李花, 陶曉陽△, 富秀英, 陸遙, 施方人

上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院黃浦分院 1腎內科, 2老年一科(上海 200011)

輕度認知障礙(mild cognitive impairment,MCI)表現(xiàn)為輕度的智能和記憶減退,是一種介于正常認知與癡呆的中間狀態(tài)。慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)患者發(fā)生與CKD相關的MCI的風險更高,即使是在較早階段,也會影響他們的日常生活和工作能力,并導致住院期間認知障礙增加[1]。且認知障礙隨著慢性腎臟病的程度加重而發(fā)生風險增高[2-3]。因此,積極控制CKD患者認知障礙的危險因素,早發(fā)現(xiàn)、早干預對于提高CKD患者的生活質量有重要意義。糖尿病腎病是糖尿病最主要微血管并發(fā)癥之一,隨著2型糖尿病的發(fā)病率逐年上升,其患病率在我國CKD的占比也逐步上升。據(jù)文獻報道,糖尿病和腎功能損傷均是認知障礙的相關危險因素,且兩者交互作用會進一步加重認知障礙[4-5]。對CKD患者的研究[6]表明,終末期腎病患者礦物質與骨代謝異常與認知損害發(fā)生率高相關。在糖尿病腎病早期階段,鈣磷代謝是否異常、甲狀旁腺激素(PTH)水平是否升高、其與MCI是否關聯(lián)尚不明確。鑒于此,本研究旨在通過檢測中老年2型糖尿病腎病MCI患者的鈣磷代謝及骨代謝等相關水平,探討其與MCI發(fā)生的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2022年6月本院腎內科住院的中老年2型糖尿病腎病患者178例,年齡為50～69歲。

1.2 入選標準 2型糖尿病診斷標準:符合2021年美國糖尿病學會(ADA)糖尿病的診斷標準:(1)空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L(空腹至少8 h,其間不能攝入任何熱量);(2)餐后2 h血糖(2hPG)≥11.10 mmol/L(注:OGTT采用WHO規(guī)定的75 g無水葡萄糖負荷);(3)糖化血紅蛋白(HbA1C)≥6.5%;(4)有典型高血糖癥狀或危象且任意時刻血漿葡萄糖≥11.10 mmol/L。

2型糖尿病腎病診斷標準:參照2020版《糖尿病腎病防治專家共識》中有關糖尿病腎病的診斷標準:(1)尿蛋白水平升高(尿白蛋白肌酐比≥30 mg/g)和(或)腎小球濾過率<60 mL/(min·1.73 m2)并持續(xù)超過3個月,同時排除其他病因CKD。

愿意配合并完成相關調查、認知功能評測及實驗室檢查等,并簽署知情同意書,且研究經過我院倫理委員會審核(倫審2022-KY-17)。

1.3 排除標準 (1)1型糖尿病、糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病高滲狀態(tài)或有嚴重低血糖發(fā)作等疾病;(2)腦血管病史(包括出血性及缺血性腦血管疾病);(3)影響認知功能測試的嚴重視力、聽力障礙者;(4)酗酒者、精神藥物依賴者、服用影響認知功能和腎功能的藥物;(5)甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進、惡性腫瘤等可能影響認知功能障礙的其他嚴重軀體疾病;(6)患者除糖尿病腎病外其他原發(fā)性或繼發(fā)性腎病。

1.4 觀察指標

1.4.1 一般資料 統(tǒng)計入選對象的年齡、性別、身高、體重、受教育程度、糖尿病病程等,計算體質指數(shù)(BMI)。

1.4.2 觀察指標 統(tǒng)計入選對象的FPG、2hPG、HbA1C、尿白蛋白肌酐比、腎功能、血鈣、血磷、25-OH-VitD、PTH等指標。

1.4.3 認知功能評估 所有神經心理學量表測定由經過專業(yè)培訓的同一名專職醫(yī)師完成。首先對調查對象進行日常生活能力量表(ADL)、全面衰退量表(GDS)及漢密爾頓抑郁量表(HAMD)等量表的篩查,排除ADL評分≥26分或GDS評分>3期或HAMD評分>7分的對象,以確保入組對象一般智力水平基本正常,排除癡呆及抑郁,能夠配合完成后續(xù)的認知功能評價。

