鄧長(zhǎng)剛，張維，孫艷雨，李奇穗，黃薇，袁婧

0 引言

艾滋?。╝cquired immunodeficiency syndrome,AIDS）是由于機(jī)體感染人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV）而引發(fā)的全身性疾病。HIV病毒感染人體后主要攻擊CD4+T淋巴細(xì)胞，導(dǎo)致機(jī)體免疫力下降，罹患腫瘤的概率增加。常見(jiàn)的艾滋病相關(guān)腫瘤包括卡波西肉瘤、非霍奇金淋巴瘤和宮頸癌等[1]。因艾滋病合并腫瘤人群治療的差異，該類人群死亡率更高[2]。免疫檢查點(diǎn)抑制劑是一類有效且安全性高的癌癥治療方法，可恢復(fù)免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別產(chǎn)生抗腫瘤作用[3]。HIV感染者因自身免疫細(xì)胞耗竭，病毒入侵抑制免疫治療，且相關(guān)的不良反應(yīng)難以評(píng)估[4-5]；免疫檢查點(diǎn)抑制劑廣泛用于抗腫瘤治療時(shí)，HIV等病毒感染被排除在該項(xiàng)治療的臨床試驗(yàn)外。但HIV感染者在有效的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（antiretroviral therapy, ART）后大多數(shù)患者免疫細(xì)胞逐漸增長(zhǎng)，疾病控制后免疫細(xì)胞可達(dá)正常水平，壽命與普通人類似[6-7]。新的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)程序性死亡蛋白-1/程序性死亡蛋白配體-1（PD-1/PD-L1）抑制劑在HIV合并癌癥人群中顯示出良好的疾病反應(yīng)率[8]。本研究對(duì)PD-1/PD-L1抑制劑在艾滋病合并卡波西肉瘤、淋巴瘤、非小細(xì)胞肺癌及其他腫瘤患者中的研究應(yīng)用作一概述，為HIV/AIDS合并癌癥患者的治療策略提供臨床參考。

1 PD-1/PD-L1抑制劑與HIV

目前PD-1/PD-L1抑制劑已成為多種實(shí)體腫瘤晚期一線治療選擇，但PD-1/PD-L1通路的抑制可激活多種組織中的T淋巴細(xì)胞，產(chǎn)生自身免疫相關(guān)不良反應(yīng)，稱為“免疫相關(guān)不良事件”（immune related adverse events, irAEs）[9]。經(jīng)總結(jié)得出出現(xiàn)致命性的irAEs的發(fā)生率為0.4%～1.2%[10-11]；因不排除在免疫缺陷患者中出現(xiàn)感染、疾病的重新激活或爆發(fā)，這類患者常被免疫治療的臨床試驗(yàn)排除在外[12]。

PD-1常表達(dá)于CD4細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、T細(xì)胞亞群、B細(xì)胞、單核細(xì)胞表面，而在HIV感染時(shí)CD8細(xì)胞表面會(huì)出現(xiàn)PD-1表達(dá)增加；暴露于HIV環(huán)境中巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞PD-L1表達(dá)會(huì)增加[13-15]。HIV感染者微環(huán)境中PD-1與PD-L1表達(dá)的增加可促使PD-1與配體PD-L1結(jié)合抑制T淋巴細(xì)胞活化，影響T淋巴細(xì)胞增殖與功能。PD-1表達(dá)增加還可干擾HIV特異性CD8細(xì)胞代謝及端粒酶活性導(dǎo)致CD8細(xì)胞耗竭[16]，使HIV感染者出現(xiàn)高病毒載量、低CD4細(xì)胞水平，并影響ART后的免疫重建[17-18]。通過(guò)阻斷PD-1與PD-L1結(jié)合探討HIV感染者的免疫狀況，發(fā)現(xiàn)在HIV感染的早期可促使特異性CD4和CD8細(xì)胞功能恢復(fù)[19-20]。在HIV疫苗探索中，PD-1阻斷與腺病毒疫苗聯(lián)合可促進(jìn)脾臟細(xì)胞分泌IFN-γ和TNF-α，增強(qiáng)疫苗介導(dǎo)的免疫反應(yīng)[21]。另外，PD-1阻斷可增強(qiáng)HIV特異性CD8細(xì)胞效應(yīng)器功能，產(chǎn)生逆轉(zhuǎn)HIV潛伏期作用[22]。由此，PD-1在HIV感染者中有望成為新的治療靶點(diǎn)；而PD-1/PD-L1抑制劑作為腫瘤治療的有效選擇，在HIV合并癌癥患者中的應(yīng)用更廣泛。

