張婷，楊瀟逸，潘黎姿，徐東紫，陳娟，歐陽昭連

0 引言

神經(jīng)母細(xì)胞瘤是兒童最常見的惡性腫瘤之一，標(biāo)準(zhǔn)療法加入免疫治療提高了治療效果，但高危兒童患者的預(yù)后仍不理想，復(fù)發(fā)率仍較高[1-2]。神經(jīng)母細(xì)胞瘤免疫治療最大挑戰(zhàn)之一就是建立免疫記憶以誘導(dǎo)持久的免疫反應(yīng)，從而防止疾病復(fù)發(fā)。因高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤免疫原性低，并且有很多免疫調(diào)節(jié)機(jī)制在局部和全身發(fā)揮作用，通過靶向治療將免疫抑制環(huán)境轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖叽碳きh(huán)境可能是一種很有吸引力的策略[3-6]。此外，聯(lián)合免疫療法同時針對不同細(xì)胞類型或針對多種不同免疫機(jī)制，可能是一種更有效的方法，未來對神經(jīng)母細(xì)胞瘤的聯(lián)合免疫治療也值得進(jìn)一步深入研究。專利制度是目前鼓勵發(fā)明創(chuàng)造、推動科技進(jìn)步最為有效的方式。專利是技術(shù)信息最有效的載體，專利間的引用關(guān)系能夠指明技術(shù)起源及傳播方向，基于專利引文網(wǎng)絡(luò)可以識別技術(shù)前沿[7-8]。本研究通過對神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療領(lǐng)域的專利分析，量化并刻畫出技術(shù)間關(guān)系，構(gòu)建專利引文網(wǎng)絡(luò)，基于其施引專利識別技術(shù)前沿并實現(xiàn)可視化，基于社會網(wǎng)絡(luò)分析識別核心專利，宏觀把握技術(shù)創(chuàng)新態(tài)勢，明確技術(shù)創(chuàng)新的方向，從情報學(xué)角度為神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療技術(shù)研究提供一定的借鑒和參考。

1 數(shù)據(jù)來源

神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療領(lǐng)域的專利數(shù)據(jù)來源于科睿唯安的Derwent Innovation Index（DII）數(shù)據(jù)庫，收錄了全球超過50家專利機(jī)構(gòu)提供的增值專利信息，覆蓋了全球96%專利數(shù)據(jù)。DII整合了Derwent World Patent Index（DWPI）與Derwent Patents Citation Index（DPCI）的信息，可為本研究提供全面的專利信息及專利引文信息。本研究采用主題檢索的方式，以“神經(jīng)母細(xì)胞瘤”及“治療手段”兩個主題構(gòu)建檢索式進(jìn)行檢索，共檢索到6 240項專利，數(shù)據(jù)導(dǎo)入到Derwent Data Analyzer中進(jìn)行數(shù)據(jù)清洗及數(shù)據(jù)分析。數(shù)據(jù)檢索及采集時間為2022年6月17日。

2 研究方法

2.1 專利引文網(wǎng)絡(luò)

專利涵蓋了最全面的科學(xué)技術(shù)信息，是技術(shù)創(chuàng)新和產(chǎn)品研發(fā)重要的信息來源[9]。專利間的引用關(guān)系能夠突顯技術(shù)的科學(xué)基礎(chǔ)，指出技術(shù)之間的前后繼承與累積關(guān)系，從一定程度上反映科學(xué)發(fā)展過程[8]。專利引文網(wǎng)絡(luò)是由專利引用和被引用的關(guān)系構(gòu)成的集合，是技術(shù)創(chuàng)新的進(jìn)化圖，可以描述特定領(lǐng)域的技術(shù)發(fā)展脈絡(luò)，體現(xiàn)技術(shù)創(chuàng)新歷程，用于識別并預(yù)測技術(shù)前沿[7,10]。本研究選取神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療領(lǐng)域?qū)＠玫母弑灰龑＠ū灰l次大于20）、高被引期刊論文（被引頻次大于10），采用Ucinet分別構(gòu)建高被引專利引文網(wǎng)絡(luò)和高被引期刊論文引文網(wǎng)絡(luò)?；谝木W(wǎng)絡(luò)，對高被引專利和高被引期刊論文的施引專利標(biāo)題、摘要進(jìn)行共詞分析，通過文本聚類的方法識別技術(shù)前沿，采用VOSviewer實現(xiàn)可視化。

