑≤2 cm的病灶行單點兩針消融，直徑＞2 cm的病灶行多點多針消融，確保病灶完全消融。

1.3 觀察指標與評價方法 (1)療效：治療結(jié)束后1 個月參照《實體瘤治療療效評價標準-RECIST》[11]評估療效。進展：靶病灶最長徑之和增加≥20%，或有新病灶出現(xiàn)；穩(wěn)定：靶病灶最長徑之和增加＜20%或減少＜50%，無新病灶出現(xiàn)；部分緩解：靶病灶最長徑之和減少≥50%；完全緩解：靶病灶基本消失，維持4 周以上；緩解率=(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%。(2)CEUS定量參數(shù)：于評估療效當天行CEUS檢查，西門子紅杉樹ACUSONSequoia 超聲診斷系統(tǒng)，L9～3 探頭。先行二維超聲、彩色多普勒超聲檢查，明確病灶位置、大小、邊界等情況。隨后行CEUS 檢查，調(diào)至CEUS模式，于左側(cè)肘部穿刺淺靜脈，推注2.4 mL造影劑，隨后采用生理鹽水沖洗，觀察記錄病灶各個時相的灌注模式，存儲連續(xù)6 min 實時動態(tài)圖像。采用SonoLiver CAP 軟件分析造影動態(tài)圖像，選取感興趣區(qū)(病灶中心或回聲增強最顯著區(qū)域)，完全緩解患者病灶消失，可選擇周圍回聲增強最顯著區(qū)域作為感興趣區(qū)，軟件自動測定CEUS 定量參數(shù)，包括達峰時間(TTP)、峰值強度(PI)、增強速率(ER)。(3)預后：治療后隨訪1年，統(tǒng)計患者的存活和死亡情況，并比較不同預后患者的CEUS定量參數(shù)。

1.4 統(tǒng)計學方法 應用SPSS22.0 軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。計量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標準差(±s)表示，多組間比較采用SNK-q檢驗，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗。TTP、PI、ER與PLC患者消融療效、近期預后的相關性采用Spearman相關系數(shù)分析。通過受試者工作特征曲線(ROC)分析TTP、PI、ER預測近期預后的價值，采用決策曲線(DCA)分析TTP、PI、ER預測近期預后的臨床效用。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 不同療效患者的CEUS定量參數(shù)比較 110例PLC 患者經(jīng)超聲引導下射頻消融術，完全緩解68 例，部分緩解26例，穩(wěn)定13例，進展3例，緩解率為85.45%(94/110)。完全緩解患者TTP 較部分緩解患者長，PI、ER較部分緩解患者低，部分緩解患者TTP較穩(wěn)定和進展患者長，PI、ER較穩(wěn)定和進展患者低，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表1。

表1 不同療效患者的CEUS定量參數(shù)比較(±s)Table 1 Comparison of CEUS quantitative parameters among patients with different therapeutic effects(±s)

表1 不同療效患者的CEUS定量參數(shù)比較(±s)Table 1 Comparison of CEUS quantitative parameters among patients with different therapeutic effects(±s)

注：與完全緩解比較，aP＜0.05；與部分緩解比較，bP＜0.05。Note: Compared with complete remission,aP＜0.05; Compared with partial remission,bP＜0.05.

療效完全緩解部分緩解穩(wěn)定和進展F值P值例數(shù)68 26 16 TTP(s)18.73±2.01 16.14±1.85a 14.07±1.62ab 45.818 0.001 PI(dB)40.76±4.29 46.81±5.30a 52.35±6.74ab 41.565 0.001 ER(dB/s)1.93±0.18 2.25±0.24a 2.61±0.27ab 76.305 0.001

2.2 CEUS 定量參數(shù)與PLC 患者消融療效的相關性 經(jīng)Spearman 相關系數(shù)分析結(jié)果顯示，TTP 與PLC 患者消融療效呈正相關(r=0.723，P＜0.05)，PI、ER與PLC 患者消融療效呈負相關(r=-0.765、-0.843，P＜0.05)，見圖1。