2 PD-1/PD-L1抑制劑在艾滋病合并癌癥患者中的應(yīng)用

2.1 AIDS相關(guān)卡波西肉瘤

卡波西肉瘤是常見(jiàn)的艾滋病相關(guān)性腫瘤之一，目前治療晚期AIDS相關(guān)卡波西肉瘤的標(biāo)準(zhǔn)是脂質(zhì)體阿霉素，疾病緩解率約為58%。反應(yīng)通常不持久，平均無(wú)疾病生存時(shí)間小于150天[23]，因而急需尋求其他治療方案。一項(xiàng)關(guān)于PD-1抑制劑pembrolizumab治療經(jīng)典型卡波西肉瘤的Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究，17例患者隨訪204個(gè)月后，2例完全緩解、10例部分緩解、5例疾病穩(wěn)定。17例患者中有13例發(fā)生irAEs，無(wú)嚴(yán)重irAEs及治療相關(guān)死亡，顯示出PD-1抑制劑在卡波西肉瘤患者中具有較好的治療效果[24]，該項(xiàng)研究未納入HIV感染者，但為PD-1/PD-L1抑制劑在卡波西肉瘤中的應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。Galanina等[25]對(duì)9例HIV陽(yáng)性的晚期卡波西肉瘤患者行PD-1抑制劑治療，其中6例患者既往接受過(guò)化療；8例接受納武利尤單抗（nivolumab）治療，1例接受pembrolizumab治療。結(jié)果顯示有效率為66.6%，其中1例完全緩解，5例部分緩解，其余3例分別持續(xù)了3.5、6.5和6.5個(gè)月以上的疾病穩(wěn)定狀態(tài)。7例患者的CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)有所改善，平均增加了104個(gè)/μl。常見(jiàn)的irAEs包括疲勞（56%）、瘙癢（44%）、肌肉/關(guān)節(jié)疼痛（22%）、腹部不適（11%）和甲亢（11%），無(wú)2級(jí)及以上的irAES發(fā)生；治療后所有患者均未出現(xiàn)人類皰疹病毒8型（human herpes virus 8, HHV-8）病毒增加的情況。Uldrick等[26]研究中，6例復(fù)發(fā)或難治性HIV相關(guān)卡波西肉瘤患者接受pembrolizumab治療后，有5例出現(xiàn)腫瘤消退。而一項(xiàng)個(gè)案報(bào)道顯示[27]一例82歲多發(fā)轉(zhuǎn)移卡波西肉瘤的老年患者在使用12次nivolumab后出現(xiàn)完全緩解，且隨訪1年，患者無(wú)維持治療下仍處于完全緩解狀態(tài)。關(guān)于PD-1/PD-L1抑制劑在H I V 合并卡波西肉瘤的臨床試驗(yàn)NCT02595866、NCT03367754等正在進(jìn)行，期待更多的數(shù)據(jù)支持。

2.2 AIDS合并淋巴瘤

2.2.1 AIDS合并霍奇金淋巴瘤 PD-1抑制劑nivolumab在復(fù)發(fā)和（或）難治性霍奇金淋巴瘤患者中疾病反應(yīng)率為87%，于2016年被批準(zhǔn)用于該類患者的治療[28]。2018年Chang等[29]報(bào)道1例40歲男性HIV感染者在ART期間診斷ⅡB期經(jīng)典霍奇金淋巴瘤，患者因心臟功能不足，予以環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、潑尼松、達(dá)卡巴嗪（COPP）6個(gè)療程化療出現(xiàn)疾病進(jìn)展，經(jīng)二線治療后仍未控制；患者因拒絕骨髓移植選擇應(yīng)用nivolumab，經(jīng)過(guò)8次（3 mg/kg，2周1次）治療后，疾病評(píng)估為完全緩解，且治療過(guò)程中HIV病毒載量處于檢測(cè)下線，CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)維持穩(wěn)定。而另一項(xiàng)研究結(jié)果顯示[30]2例HIV合并霍奇金淋巴瘤患者在使用nivolumab不低于6個(gè)月后均出現(xiàn)疾病完全緩解；nivolumab治療過(guò)程中無(wú)HIV病毒復(fù)制增加，且CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)均出現(xiàn)增加；但治療過(guò)程中有1例患者出現(xiàn)2級(jí)免疫治療相關(guān)糖尿病。另外，2017年Sandoval-Sus等[31]報(bào)道了1例已達(dá)肝衰竭、肝性腦病狀態(tài)的HIV相關(guān)復(fù)發(fā)/難治性霍奇金淋巴瘤患者，使用nivolumab一周后，患者肝性腦病體征開(kāi)始改善，經(jīng)再次該藥治療后肝功恢復(fù)正常。繼續(xù)治療5個(gè)月后，復(fù)查肝脾腫大明顯消退，僅肝臟殘余微小病變，疾病評(píng)估為部分緩解，治療中未出現(xiàn)irAEs，體現(xiàn)了PD-1/PD-L1抑制劑在HIV相關(guān)復(fù)發(fā)/難治性霍奇金淋巴瘤挽救性治療中的作用。此外，有報(bào)道顯示[32]nivolumab還可使HIV合并難治性霍奇金淋巴瘤患者CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)增加，由58個(gè)/微升增加到290個(gè)/微升?？偟膩?lái)說(shuō)，PD-1/PD-L1抑制劑在HIV合并霍奇金淋巴瘤患者中并非禁忌。