2.2 社會網(wǎng)絡(luò)分析

社會網(wǎng)絡(luò)分析（social network analysis,SNA）是綜合運(yùn)用圖論、數(shù)學(xué)模型來研究行動者與行動者、行動者與其所處社會網(wǎng)絡(luò)、以及一個社會網(wǎng)絡(luò)與另一社會網(wǎng)絡(luò)之間關(guān)系的一種結(jié)構(gòu)分析方法[7,11]。社會網(wǎng)絡(luò)分析可以從多個不同角度分析社會網(wǎng)絡(luò)的關(guān)系結(jié)構(gòu)及其屬性?！爸行男浴笔巧鐣W(wǎng)絡(luò)分析的重點(diǎn)之一，根據(jù)計算方法不同，可以分為度中心性、中介中心性、接近中心性、特征向量中心性等[7,12]。

2.2.1 度中心性 網(wǎng)絡(luò)分析中刻畫節(jié)點(diǎn)中心性的最直接度量指標(biāo)。一個節(jié)點(diǎn)有越多連接，表明它越重要。在一個社會網(wǎng)絡(luò)中，如果許多個體均與一個特定個體之間存在大量直接聯(lián)系，那么該個體就處于網(wǎng)絡(luò)中心地位[7]。通過度中心性來判斷網(wǎng)絡(luò)中處于主導(dǎo)地位的核心專利。計算公式如下：

DCi表示度中心性，Ki表示節(jié)點(diǎn)i與其他節(jié)點(diǎn)直接相連的邊的數(shù)量，N是節(jié)點(diǎn)數(shù)量，N-1表示節(jié)點(diǎn)i與其他節(jié)點(diǎn)都相連的邊的數(shù)量。

2.2.2 中介中心性 網(wǎng)絡(luò)中通過節(jié)點(diǎn)的最短路徑數(shù)。如果一個成員位于其他成員多條最短路徑上，那么該成員就是核心成員，就具有較大的中介中心性[7]。通過中介中心性計算網(wǎng)絡(luò)中起重要橋梁、媒介作用的專利。計算公式如下：

BCi表示中介中心性，nist表示從s到t經(jīng)過節(jié)點(diǎn)i的最短路徑數(shù)量，gst表示連接s和t的最短路徑數(shù)量，N是節(jié)點(diǎn)數(shù)量。

2.2.3 接近中心性 一個節(jié)點(diǎn)到其他節(jié)點(diǎn)的最短距離。如果節(jié)點(diǎn)到圖中其他節(jié)點(diǎn)的最短距離都很小，那么其接近中心性就很高。相比中介中心性，接近中心性更接近幾何上的中心位置。接近中心性高的節(jié)點(diǎn)，到達(dá)其他節(jié)點(diǎn)的最短距離就很小[7]。通過接近中心性計算網(wǎng)絡(luò)中技術(shù)傳播速度較快的專利。計算公式如下：

CCi表示接近中心性，di表示節(jié)點(diǎn)i到其余各點(diǎn)的平均距離，N是節(jié)點(diǎn)數(shù)量。平均距離的倒數(shù)就是接近中心性。

