吳宣 沈勤 胡文舉

(淮南新華醫(yī)療集團(tuán)新華醫(yī)院麻醉科,安徽 淮南 232052)

相比傳統(tǒng)開腹手術(shù),腹腔鏡手術(shù)大大減少了手術(shù)創(chuàng)傷及并發(fā)癥,手術(shù)創(chuàng)傷仍不可避免造成一系列炎癥、應(yīng)激反應(yīng),這類反應(yīng)過于強(qiáng)烈則會造成機(jī)體損傷,不利于早期恢復(fù)〔1〕。術(shù)后認(rèn)知功能障礙(POCD)指術(shù)后出現(xiàn)定向障礙、記憶受損、精神錯亂等功能退化,是老年患者術(shù)后常見中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥,其發(fā)生可影響患者的術(shù)后恢復(fù)和遠(yuǎn)期轉(zhuǎn)歸,甚至造成死亡率上升〔2〕。POCD發(fā)生機(jī)制并未完全闡明,可能與術(shù)中血流動力學(xué)波動、神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)及麻醉藥物蓄積作用有關(guān),合理選擇麻醉藥物對減輕術(shù)中應(yīng)激反應(yīng)、腦損傷和降低術(shù)后認(rèn)知功能損害風(fēng)險具有重要意義〔3,4〕。瑞馬唑侖為新型鎮(zhèn)靜藥物,具有起效快、體內(nèi)無蓄積、麻醉恢復(fù)快等特點(diǎn),目前已應(yīng)用于全身麻醉、舒適化醫(yī)療、小兒手術(shù)室外鎮(zhèn)靜等領(lǐng)域,不過鑒于其為新興藥物,國內(nèi)關(guān)于其應(yīng)用研究報(bào)道仍較少〔5〕。本研究探討瑞馬唑侖對老年腹腔鏡手術(shù)患者圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)和術(shù)后認(rèn)知功能的影響。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取2021年9月至2022年9月淮南新華醫(yī)療集團(tuán)新華醫(yī)院收治的80例老年腹腔鏡手術(shù)患者。利用隨機(jī)數(shù)字表法均分為對照組、觀察組各40例。對照組男25例,女15例;年齡60～83歲,平均(72.54±5.36)歲;體質(zhì)量指數(shù)(BMI)18.9～26.8 kg/m2,平均(23.28±2.75)kg/m2;美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(ASA)分級:Ⅱ級14例,Ⅲ級26例;手術(shù)類型:腹腔鏡膽囊切除術(shù)31例,腹腔鏡膽囊切除并膽總管切開取石術(shù)9例;術(shù)前簡易精神狀態(tài)檢查(MMSE)量表得分27～30分,平均(29.08±0.45)分。觀察組男22例,女18例;年齡62～84歲,平均(73.15±5.58)歲;BMI 19.4～27.2 kg/m2,平均(23.45±2.81)kg/m2;ASA分級:Ⅱ級12例,Ⅲ級28例;手術(shù)類型:腹腔鏡膽囊切除術(shù)27例,腹腔鏡膽囊切除并膽總管切開取石術(shù)13例;MMSE得分27～30分,平均(29.02±0.49)分。兩組性別、年齡、BMI、ASA分級、手術(shù)類型、術(shù)前MMSE得分無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),具有可比性。研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡60～85歲;(2)擇期行腹腔鏡膽囊切除術(shù)或腹腔鏡膽囊切除合并膽總管切開取石術(shù);(3)術(shù)前ASA分級Ⅱ或Ⅲ級;(4)術(shù)前無認(rèn)知行為障礙;(5)知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)伴神經(jīng)或精神疾病;(2)重要臟器功能不全者;(3)麻醉性鎮(zhèn)痛藥、酒精成癮史;(4)研究相關(guān)藥物過敏史;(5)BMI≥28.0 kg/m2;(6)近3個月有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜藥服用。