2.2.2 AIDS合并非霍奇金淋巴瘤 HIV感染者最常見(jiàn)的腫瘤是非霍奇金淋巴瘤（non hodgkin lymphoma, NHL），最多見(jiàn)為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤[33]。多項(xiàng)研究報(bào)道pembrolizumab用于治療HIV相關(guān)的NHL[34-36]，包括侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤、彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤、漿母細(xì)胞淋巴瘤、原發(fā)性滲出性淋巴瘤，Lurain等[35]研究顯示該類患者總疾病緩解率為50%；其中4例患者部分緩解，1例完全緩解，中位無(wú)疾病生存時(shí)間為4.1個(gè)月（95%CI:1.3～12.4），中位總生存時(shí)間為14.7個(gè)月（95%CI:2.96）；治療結(jié)束時(shí)的中位CD4細(xì)胞數(shù)與基線相比增加了52個(gè)/μl；不良反應(yīng)包括2例2級(jí)甲狀腺功能減退、1例3級(jí)肝功能損傷，1例出現(xiàn)了格林-巴利綜合征；治療期間均無(wú)機(jī)會(huì)性感染的發(fā)生。其中特別值得注意的是在罕見(jiàn)的、預(yù)后差的原發(fā)性滲出性淋巴瘤中亦出現(xiàn)了良好的疾病控制率[36]。Uldrick等[26]報(bào)道了在HIV合并晚期腫瘤的30例患者中，5例非霍奇金淋巴瘤經(jīng)Pembrolizumab治療后有1例彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤及1例原發(fā)性滲出性淋巴瘤患者均出現(xiàn)疾病應(yīng)答，且安全性可。但也有研究顯示[8]經(jīng)歷22周的nivolumab治療的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者疾病出現(xiàn)進(jìn)展。雖然各項(xiàng)研究疾病緩解率不同，但均提示HIV感染并非PD-1/PD-L1抑制劑使用的禁忌，可進(jìn)一步探索。

2.3 AIDS合并非小細(xì)胞肺癌

免疫治療在非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者中已是標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案。一項(xiàng)旨在評(píng)估nivolumab二線或三線治療經(jīng)鉑類化療后的HIV合并晚期NSCLC患者中的耐受性和療效的研究中，共納入16例患者，通過(guò)靜脈注射Nivolumab直到疾病進(jìn)展或不可限制的毒性；中位隨訪時(shí)間為23.6個(gè)月；8周時(shí)，15例可評(píng)估患者的疾病緩解率為62.5%，其中2例部分緩解，8例病情穩(wěn)定，5例病情進(jìn)展；總生存時(shí)間為10.9個(gè)月[37]。而普通人群中NSCLC患者的總生存時(shí)間為12.2個(gè)月[38]。該研究[37]中有12例患者出現(xiàn)與治療相關(guān)的不良事件，大部分為1級(jí)和2級(jí)，最常見(jiàn)的為惡心和腹瀉，所有患者均未出現(xiàn)機(jī)會(huì)性感染或嚴(yán)重免疫相關(guān)事件。研究期間CD4和CD8細(xì)胞計(jì)數(shù)沒(méi)有顯著變化；HIV病毒載量總體穩(wěn)定，顯示出nivolumab治療HIV合并晚期非小細(xì)胞肺癌的良好療效。Guaitoli等[39]報(bào)道1例關(guān)于HIV陽(yáng)性NSCLC患者二線接受nivolumab治療后疾病進(jìn)展，經(jīng)多次治療后疾病仍無(wú)緩解；患者進(jìn)行了再次活檢，提示PD-L1陽(yáng)性，故接受二線免疫治療Pembrolizumab，經(jīng)治療后肺部多個(gè)微結(jié)節(jié)消失或減少。其他病例報(bào)道中也有類似結(jié)果[40-41]。而Luo等[42]總結(jié)了HIV合并晚期NSCLC治療數(shù)據(jù)，54例中1例（1.8%）完全應(yīng)答，13例（24.1%）部分應(yīng)答，16例（29.6%）疾病穩(wěn)定，24例（44.4%）病情進(jìn)展，有效率為25.9%。