2.2.4 特征向量中心性 一個節(jié)點(diǎn)的中心性是相鄰節(jié)點(diǎn)中心性的函數(shù)。一個節(jié)點(diǎn)的重要性取決于其鄰居節(jié)點(diǎn)的數(shù)量，也取決于其鄰居節(jié)點(diǎn)的重要性。特征向量中心性更強(qiáng)調(diào)節(jié)點(diǎn)所處的周圍環(huán)境，從傳播角度看，適合描述節(jié)點(diǎn)的長期影響力[12]。通過特征向量中心性計算網(wǎng)絡(luò)中有長期影響力的專利，計算公式如下：

ECi表示特征向量中心性，xi表示節(jié)點(diǎn)i的重要性，c為比例常數(shù)。

3 神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療領(lǐng)域技術(shù)發(fā)展趨勢

神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療領(lǐng)域共有專利申請6 240項，已積累一定規(guī)模的技術(shù)成果。最早的專利申請始于1991年，呈現(xiàn)逐年增長的發(fā)展態(tài)勢，2020年達(dá)到峰值974項，2001—2020年復(fù)合增長率8.92%，2011—2020年復(fù)合增長率5.97%，技術(shù)開發(fā)持續(xù)活躍。神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療領(lǐng)域技術(shù)發(fā)展的時間趨勢，見圖1。

圖1 神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療領(lǐng)域技術(shù)發(fā)展的時間趨勢Figure 1 Time trend of technology development for neuroblastoma treatment

通過提取神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療領(lǐng)域?qū)＠麡?biāo)題、摘要的高頻詞，構(gòu)建創(chuàng)新詞云，可以了解該領(lǐng)域技術(shù)開發(fā)熱點(diǎn)，見圖2。神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療領(lǐng)域的技術(shù)開發(fā)聚焦于活性成分、特定肽、分析材料等方向?；钚猿煞盅芯渴菍＠暾垟?shù)量最多的技術(shù)方向，且被引頻次較高，具有較高的經(jīng)濟(jì)價值和技術(shù)價值。被引頻次最高（119次）的一件專利是2014年申請的US5935821A，涉及一種抗獨(dú)特型單克隆抗體1A7，還公開了基于1A7的多核苷酸和多肽衍生物以及各種藥物組合物，該發(fā)明的組合物可以降低復(fù)發(fā)的風(fēng)險。2013年申請的WO2014063068A1，該發(fā)明的新化合物及其鹽、多晶型物、異構(gòu)體等衍生物、前藥和組合物，可以抑制激酶的異?；钚?，抑制活性較高，可用于多種惡性腫瘤的治療，見表1。

表1 神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療領(lǐng)域活性成分研究的典型專利Table 1 Typical patents for active ingredient for neuroblastoma treatment

圖2 神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療領(lǐng)域技術(shù)的開發(fā)熱點(diǎn)Figure 2 Technology hotspots for neuroblastoma treatment

4 神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療領(lǐng)域的技術(shù)前沿

4.1 基于技術(shù)發(fā)展的神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療領(lǐng)域技術(shù)前沿

神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療領(lǐng)域共有專利引文71 304件，其中被引頻次大于20的專利共有158件（高被引專利的引文網(wǎng)絡(luò)圖請掃描本文OSID碼），將其劃分為4個子網(wǎng)絡(luò)。

基于高被引專利引文網(wǎng)絡(luò)的施引專利有731件，即被引頻次大于20的158件專利共有施引專利731件。對731件施引專利的標(biāo)題、摘要進(jìn)行共詞分析，采用文本聚類的方法，識別出基于技術(shù)發(fā)展的技術(shù)前沿有4個，分別是藥物靶點(diǎn)、藥物設(shè)計、腫瘤適應(yīng)證擴(kuò)展、基因表達(dá)調(diào)控，見圖3。

通過對基于技術(shù)發(fā)展的技術(shù)前沿的密度圖進(jìn)行分析，可以反映其研究熱度情況，見圖4。藥物靶點(diǎn)是研究最熱的技術(shù)前沿，其次是藥物設(shè)計。腫瘤適應(yīng)證擴(kuò)展和基因表達(dá)調(diào)控兩個技術(shù)前沿受關(guān)注度相對較低。