蒙特利爾認知評估量表(MoCA)包含了8個認知領域,分別為注意與集中、記憶、執(zhí)行功能、視空間、語言、抽象思維、定向力W及計算等,檢查內容共包括11項,大約在10 min內完成。評分標準參照MoCA使用與評分指導。受教育時間≤12年者加1分,總分30分,得分≥26分為認知功能正常。

1.4.4 估算的腎小球濾過率(eGFR)計算 利用改良MDRD公式計算得出,具體公式為eGFR [mL/(min·1.73 m2)]=186×血清肌酐(mg/dL)-1.154×年齡(歲)-0.203×(0.742女性)。

2 結果

2.1 中老年2型糖尿病腎病患者的認知功能損害狀況 本研究共調查 178 例中老年2型糖尿病腎病患者。其中,男100例(56.2%),女78例(43.8%);研究對象年齡均處于50～69歲,平均(62.25±5.62)歲,平均受教育程度為(11.25±2.10)年;糖尿病病程平均為(13.47±7.99)年。

178例研究對象首先均完成了ADL、GDS及HAMD的篩查,未有ADL評分≥26分或GDS評分>3期或HAMD評分>7分的對象,確保入組對象一般智力水平基本正常,排除癡呆及抑郁。其次所有研究對象全部完成了MoCA的測評,其中MoCA總分≥26分共64例(36%),列為認知正常組(non-cognitive impairment,NCI)組;MoCA總分<26分共114例(64%),列為MCI組。

2.2 MCI組及NCI組組間比較

2.2.1 一般情況資料比較 兩組患者的年齡、受教育程度、糖尿病病程、BMI(均具有方差齊性)比較中,糖尿病病程組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);性別、年齡、受教育程度、BMI組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見表1。

表1 一般情況資料比較

2.2.2 血糖及蛋白尿水平比較 兩組患者的HbA1C、FPG、2hPG、尿白蛋白肌酐比(均具有方差齊性)比較中,HbA1C、2hPG、尿白蛋白肌酐比組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P均<0.05);FPG組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 血糖及蛋白尿水平比較

2.2.3 PTH等水平比較 兩組患者的血清鈣、磷、PTH、25-OH-VitD、eGFR(均具有方差齊性)比較中,鈣、磷、PTH及eGFR組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P均<0.05);25-OH-VitD組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 甲狀旁腺激素等水平比較

2.3 MCI組內亞組間比較 此次入選病例均為eGFR>60 mL/(min·1.73m2)的CKD患者,所有MCI組患者按照eGFR數(shù)值分為CKD1 期組[eGFR≥90 mL/(min·1.73m2)]和CKD2期組[60 mL/(min·1.73m2)0.05)。見表4。

表4 MCI組組間比較

2.4 認知水平與一般情況及血漿生化指標的相關性分析 在所有 MCI 患者中,MoCA分值與受教育程度(r=0.211,P=0.048)、血清鈣水平(r=0.322,P=0.002)呈正相關,與糖尿病病程(r=-0.245,P=0.021)、HbA1C(r=-0.386,P=0.000)、PTH(r=-0.238,P=0.025)、尿白蛋白肌酐比(r=-0.509,P=0.000)均呈負相關(P均<0.05),見表5。而與患者年齡、FPG、2hPG、血清磷、25-OH-VitD水平無相關性(P均>0.05)。

表5 認知水平與一般情況及血漿生化指標的相關性分析

3 討論

CKD與認知障礙的發(fā)病率增加有關[7-8]。認知功能障礙患病率在終末期腎病患者發(fā)病率高達32%～87%[9]。本研究發(fā)現(xiàn),中老年2型糖尿病腎病早期患者發(fā)生MCI的患病率較高。且糖尿病患病病程越長,血糖控制越差,蛋白尿越嚴重,患者的認知功能障礙越嚴重。MCI組的PTH水平高于NCI組。

