張鼎昊, 尹雪強, 左雷

新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 1耳鼻喉科, 3重癥醫(yī)學科(新疆烏魯木齊 830054); 2新疆醫(yī)科大學第六附屬醫(yī)院檢驗科(新疆烏魯木齊 830000)

膿毒癥作為全身炎癥反應綜合征,患者病情較為危重,可出現多器官功能衰竭、發(fā)生休克,病死率高,預后不良風險高。大量研究指出,膿毒癥發(fā)病機制復雜,與炎癥介質過度釋放、免疫反應失控密切相關,多項細胞因子水平與膿毒癥患者病情進展密切相關,并可反饋患者預后風險[1-2]。臨床可進一步將炎癥因子水平用于膿毒癥患者預后預測中,為治療措施的制定提供參考意見。研究報道,白細胞介素(interleukin,IL)-1與膿毒癥病情進展密切相關[3]。IL-17也被證實與膿毒癥患者健康狀況及器官衰竭程度有關,參與膿毒癥病情進展[4]。推測兩者均可能與膿毒癥患者預后有關,但相關機制仍待探討。基于此,本研究進一步觀察膿毒癥患者血清IL-1、IL-17水平的表達及與預后的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 對新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院2019年1月至2021年12月的106例膿毒癥患者的臨床資料進行回顧性分析,年齡47～71歲,平均(57.30±9.24)歲;男63例,女43例;病原菌類型:革蘭陰性菌38例,革蘭陽性菌26例,混合菌42例。

1.2 入選標準 納入標準:(1)符合sepsis3.0膿毒癥診斷標準[5];(2)患者有氣促、發(fā)熱或低體溫、心率升高等癥狀;(3)確立膿毒癥診斷時間48～72 h內;(4)資料完整。

排除標準:(1)入組前應用過糖皮質激素或丙種球蛋白等藥物治療的患者;(2)合并風濕免疫性疾病的患者;(3)患有惡性腫瘤的患者;(4)患有骨髓抑制的患者;(5)入院時確診為膿毒癥休克的患者;(6)入組前1個月接受過器官移植的患者。

研究經新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核通過(K202202-06)

1.3 方法

1.3.1 收集資料 記錄患者年齡、性別、膿毒癥病因、合并基礎病(糖尿病、高血壓、高脂血癥)、病原菌類型(通過血培養(yǎng)評估)、是否行機械通氣、院內感染發(fā)生情況、急性腎損傷發(fā)生情況、感染性休克發(fā)生情況、入住重癥監(jiān)護病房時間、入院時序貫器官衰竭評分(sequential organ failure assessment,SOFA)、急性生理學與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ,APACHE Ⅱ)評分、白細胞計數、血清降鈣素原(procalcitonin,PCT)、血清C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)水平。SOFA評分參照有關文獻[6]評估:總分為0～24分,分值越高,患者器官功能越差。APACHE Ⅱ評分參照有關文獻[7]評估:總分為0～71分,分值越高,患者病情越嚴重。白細胞計數、PCT、CRP檢測方法:抽取患者空腹靜脈血6 mL,分裝在兩支抗凝管中,對其中一份血液樣本進行離心處理,以3 000 r/min的速度、8.5 cm的離心半徑離心12 min,取血清,采用貝克曼庫爾特AU680系列全自動生化分析儀檢測指標。

1.3.2 IL-1、IL-17水平檢測 取另一份血清樣品,酶聯免疫吸附法檢測IL-1、IL-17水平,試劑盒選自美國Ebioscience公司。

1.3.3 預后 患者均于入院后接受規(guī)范治療,對癥實施維持水電解質與酸堿平衡、吸氧、輔助通氣、抗生素、血液凈化、腎臟替代治療等,于患者脫離生命危險后隨訪22～34 d,以患者病死為終點事件,并分為兩組,即:預后不良組、預后良好組。

2 結果

2.1 基線資料比較 106例膿毒癥患者中,有12例(11.32%)預后不良,有94例(88.68%)預后良好;預后不良組急性腎損傷、感染性休克占比高于預后良好組,SOFA及APACHE Ⅱ評分、IL-1、IL-17水平高于預后良好組(P<0.05);兩組年齡、性別、膿毒癥病因、糖尿病、高血壓、高脂血癥、病原菌類型、行機械通氣、院內感染、入住重癥監(jiān)護病房時間、白細胞計數、PCT、CRP比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組基線資料比較

2.2 回歸分析檢驗各主要指標對膿毒癥患者預后的影響 經單因素logistic分析顯示,急性腎損傷、感染性休克、SOFA及APACHE Ⅱ評分、IL-1、IL-17水平與膿毒癥患者預后不良有關(P<0.05),且經多因素logistic分析顯示急性腎損傷、感染性休克、SOFA及APACHE Ⅱ評分、IL-1、IL-17水平仍與膿毒癥患者預后不良有關(P<0.05)。見表2、3。