圖4 神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療領(lǐng)域基于高被引專利引文網(wǎng)絡(luò)的技術(shù)前沿密度圖Figure 4 Density map of technology frontiers for neuroblastoma treatment based on a highly cited patent citation network

4.2 基于科學(xué)基礎(chǔ)的技術(shù)前沿神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療領(lǐng)域技術(shù)前沿

神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療領(lǐng)域?qū)＠姆菍＠模òㄆ诳撐?、會議論文、專著等）有215 593件，其中期刊論文88 698件，被引頻次大于10的期刊論文共有151篇（高被引期刊論文的引文網(wǎng)絡(luò)圖請掃描本文OSID碼），將其劃分為3個子網(wǎng)絡(luò)。

基于高被引期刊論文引文網(wǎng)絡(luò)的施引專利有500件，即被引頻次大于10的有151篇期刊論文其施引專利有500件。對500件施引專利的標(biāo)題、摘要進(jìn)行文本聚類，識別出基于科學(xué)基礎(chǔ)的技術(shù)前沿有3個，分別是藥物靶點(diǎn)、藥物設(shè)計、腫瘤適應(yīng)證擴(kuò)展，見圖5。

圖5 神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療領(lǐng)域基于高被引期刊論文引文網(wǎng)絡(luò)的技術(shù)前沿Figure 5 Technology frontiers for neuroblastoma treatment based on a highly cited journal-article citation network

通過對基于科學(xué)基礎(chǔ)的技術(shù)前沿的密度圖進(jìn)行分析，可以反映其研究熱度情況，見圖6。藥物靶點(diǎn)和藥物設(shè)計是研究最熱的兩個技術(shù)前沿。腫瘤適應(yīng)證擴(kuò)展研究關(guān)注度相對較低。

圖6 神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療領(lǐng)域基于高被引期刊論文引文網(wǎng)絡(luò)的技術(shù)前沿密度圖Figure 6 Density map of technology frontiers for neuroblastoma treatment based on a highly cited journal-article citation network

4.3 神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療領(lǐng)域的熱點(diǎn)技術(shù)前沿

神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療領(lǐng)域技術(shù)前沿共有4個技術(shù)前沿，分別是藥物靶點(diǎn)、藥物設(shè)計、腫瘤適應(yīng)證擴(kuò)展、基因表達(dá)調(diào)控?；虮磉_(dá)調(diào)控是僅基于技術(shù)發(fā)展識別出的技術(shù)前沿。傳統(tǒng)基因表達(dá)控制方法難以實現(xiàn)對體內(nèi)深部腫瘤無創(chuàng)、定點(diǎn)、可控地誘導(dǎo)腫瘤內(nèi)細(xì)菌外源基因的表達(dá)，一定程度上限制了工程化細(xì)菌在腫瘤治療的應(yīng)用。藥物靶點(diǎn)、藥物設(shè)計和腫瘤適應(yīng)證擴(kuò)展是基于技術(shù)發(fā)展和基于科學(xué)基礎(chǔ)均識別出的技術(shù)前沿。腫瘤適應(yīng)證擴(kuò)展是在原藥物靶點(diǎn)基礎(chǔ)上將藥物適應(yīng)癥擴(kuò)展至其他適應(yīng)證，這種方式風(fēng)險更小、操作更為簡便，在老藥新用領(lǐng)域較為常見。藥物靶點(diǎn)和藥物設(shè)計是最受關(guān)注的技術(shù)前沿。