圖1 CEUS定量參數(shù)與PLC患者消融療效的相關性Figure 1 Correlation between CEUS quantitative parameters and ablation efficacy of PLC patients

2.3 不同預后患者的CEUS 定量參數(shù)比較 治療后隨訪1 年，共有3 例患者失訪(失訪原因為聯(lián)系方式變更、家庭住址變遷)，完成隨訪的107 例患者中存活86 例，死亡21 例，存活率為80.37%(86/107)。死亡患者TTP較存活患者短，PI、ER較存活患者高，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 不同預后患者的CEUS定量參數(shù)比較(±s)Table 2 Comparison of CEUS quantitative parameters in patients with different prognosis(±s)

表2 不同預后患者的CEUS定量參數(shù)比較(±s)Table 2 Comparison of CEUS quantitative parameters in patients with different prognosis(±s)

預后死亡存活t值P值例數(shù)21 86 TTP(s)14.35±1.70 18.16±1.94 8.253 0.001 PI(dB)51.07±6.61 42.02±4.73 7.232 0.001 ER(dB/s)2.51±0.26 1.94±0.19 11.413 0.001

2.4 CEUS 定量參數(shù)與近期預后的相關性 經(jīng)Spearman相關系數(shù)分析結(jié)果顯示，TTP與PLC 患者近期預后呈正相關(r=0.436，P＜0.05)，PI、ER與PLC患者近期預后呈負相關(r=-0.392、-0.501，P＜0.05)。

2.5 CEUS定量參數(shù)預測近期預后的價值 以死亡患者為陽性樣本，存活患者為陰性樣本，繪制TTP、PI、ER 預測PLC 患者超聲引導下射頻消融術近期預后為死亡的ROC，結(jié)果顯示TTP、PI、ER 預測的曲線下面積(AUC)分別為0.724、0.766、0.740，聯(lián)合預測 的AUC 為0.937，大 于TTP、PI、ER單獨預測的AUC (Z=2.758、2.216、2.407，P=0.006、0.023、0.015)，見表3 和圖2。繪制DCA 評價CEUS 定量參數(shù)預測近期預后的臨床效用，可見TTP、PI、ER 聯(lián)合預測具有明顯的正向凈收益，在預測近期預后方面擁有良好的臨床效用，見圖3。

圖2 CEUS定量參數(shù)預測近期預后的ROCFigure 2 ROC of CEUS quantitative parameters for predicting hort-term prognosis

圖3 CEUS定量參數(shù)聯(lián)合預測近期預后的DCAFigure 3 DCA of CEUS quantitative parameters for predicting short-term prognosis

表3 CEUS定量參數(shù)預測近期預后的價值Table 3 Value of CEUS quantitative parameters in predicting short-term prognosis

2.6 典型病例 病例一：PLC 患者，男，年齡58歲，塊狀型腫瘤，病灶數(shù)目1個，病灶最大徑2.0 cm，超聲引導下射頻消融術治療后達到完全緩解，CEUS 圖像顯示肝右葉消融后病灶內(nèi)幾乎未見明顯微血流灌注，見圖4。病例二：PLC 患者，女，年齡55 歲，塊狀型腫瘤，病灶數(shù)目2 個，病灶最大徑2.8 cm，超聲引導下射頻消融術治療后達到部分緩解，CEUS 圖像顯示肝右葉消融后病灶內(nèi)可見少許微血流灌注，見圖5。

圖4 PLC患者肝右葉消融后病灶CEUS圖像Figure 4 CEUS image of the lesion in the right hepatic lobe after ablation in typical PLC case

圖5 典型PLC患者肝右葉消融后病灶CEUS 圖像Figure 5 CEUS image of the lesion in the right hepatic lobe after ablation in typical PLC case