表2 單因素分析各主要指標對膿毒癥患者預后的影響

表3 各主要指標對膿毒癥患者預后的多因素分析

2.3 血清IL-1、IL-17預測膿毒癥患者預后不良價值 血清IL-1、IL-17作為檢驗變量,患者預后作為狀態(tài)變量(1=預后不良,0=預后良好)繪制ROC曲線(圖1),兩指標單獨、聯合預測、模型預測預后不良的AUC均>0.70,有一定預測價值;與模型預測的AUC比較,IL-1、IL-17和兩者聯合的AUC差異無統(tǒng)計學意義(Z=0.470,P=0.638;Z=0.624,P=0.638;Z=0.457,P=0.648);與兩者聯合的AUC比較,IL-1和IL-17的AUC差異無統(tǒng)計學意義(Z=0.024,P=0.981;Z=0.192,P=0.847)。因此,IL-1、IL-17預測膿毒癥患者預后不良更簡單易行。見表4。

圖1 血清IL-1、IL-17水平預測膿毒癥患者預后不良ROC曲線

表4 血清IL-1、IL-17水平預測膿毒癥患者預后不良價值

3 討論

“感染”到“宿主反應”是膿毒癥發(fā)生及進展的重要過程,涉及到炎癥反應、免疫防御反應紊亂等機制[8]。大量研究指出,白細胞介素作為重要的炎癥反應介質,在膿毒癥發(fā)生中發(fā)揮重要作用[9-10]。但目前臨床尚未能將多種白細胞介素作為膿毒癥的生物標志物。

本研究觀察膿毒癥患者的預后情況,結果顯示,106例膿毒癥患者預后不良發(fā)生率達11.32%,與趙乙汜等[11]結果相類似。本研究logistic分析發(fā)現,有急性腎損傷、有感染性休克、SOFA及APACHE Ⅱ高評分,IL-1及IL-17高水平是膿毒癥患者預后不良的風險因子。分析各項風險因子與膿毒癥發(fā)生的關系:急性腎損傷是膿毒癥高發(fā)并發(fā)癥之一,可進一步發(fā)生腎衰竭,機體代謝紊亂加重,全身各系統(tǒng)功能均可發(fā)生損傷,患者病死率升高,更易發(fā)生預后不良[12]。感染性休克表現為持續(xù)性低血壓,體循環(huán)阻力降低,肺循環(huán)阻力增加,心排血量升高,有效血容量減少,細胞病理性缺氧加重,機體組織代謝需求不能滿足,患者預后不良風險高[13]。SOFA可反饋患者凝血系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、肝系統(tǒng)、腎臟系統(tǒng)、神經系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)情況,評分越高的患者,各系統(tǒng)衰竭程度較嚴重,功能較差,預后不良風險越高[14]。APACHE Ⅱ評分包括年齡評分、急性生理評分、慢性健康狀況評分三部分內容,評分越高患者,生理健康狀況越差,病情越危重,預后不良風險較高[15]。

在既往研究中,上述因素被作為膿毒癥患者預后的獨立危險因素[16]。本研究在此基礎上,進一步分析血清IL-1、IL-17水平與膿毒癥患者預后的關系。以期為膿毒癥患者預后預測提供多種手段。IL-1是促炎細胞因子,在急性感染期間,IL-1可呈現過量釋放,通過激活巨嗜細胞,刺激促炎細胞因子分泌,如IL-8、IL-6等,從而加劇炎癥反應進展,增加病情控制難度[17]。此外,IL-1可與腫瘤壞死因子-α發(fā)揮協同作用,作用于嗜中性粒細胞、內皮細胞和巨噬細胞,促使炎性細胞外滲、聚集,進而可損傷血管壁,增加炎癥損傷及出血風險,導致患者預后不良風險升高[18-19]。IL-17是急性時相反應蛋白,具有促炎功能,可誘導趨化因子及促炎細胞因子表達,促使炎性細胞浸潤,進而導致組織損傷[20]。相關研究還指出,IL-17可加速中性粒細胞成熟,導致炎癥加重,可擴大炎癥反應,不利于膿毒癥的病情治療,患者短期內病死風險高[21]。

進一步驗證兩指標的作用,繪制ROC發(fā)現,兩指標預測預后不良的AUC均>0.70,說明血清IL-1、IL-17水平可被作為膿毒癥患者預后預測的輔助手段。而聯合預測及模型預測的AUC與單項預測的AUC相近,說明僅采用兩指標預測膿毒癥患者更為簡單易行。本研究未能分析膿毒癥患者血清IL-6、IL-10等細胞因子水平,未來還用納入觀察膿毒癥患者多項資料,進一步為臨床預測膿毒癥患者預后提供參考。

綜上所述,膿毒癥患者預后不良與多種因素有關,其中血清IL-1、IL-17水平可用于預測預后不良風險。

利益相關聲明:本研究不存在任何利益沖突。

作者貢獻說明:張鼎昊負責設計研究方案,實施研究過程,論文撰寫;尹雪強負責實施研究過程,進行統(tǒng)計學分析、資料搜集整理,論文修改;左雷負責提出研究思路,課題設計,論文撰寫和審核。