4.3.1 藥物靶點(diǎn) 藥物靶點(diǎn)是新藥研發(fā)成功的關(guān)鍵要素，藥物靶點(diǎn)涉及受體、酶、離子通道、轉(zhuǎn)運(yùn)體、免疫系統(tǒng)、基因等。靶向藥物在疾病的診斷和治療中發(fā)揮了獨(dú)特的優(yōu)勢和作用，具有不良反應(yīng)低、療效強(qiáng)、特異性較高等優(yōu)點(diǎn)[13-15]，使疾病治療進(jìn)入了個性化精準(zhǔn)治療時代。隨著基因組學(xué)等交叉學(xué)科的發(fā)展和蛋白降解等技術(shù)的出現(xiàn)，人們對疾病發(fā)生發(fā)展有了更為深入的認(rèn)識，靶向藥物也迎來了全新的發(fā)展機(jī)遇，展現(xiàn)出巨大的治療潛力和廣闊的應(yīng)用前景。針對藥物靶點(diǎn)被引頻次最高（100次）的一項專利是2014年申請的US20150165054A1，該發(fā)明涉及核酸的靶向編輯，可用于校正細(xì)胞或基因組內(nèi)的點(diǎn)突變，已在美國、中國、歐洲等10多個國家/地區(qū)進(jìn)行了技術(shù)布局，具有較高的技術(shù)影響力，對技術(shù)發(fā)展有持續(xù)的影響。同族數(shù)量較多的專利海外布局廣泛，通常具有較高的經(jīng)濟(jì)價值。同族數(shù)量最多（30個）的一項專利是2009年申請的US20100098628A1，該發(fā)明涉及多種腫瘤的生物靶點(diǎn)，可用作生物標(biāo)志物，還可用于治療癌癥，已在40多個國家/地區(qū)進(jìn)行了技術(shù)布局，廣泛占據(jù)海外市場，見表2。

表2 神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療領(lǐng)域針對藥物靶點(diǎn)的典型專利Table 2 Typical patents for drug target for neuroblastoma treatment

4.3.2 藥物設(shè)計 藥物設(shè)計是基于生物學(xué)靶點(diǎn)知識發(fā)現(xiàn)新藥的過程，包括基于配體的藥物設(shè)計、基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計。一個靶點(diǎn)治療一種疾病的理論模式并不適用于所有疾病，單靶點(diǎn)藥物對于復(fù)雜性疾?。ɡ绨┌Y）很難達(dá)到預(yù)期治療效果，大部分單靶點(diǎn)抗腫瘤藥物的應(yīng)用受限于藥物不良反應(yīng)和耐藥性。多靶點(diǎn)藥物設(shè)計成為新藥研發(fā)的新方向[16-17]。針對藥物設(shè)計被引頻次最高（19次）的一項專利是2002年申請的US20030118593A1，該發(fā)明涉及單克隆抗體4B5和特異性結(jié)合GD2特異性抗體的抗原結(jié)合片段，還公開了基于4B5的多核苷酸和多肽衍生物以及各種藥物組合物。同族數(shù)量最多（13個）的一項專利是2017年申請的SG11201903753QA，該發(fā)明涉及用于治療癌癥的包含γ-聚谷氨酸（γ-PGA）載體和鋅鹽以及NF-κB抑制劑的組合物等，已在10多個國家/地區(qū)進(jìn)行了技術(shù)布局，見表3。