2.4 AIDS合并其他癌癥

PD-1抑制劑在HIV合并癌癥患者中的應(yīng)用還包括肛門癌、結(jié)直腸癌、頭頸部癌、乳腺癌、黑色素瘤等[26,43-45]。且報(bào)道的病例大多出現(xiàn)疾病應(yīng)答，尤其在一線治療后；結(jié)果中除了抗腫瘤作用外，還可預(yù)防HIV誘導(dǎo)的T細(xì)胞功能減退。這些病例報(bào)告明顯擴(kuò)寬了HIV合并癌癥患者的治療領(lǐng)域，且PD-1阻斷在HIV進(jìn)展中可能有緩解免疫衰竭作用，可以推斷PD-1抑制劑在HIV患者中應(yīng)具有較好的前景。

3 PD-1/PD-L1抑制劑治療HIV/AIDS合并癌癥患者相關(guān)的不良反應(yīng)

在HIV使用PD-1抑制劑中，治療相關(guān)不良事件多為1 級(jí)或2 級(jí)，最常見(jiàn)的不良事件包括疲勞、貧血、甲狀腺功能減退或促甲狀腺激素升高。3級(jí)不良事件包括肝炎、間質(zhì)性肺炎、結(jié)腸炎、胰島素依賴型糖尿病、軟組織感染、活動(dòng)性神經(jīng)梅毒、肢體水腫、貧血、CD4計(jì)數(shù)下降、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降；在3級(jí)不良事件中，患者常合并有其他疾病或使用合并藥物治療[42]。

需要注意的是，治療方式上，PD-1抑制劑聯(lián)合放射治療在HIV陽(yáng)性NSCLC患者中報(bào)道出現(xiàn)引起嚴(yán)重的心包腔積液及間質(zhì)性肺炎導(dǎo)致患者死亡[45]，因而聯(lián)合治療的指證尚需更加嚴(yán)密的評(píng)估。且HIV患者使用多種抗病毒藥物，接受癌癥治療的艾滋病患者需要密切監(jiān)測(cè)潛在的藥物相互作用和毒性。本綜述中對(duì)HIV合并癌癥患者使用PD-1抑制劑時(shí)，大多數(shù)的患者CD4細(xì)胞水平在200個(gè)/μl及以上，對(duì)CD4細(xì)胞小于50個(gè)/μl使用PD-1抑制劑報(bào)道甚少，因此使用時(shí)需密切監(jiān)測(cè)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、病毒載量等情況。

4 小結(jié)

HIV感染者大多存在免疫缺陷，而PD-1對(duì)HIV的潛伏感染以及HIV病毒庫(kù)細(xì)胞的耗竭有推進(jìn)作用；在腫瘤患者中，PD-1與PD-L1結(jié)合促使腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸；理論上HIV合并癌癥患者更具有使用PD-1/PD-L1抑制劑的指征。但臨床上，對(duì)于HIV患者免疫缺陷狀態(tài)可能引起的未知不良反應(yīng)，限制了PD-1/PD-L1抑制劑在HIV患者中的使用。而多項(xiàng)研究顯示PD-1抑制劑在HIV患者中具有良好的反應(yīng)性，且并未加重HIV感染者淋巴細(xì)胞減少及HIV病毒復(fù)制增加，治療相關(guān)不良反應(yīng)可控。因此，PD-1/PD-L1抑制劑在HIV感染者中并非禁忌且值得進(jìn)一步探究。

利益沖突聲明：

所有作者均聲明不存在利益沖突。