李萌玫 宋玲 孫洪巧 滕軍 劉為生

許多研究表明，慢性炎癥在心血管疾病的發(fā)病機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用[1-3]。炎癥在冠狀動(dòng)脈疾病的發(fā)病機(jī)制中也起著至關(guān)重要的作用，它參與了冠狀動(dòng)脈疾病發(fā)展的各個(gè)階段。血管內(nèi)皮和內(nèi)膜損傷以及動(dòng)脈粥樣硬化都是慢性炎癥的過(guò)程。當(dāng)斑塊破裂導(dǎo)致急性冠狀動(dòng)脈閉塞時(shí)，炎癥的作用更為突出[4]。秋水仙堿是一種古老的藥物，曾用于痛風(fēng)患者。研究表明，秋水仙堿可有效預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化，因?yàn)樗梢越档脱装Y標(biāo)志物的水平，穩(wěn)定冠狀動(dòng)脈斑塊，促進(jìn)損傷后心臟愈合，并降低急性冠狀動(dòng)脈綜合征復(fù)發(fā)的發(fā)生率[5]。臨床試驗(yàn)，如秋水仙堿治療慢性冠心病和急性心肌梗死臨床試驗(yàn)，正在評(píng)估這種藥物的有效性[6-7]。冠心病治療急性心肌梗死試驗(yàn)報(bào)道，在近期發(fā)生心肌梗死（1 個(gè)月內(nèi)）的患者中，秋水仙堿的缺血性心血管事件風(fēng)險(xiǎn)低于安慰劑，并且使用是安全的。秋水仙堿治療慢性冠心病試驗(yàn)表明，秋水仙堿是安全的，可以降低穩(wěn)定的冠心病患者的主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events， MACE）風(fēng)險(xiǎn)[8]。由于其抗炎作用，秋水仙堿被認(rèn)為可用于冠狀動(dòng)脈疾病的二級(jí)預(yù)防。然而，它對(duì)冠心病的初級(jí)預(yù)防有效性尚未得到評(píng)估。最近的一項(xiàng)國(guó)外的回顧性研究得出結(jié)論，在沒(méi)有已知冠心病的男性痛風(fēng)患者中，使用秋水仙堿可以觀察到冠心病發(fā)病率降低的趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[9]。盡管如此，隊(duì)列研究中腎功能正常的秋水仙堿組的患者的冠心病發(fā)病率較低[9]；然而，該研究?jī)H局限于男性患者，并不是針對(duì)中國(guó)人的研究。另一項(xiàng)Meta分析發(fā)現(xiàn)，與未接受秋水仙堿治療的痛風(fēng)患者相比，接受秋水仙堿治療的痛風(fēng)患者發(fā)生心肌梗死、中風(fēng)和血運(yùn)重建的風(fēng)險(xiǎn)更低[10]。因此，秋水仙堿可能降低腎功能正常的痛風(fēng)患者冠心病的發(fā)病率。本研究旨在探討秋水仙堿是否可以對(duì)腎功能正常的痛風(fēng)患者的冠心病發(fā)生有預(yù)防作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：搜索青島市中心醫(yī)院和青島市立醫(yī)院2016年6月—2022年9月具有痛風(fēng)ICD-9診斷編碼，或符合2018年更新版歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟循證推薦[11]痛風(fēng)診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，符合上述標(biāo)準(zhǔn)的患者進(jìn)一步審查其病歷，明確痛風(fēng)的發(fā)病時(shí)間。通過(guò)人工電子搜索（電子病歷）識(shí)別患者的特征?；颊邤?shù)據(jù)發(fā)表經(jīng)青島市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）腎功能不全：排除腎小球?yàn)V過(guò)率（glomerular filtration rate，GFR）＜90 mmol/L的患者。 （2）患者年齡 ＜30 歲或＞80 歲（以排除不太可能發(fā)展為冠心病的患者，并降低因老年患者死亡率較高而導(dǎo)致的退出風(fēng)險(xiǎn)）。（3）根據(jù) ICD-9 代碼（包括運(yùn)動(dòng)負(fù)荷實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性或冠狀動(dòng)脈造影50%狹窄）和既往冠狀動(dòng)脈疾病診斷為冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（coronary artery bypass grafting，CABG）或經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）確診為冠心病。（4）排除周圍血管病、充血性心力衰竭、心肌病等其他心血管疾病。（5）排除腦梗死、腦出血等腦血管疾病。

1.2 定義及分組

根據(jù)病歷及藥房數(shù)據(jù)庫(kù)記錄確定的秋水仙堿服用史，將患者分為秋水仙堿組和非秋水仙堿組。秋水仙堿使用者被定義為使用低劑量（1 mg/d）秋水仙堿至少連續(xù)30 d。根據(jù)最新的痛風(fēng)指南，秋水仙堿僅在前3～6 個(gè)月用于發(fā)作預(yù)防，一旦血清尿酸鹽持續(xù)在目標(biāo)水平或一旦痛風(fēng)石消失就應(yīng)停止[12]。