3 討論

超聲引導下射頻消融術具有療效可靠、可重復性強、并發(fā)癥少等優(yōu)勢，對于直徑5 cm或更小的初治和復發(fā)孤立性PLC均能獲得長期生存率，特別是直徑3 cm以下的病灶，能獲得與手術切除相近療效[12-13]。本研究結(jié)果顯示，超聲引導下射頻消融術治療PLC的緩解率為85.45%。進一步說明超聲引導下射頻消融術是治療PLC的可靠方法。

CEUS 能定量評估腫瘤內(nèi)微血管灌注情況，從而對腫瘤進行診斷和病情評估[14-15]。研究指出，CEUS定量參數(shù)與PLC病理特征及癌細胞增殖、凋亡相關基因表達量直接相關，能間接反映PLC的病理特征及惡性生物學行為，可作為PLC惡性程度評估的可靠參數(shù)[16-17]。本研究結(jié)果顯示，不同消融療效PLC 患者的CEUS 定量參數(shù)TTP、PI、ER 存在明顯差異，療效越好TTP 越大，PI、ER 越小，提示TTP、PI、ER 與PLC患者消融療效有關。原因考慮為肝臟內(nèi)血流豐富，發(fā)生PLC后病灶內(nèi)部血管新生，進一步增加血流灌注，CEUS時造影劑隨血液循環(huán)到達腫瘤組織時間縮短，且病灶組織內(nèi)血流量增加致使病灶內(nèi)造影劑富集，導致TTP減小，而PI、ER 增大。而超聲引導下射頻消融術后病灶組織被消除，TTP 增大，PI、ER 減小，且療效越好，TTP 增大和PI、ER 減小越明顯。本研究進一步經(jīng)Spearman 相關系數(shù)模型分析發(fā)現(xiàn)PLC 患者消融療效與TTP 呈正相關，與PI、ER呈負相關。說明TTP、PI、ER可間接反映PLC超聲引導下射頻消融術治療效果，可能作為評估消融療效的定量參數(shù)。

研究顯示，采用超聲引導下射頻消融術治療PLC患者的1年存活率為92.86%[18]。本研究中，PLC患者超聲引導下射頻消融術治療的1 年存活率為80.37%，低于上述研究數(shù)據(jù)，這可能與樣本量、患者年齡、肝功能Child-Pugh 分級、病灶數(shù)目等不同有關。本研究還發(fā)現(xiàn)，不同近期預后PLC患者的TTP、PI、ER存在明顯差異，其中TTP與PHC患者近期預后呈正相關，PI、ER與PHC 患者近期預后呈負相關。由此可見，TTP、PI、ER 可間接反映PHC 患者近期預后，或許能作為預測近期預后的參數(shù)。本研究進一步通過ROC 曲線分析顯示，TTP、PI、ER預測PLC患者超聲引導下射頻消融術近期預后為死亡的AUC均在0.7 以上，具有一定預測效能，特別是各參數(shù)聯(lián)合預測的AUC達到0.937，預測效能良好。且DCA顯示各參數(shù)聯(lián)合在預測PLC 患者消融治療近期預后方面擁有良好的臨床效用。此外，有研究指出，生物學指標可應用于PLC 的預后預測[19-20]。在PLC患者肝動脈化學治療栓塞術預后預測方面，CEUS 定量參數(shù)與血清學指標聯(lián)合能明顯提高預測敏感度和特異度[21]。由此可見，TTP、PI、ER 可為臨床預測PLC 患者消融治療的近期預后提供新的可靠方法。

綜上所述，CEUS 定量參數(shù)TTP 與PLC 患者消融療效、近期預后呈正相關，PI、ER 與消融療效、近期預后呈負相關，各參數(shù)聯(lián)合在預測PLC患者消融治療近期預后方面擁有良好的臨床價值。但本研究仍存在一定不足，如未探究CEUS 定量參數(shù)評估PLC 患者消融療效的具體價值，且樣本量較少，研究結(jié)果可能存在一定偏倚，未來工作中仍需進一步完善并深入探究。