1.2方法 患者入室后開放外周靜脈通道,常規(guī)監(jiān)測生命體征、心電圖、腦電雙頻指數(shù)(BIS)等,兩組均行氣管插管全憑靜脈麻醉。麻醉誘導(dǎo):觀察組麻醉誘導(dǎo)時首先靜脈注射0.15 mg/kg苯磺酸瑞馬唑侖(宜昌人福藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字H20200006,規(guī)格25 mg,批號20T05051),再依次靜脈注射0.2 mg/kg依托咪酯(江蘇恩華藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字H20020511,規(guī)格10 ml∶20 mg,批號YT220720)、0.5 μg/kg舒芬太尼(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司,國藥準(zhǔn)字H20054171,規(guī)格1 ml∶50 μg批號21A06111)、0.6 mg/kg羅庫溴銨(浙江華海藥業(yè)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H20183264,規(guī)格5 ml∶50 mg,批號0000034660),藥物注射后3～5 min行氣管插管;連接麻醉機(jī),設(shè)置參數(shù)如下:潮氣量(VT)、呼吸頻率(RR)、吸呼比(I∶E)、維持CO2分壓分別為6～8 ml/kg、12～18次/min、1∶2、35～45 mmHg。對照組麻醉誘導(dǎo)時首先注射等量生理鹽水,其余用藥劑量和順序同觀察組。麻醉維持:靜脈泵注丙泊酚1.8～3.3 μg/ml、瑞芬太尼3～5.5 ng/ml,間斷追加羅庫溴銨(每次0.2 mg/kg)維持肌松;術(shù)中結(jié)合患者心率(HR)、平均動脈壓(MAP)等調(diào)整藥物劑量,維持BIS 40～65。手術(shù)結(jié)束時停止麻醉藥物輸注。

1.3觀察指標(biāo) (1)鎮(zhèn)靜效果及麻醉恢復(fù):記錄兩組給藥后睫毛反射消失時間、BIS降至目標(biāo)范圍時間及術(shù)后蘇醒時間、麻醉復(fù)蘇室(PACU)滯留時間。(2)血流動力學(xué):于麻醉前(T0)、誘導(dǎo)后(T1)、切皮時(T2)、麻醉后30 min(T3)、手術(shù)結(jié)束時(T4)記錄患者HR、MAP水平。(3)應(yīng)激反應(yīng):于術(shù)前、手術(shù)結(jié)束時、術(shù)后6、24 h,抽取肘靜脈血5 ml,離心(3 500 r/min、半徑10 cm、10 min);采用化學(xué)發(fā)光法檢測血清C-反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素(IL)-6水平、血清皮質(zhì)醇(Cor)水平,試劑盒購深圳市新產(chǎn)業(yè)生物醫(yī)學(xué)工程股份有限公司。(4)術(shù)后認(rèn)知功能:于術(shù)后1、3、7 d,采用MMSE量表〔6〕評價患者認(rèn)知功能,MMSE總分30分,正常27～30分,<27分視為存在認(rèn)知功能障礙,統(tǒng)計(jì)術(shù)后7 d內(nèi)POCD發(fā)生率。(5)不良反應(yīng):記錄患者低血壓、竇性心動過緩、惡心嘔吐等不良反應(yīng)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0軟件進(jìn)行兩因素重復(fù)測量方差分析或t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率。

2 結(jié) 果

2.1兩組鎮(zhèn)靜效果及麻醉恢復(fù)比較 觀察組睫毛反射消失時間、BIS降至目標(biāo)范圍時間均顯著短于對照組(P<0.001),兩組蘇醒時間、PACU滯留時間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組鎮(zhèn)靜效果及麻醉恢復(fù)比較

2.2兩組圍術(shù)期血流動力學(xué)比較 重復(fù)測量方差分析顯示,兩組組間、時間點(diǎn)、組間·時間點(diǎn)交互比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.001)。組間兩兩比較發(fā)現(xiàn),T0、T1時,兩組HR、MAP差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);T2～T3時,觀察組HR、MAP均顯著低于對照組同時間點(diǎn)(P<0.05);T4時,兩組HR、MAP比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組圍術(shù)期HR、MAP比較