5 神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療領(lǐng)域的核心專利識別

采用社會網(wǎng)絡(luò)分析的方法，基于神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療領(lǐng)域高被引專利引文網(wǎng)絡(luò)（圖請掃描本文OSID碼），從度中心性、中介中心性、接近中心性、特征向量中心性等指標(biāo)分析以識別該領(lǐng)域的核心專利。度中心性和中介中心性最高的專利均是1983年申請的US4816567A，處于核心主導(dǎo)地位，且是技術(shù)發(fā)展重要的橋梁和媒介，促進(jìn)了該領(lǐng)域的技術(shù)融合與發(fā)展。該發(fā)明提供了一種將直接表達(dá)的免疫球蛋白重折疊成免疫活性形式的方法，被引頻次高達(dá)24 884次，是該領(lǐng)域最具技術(shù)影響力的專利，其同族數(shù)量29個，海外布局廣泛，在17個國家/地區(qū)進(jìn)行了技術(shù)布局，具有較高的技術(shù)價值和經(jīng)濟(jì)價值。接近中心性最高的專利是1994年申請的US5580859A，該發(fā)明包含DNA和RNA分子的多核苷酸序列，可以直接作用于組織并表達(dá)為蛋白質(zhì)、多肽等，該專利有利促進(jìn)了該領(lǐng)域的技術(shù)傳播。特征向量中心性最高的一件專利是1998年申請的WO1998050433A2，該發(fā)明提供了一種針對人表皮生長因子受體（EGF-r）的人單克隆抗體，還提供了編碼重鏈和輕鏈免疫球蛋白分子的核苷酸序列和氨基酸序列，該專利被引頻次2 515次，在16個國家/地區(qū)進(jìn)行了技術(shù)布局，對技術(shù)發(fā)展有重要且持續(xù)的影響。從中心性分析可以看出，核心專利主要是圍繞蛋白、核苷酸等相關(guān)技術(shù)，見表4。

表4 神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療領(lǐng)域的高中心性專利Table 4 High centrality patents for neuroblastoma treatment

6 討論

神經(jīng)母細(xì)胞瘤是兒童最常見的顱外實體惡性腫瘤，約占兒童癌癥死亡例數(shù)的10%。神經(jīng)母細(xì)胞瘤免疫治療已被納入一線和復(fù)發(fā)治療方案，可以顯著改善患者預(yù)后并提高治愈率。目前研究正在探索其他更有效的靶向治療與免疫治療組合形式。專利是技術(shù)信息最有效的載體，專利引文是技術(shù)創(chuàng)新的知識基礎(chǔ)，可以反映技術(shù)之間的前后繼承與累積關(guān)系，用于識別并預(yù)測技術(shù)前沿。通過對神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療領(lǐng)域的專利分析，基于專利引文網(wǎng)絡(luò)識別技術(shù)前沿并實現(xiàn)可視化，可以宏觀把握技術(shù)創(chuàng)新態(tài)勢，明確技術(shù)創(chuàng)新的方向。

神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療領(lǐng)域已積累一定規(guī)模的技術(shù)成果，技術(shù)開發(fā)持續(xù)活躍，聚焦于活性成分、特定肽、分析材料等方向?；钚猿煞盅芯渴菍＠暾垟?shù)量最多且被引頻次較高的技術(shù)方向，其中多核苷酸、酶抑制劑等技術(shù)對后續(xù)技術(shù)發(fā)展具有較高影響力。核心專利主要涉及免疫球蛋白、DNA序列、單克隆抗體等技術(shù)。藥物靶點(diǎn)和藥物設(shè)計是神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療領(lǐng)域最受關(guān)注的技術(shù)前沿，在藥物設(shè)計過程中，基于藥物靶點(diǎn)的藥物設(shè)計對于發(fā)現(xiàn)新藥具有重要意義。核酸靶向編輯、生物標(biāo)志物、組合物等技術(shù)具有較高影響力，在國內(nèi)外均有廣泛布局，具有較高的經(jīng)濟(jì)價值和技術(shù)價值，促進(jìn)了神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療技術(shù)的發(fā)展。靶向藥物具有特異性強(qiáng)、不良反應(yīng)小等顯著優(yōu)勢，為腫瘤等惡性疾病治療帶來較大臨床效益，但其適用范圍小和易于產(chǎn)生耐藥性等問題也亟需解決。高選擇性靶向藥物開發(fā)會不斷減少不良反應(yīng)發(fā)生，具有協(xié)同作用的雙靶點(diǎn)或多靶點(diǎn)藥物，可以提高藥物療效并降低耐藥性。隨著交叉學(xué)科的快速發(fā)展和新型技術(shù)的不斷涌現(xiàn)，靶向藥物將迎來新一輪的發(fā)展機(jī)遇，為神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療做出突出的貢獻(xiàn)。

利益沖突聲明：

所有作者均聲明不存在利益沖突。