CKD患者繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進是認知障礙的重要影響因素之一,血清PTH值與CKD患者的認知功能呈負相關[6]。之前的研究表明PTH可能通過內皮功能障礙、動脈粥樣硬化和炎癥導致亞臨床和顯性腦血管疾病[10-14]。Bj?rkman等[15]對一個年齡較大的成人隊列(75～85歲)進行了1年、5年和10年的跟蹤研究,發(fā)現(xiàn)PTH和認知能力下降之間存在關聯(lián)。研究表明,高濃度的PTH可能有神經毒性,影響中樞神經系統(tǒng)造成認知障礙。Chou等[16]觀察繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥(secondary hyperparathyroid-ism,SHPT)的終末期腎病患者術后認知功能可以得到明顯改善。Puy等[17]報道了CKD相關認知障礙的研究,認為認知障礙與高PTH水平獨立相關,這與本研究結果一致。

PTH對認知障礙的影響機制如下:人類大腦中存在PTH受體,PTH可以穿透血腦屏障。PTH和維生素D調節(jié)循環(huán)鈣水平。鈣流入細胞是細胞代謝的重要介質。PTH相關蛋白 (PTH related protein,PTHrP) 通過 PTH/PTHrP受體調控鈣離子通道活性,維持血液循環(huán)和細胞內鈣離子穩(wěn)定[18]。既往研究結果表明,鈣內流導致細胞內鈣過載可能是神經細胞損傷、死亡的中心環(huán)節(jié)[19]。SHPT不僅會導致鈣從骨骼轉移到軟組織,還會導致鈣從細胞外轉移到細胞內,導致細胞內鈣過量而細胞外鈣降低。高濃度的細胞內鈣離子可誘導啟動細胞凋亡程序,對神經細胞造成損傷,從而引起認知障礙。中國一項針對老年人群認知障礙的研究表明,較低的血鈣可能與老年人的MCI相關[20]。來自日本的Sato等[21]的一項研究結果顯示,低血鈣增加了MCI向阿爾茲海默癥轉化的風險。我們的研究也提示,認知障礙組的血清鈣水平低于認知正常組。

另外,細胞內鈣離子濃度長時間處于較高水平,會導致血管平滑肌異常收縮,造成腦缺血。有文獻報道PTH升高的水平與局部腦血流量減少的程度也有關系[22]。

在Annweiler等[23]、Landel等[24]的研究中發(fā)現(xiàn),25-OH-VitD的水平與認知能力獨立相關,但在其他研究中[25-26],與認知能力無關,并且可能會因健康狀況較差而混淆[25]。在本研究中,25-OH-VitD水平與中老年2型糖尿病腎病患者發(fā)生MCI無相關性。

綜上所述,中老年2型糖尿病腎病早期患者發(fā)生MCI的患病率較高。考慮到認知障礙對公共健康的影響,在中老年人群中,預防認知退化是非常重要的。而通過實驗室檢查指標來預測MCI的發(fā)生、發(fā)展程度,臨床上非常方便快捷且容易實現(xiàn)。因此,建議2型糖尿病患者首先應積極調控血糖,減少糖尿病腎病并發(fā)癥或減緩糖尿病腎病發(fā)展進程。對于已合并2型糖尿病腎病并發(fā)癥的中老年患者,早期、定期隨訪PTH水平以及血鈣水平有助于盡早發(fā)現(xiàn)MCI,以便早干預早治療,預防MCI的發(fā)生和減緩MCI的進展。本研究有一定的臨床意義,但仍存在樣本量較小,且為單中心研究等局限性,有待進一步完善。

利益相關聲明:所有作者在本項工作中均無利益沖突。

作者貢獻說明:李花和施方人進行論文構思;李花、富秀英進行相關文獻檢索及論文撰寫;李花、陸遙進行論文修改與指導;陶曉陽審校。