2.3兩組圍術(shù)期血清炎癥因子和應(yīng)激水平比較 兩組組間、時間點(diǎn)、組間·時間點(diǎn)交互差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.001)。組間兩兩比較發(fā)現(xiàn),術(shù)前,兩組血清CRP、IL-6、Cor水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);手術(shù)結(jié)束時及術(shù)后6、24 h,觀察組血清CRP、IL-6、Cor水平均顯著低于對照組同時間點(diǎn)(P<0.05)。見表3。

表3 兩組圍術(shù)期血清CRP、IL-6、Cor比較

2.4兩組術(shù)后認(rèn)知功能比較 術(shù)后1、3、7 d,觀察組MMSE得分和對照組同時間點(diǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),兩組POCD總發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組術(shù)后認(rèn)知功能比較

2.5兩組不良反應(yīng)比較 觀察組與對照組低血壓(1 vs 0例)、竇性心動過緩(3 vs 1例)、惡心嘔吐(2 vs 0例)、頭暈頭痛(2 vs 3例)、嗜睡(2 vs 1例)、呼吸抑制(1 vs 2例)等不良反應(yīng)發(fā)生情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

老年人因本身存在腦體積下降、特殊區(qū)域功能性神經(jīng)元減少、神經(jīng)功能減退等腦退行性改變,加上麻醉和手術(shù)創(chuàng)傷產(chǎn)生的應(yīng)激反應(yīng),導(dǎo)致患者術(shù)后容易發(fā)生POCD,而POCD的發(fā)生可嚴(yán)重影響患者術(shù)后自理能力、增加并發(fā)癥風(fēng)險,使患者術(shù)后生活質(zhì)量下降、住院周期延長,合理選擇麻醉藥物以提高手術(shù)安全性、預(yù)防POCD的發(fā)生是關(guān)鍵〔7,8〕。

瑞馬唑侖能特異性激動γ-氨基丁酸A型受體,增加神經(jīng)元細(xì)胞膜氯離子(Cl-)通道開放頻率,使Cl-順濃度梯度差流入細(xì)胞內(nèi),出現(xiàn)超極化,繼而抑制神經(jīng)元電活動,發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠效應(yīng);另一方面,瑞馬唑侖能經(jīng)組織非特異性酯酶水解,快速降解為無活性的代謝產(chǎn)物,失效也快〔9〕。瑞馬唑侖具有起效快、維持時間短、無蓄積特點(diǎn)〔10〕。本研究結(jié)果顯示,觀察組睫毛反射消失、BIS降至目標(biāo)范圍時間縮短,這與瑞馬唑侖鎮(zhèn)靜起效快有關(guān);但兩組術(shù)后蘇醒、麻醉復(fù)蘇室滯留時間無明顯差異,表明在臨床應(yīng)用時,瑞馬唑侖不影響老年腹腔鏡手術(shù)患者術(shù)后恢復(fù),結(jié)合文獻(xiàn)及臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)推測,這可能與瑞馬唑侖代謝快、無蓄積特點(diǎn)有關(guān)。手術(shù)創(chuàng)傷可導(dǎo)致術(shù)中血流動力學(xué)波動,術(shù)中HR、MAP升高幅度越大,提示機(jī)體興奮激動程度越高,與手術(shù)風(fēng)險息息相關(guān),通過麻醉藥物維持術(shù)中血流動力學(xué)穩(wěn)定是保障手術(shù)安全進(jìn)行的基礎(chǔ)〔11〕。本文結(jié)果提示,瑞馬唑侖應(yīng)用對維持老年腹腔鏡手術(shù)術(shù)中血流動力學(xué)穩(wěn)定有積極意義,這在臨床實(shí)踐中也可以得到佐證,臨床使用時患者具有比較穩(wěn)定的血流動力學(xué)狀態(tài),由此減少了對圍術(shù)期患者的應(yīng)激影響,分析其主要原因在于瑞馬唑侖應(yīng)用后能產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠效果,減少因應(yīng)激反應(yīng)造成的血流動力學(xué)波動。既往也有研究指出〔12〕,圍術(shù)期應(yīng)用瑞馬唑侖能減少血流動力學(xué)波動,支持本研究結(jié)果。手術(shù)創(chuàng)傷可導(dǎo)致機(jī)體明顯炎癥反應(yīng),引起炎癥介質(zhì)大量釋放,若炎癥反應(yīng)過于強(qiáng)烈,可進(jìn)一步介導(dǎo)組織、器官功能損傷,不利于術(shù)后恢復(fù)〔13〕。CRP是反映炎癥活動和組織急性損傷的應(yīng)激性蛋白,IL-6為急性損傷期的促炎因子,與炎癥反應(yīng)及趨化作用有關(guān)〔14〕。本文結(jié)果提示,瑞馬唑侖應(yīng)用能減輕老年腹腔鏡手術(shù)患者炎癥反應(yīng),臨床實(shí)踐也表明應(yīng)用瑞馬唑侖的術(shù)后患者血液學(xué)炎癥性指標(biāo)含量較低。這可能是因?yàn)槿瘃R唑侖應(yīng)用后阻斷了神經(jīng)遞質(zhì)傳遞,抑制疼痛、應(yīng)激反應(yīng)介導(dǎo)的炎癥因子活化,故能減少炎癥介質(zhì)釋放、減輕炎癥反應(yīng),這一結(jié)果與俞曉東等〔15〕報(bào)道一致。對老年腹腔鏡手術(shù)患者而言,術(shù)中CO2氣腹建立、膈肌牽拉、膽囊切除及膽總管切開等手術(shù)操作均不可避免導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng),引起皮質(zhì)醇及兒茶酚胺類激素大量釋放,應(yīng)激反應(yīng)過于強(qiáng)烈或持續(xù)時間過長可加重機(jī)體應(yīng)激損傷〔16〕。本研究結(jié)果提示,瑞馬唑侖能減輕老年腹腔鏡手術(shù)患者圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng),這與瑞馬唑侖的中樞抑制作用有關(guān),既往也有報(bào)道指出,瑞馬唑侖能有效減輕手術(shù)患者應(yīng)激反應(yīng)〔17〕,支持本研究結(jié)果。

麻醉影響POCD機(jī)制可能有以下幾點(diǎn)〔18,19〕:一是麻醉藥物過量或不足可能導(dǎo)致術(shù)中血流動力學(xué)波動過大,繼而影響術(shù)中腦血流供應(yīng),增加腦損傷風(fēng)險;二是麻醉可增加中樞性炎癥敏感性,誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)大量釋放,繼而導(dǎo)致神經(jīng)元毒性或影響突觸傳遞功能;三是麻醉既可以作為應(yīng)激源,也可以調(diào)控手術(shù)應(yīng)激反應(yīng),當(dāng)麻醉使用不當(dāng)引起術(shù)中應(yīng)激反應(yīng)過于強(qiáng)烈時,可導(dǎo)致兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)大量釋放,使腦組織耗氧量升高,繼而影響學(xué)習(xí)、記憶能力,損害認(rèn)知功能;此外,麻醉藥物殘留時間過長,也可影響術(shù)后蘇醒質(zhì)量及認(rèn)知功能恢復(fù)。本文結(jié)果提示,瑞馬唑侖對老年患者腹腔鏡手術(shù)術(shù)后認(rèn)知功能無明顯影響,推測原因可能在于瑞馬唑侖代謝快、藥物鎮(zhèn)靜殘留作用小,對患者術(shù)后麻醉恢復(fù)及認(rèn)知功能影響小〔20〕;此外,瑞馬唑侖應(yīng)用還能緩解圍術(shù)期炎癥、應(yīng)激反應(yīng),有助于降低腦神經(jīng)元損傷風(fēng)險,可能對患者有益。

綜上,瑞馬唑侖用于老年腹腔鏡手術(shù)中,能減小術(shù)中血流動力學(xué)波動、降低圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)、不影響術(shù)后認(rèn)知功能,且不良反應(yīng)少,值得臨床應(yīng)用。不過本研究樣本量較少,關(guān)于瑞馬唑侖的最佳使用劑量及方式仍有待后續(xù)多中心、大樣本研究探討。