1.3 比較基線臨床特征

對(duì)符合上述特征和痛風(fēng)納入標(biāo)準(zhǔn)的患者進(jìn)一步審查其基線特征。收集患者的冠心病危險(xiǎn)因素、病史、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果和其他相關(guān)病史并比較是否有差異性。

1.4 心血管終點(diǎn)評(píng)估

使用電子病歷記錄中的數(shù)據(jù)評(píng)估患者是否患有冠心病。 冠心病定義如下： （1）冠狀動(dòng)脈造影顯示任一冠狀動(dòng)脈直徑狹窄超過(guò)50%。 （2）心臟運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)陽(yáng)性，提示有缺血證據(jù)。（3）同時(shí)記錄兩組患者M(jìn)ACE事件發(fā)生率，MACE事件包括心肌梗死、中風(fēng)和心血管原因?qū)е碌乃劳?。為避免醫(yī)院網(wǎng)絡(luò)外的潛在終點(diǎn)，記錄反復(fù)到醫(yī)院就診（至少每月1次）的患者，剩余患者進(jìn)行電話隨訪，必要時(shí)請(qǐng)患者至急診門診就診。明確病史，聯(lián)系不上的患者定義為失訪，被排除研究隊(duì)列。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。兩組計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間計(jì)量資料比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；兩組計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。為評(píng)估冠心病、心肌梗死、中風(fēng)和心血管原因?qū)е碌乃劳霭l(fā)生率與秋水仙堿使用之間的關(guān)聯(lián)，采用 Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型將秋水仙堿使用暴露作為時(shí)變協(xié)變量，并將隨訪時(shí)間設(shè)定為兩組痛風(fēng)的診斷日期。顯著性水平設(shè)置為 0.05 的雙側(cè)水平。

2 結(jié)果

2.1 基線臨床特征比較

最終共有188例患者入組，秋水仙堿使用者88例，非秋水仙堿使用者100例，其中秋水仙堿組7例失訪，非秋水仙堿組11例失訪，兩組失訪率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組的性別、年齡、吸煙史、相關(guān)疾病史（糖尿病、高血壓）、冠心病危險(xiǎn)因素、尿酸、肝功能、血脂水平、用藥史比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 秋水仙堿組與非秋水仙堿組患者基本臨床特征比較

2.2 冠心病、心血管不良事件統(tǒng)計(jì)

患者回顧性隨訪時(shí)間的中位數(shù)為3.9年。患者服用秋水仙堿的中位數(shù)為1.9年。兩組均未發(fā)生死亡事件。秋水仙堿使用者的運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)、冠狀動(dòng)脈造影確診冠心病的發(fā)病率低于非秋水仙堿組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；秋水仙堿組總冠心病低于非秋水仙堿組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（3.7%vs.12.4%，P＞0.05），見(jiàn)表2。秋水仙堿組MACE事件發(fā)生率低于非秋水仙堿組（2.5%vs.12.4%，P＜0.05），心肌梗死、中風(fēng)患病率，秋水仙堿組低于非秋水仙堿組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 秋水仙堿組與非秋水仙堿組冠心病發(fā)病率、MACE事件比較[例（%）]

3 討論

本研究旨在探討秋水仙堿對(duì)痛風(fēng)患者冠心病的一級(jí)預(yù)防是否有效。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入188例患者，其中18例失訪，最終納入170例患者進(jìn)行研究。對(duì)這些患者進(jìn)行回顧性隨訪，中位時(shí)間為3.9年。秋水仙堿對(duì)冠心病的預(yù)防并無(wú)明顯的優(yōu)勢(shì)，但可降低MACE事件的發(fā)生率（2.5%vs.12.4%，P＜0.05）。

最近的研究表明，炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。 NLRP3 炎癥小體被認(rèn)為是治療動(dòng)脈粥樣硬化的靶點(diǎn)[13]。秋水仙堿被抑制 NLRP3 炎性小體，因此被認(rèn)為對(duì)治療動(dòng)脈粥樣硬化有效，KURUP等[5]進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于秋水仙堿治療動(dòng)脈粥樣硬化的研究，他們證明秋水仙堿可以降低三酰甘油水平并減少急性冠脈綜合征的復(fù)發(fā)。ANDREW等[14]發(fā)現(xiàn)，通過(guò)降低多種炎癥分子的濃度，包括 C 反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素 6 和抵抗素，血管相關(guān)蛋白，秋水仙堿可有效治療代謝綜合征，即冠心病的危險(xiǎn)因素。這些研究提示秋水仙堿可能對(duì)冠心病的一級(jí)預(yù)防有效，因此，秋水仙堿是否對(duì)冠心病一級(jí)預(yù)防有效有待探索。本研究表明，秋水仙堿對(duì)腎功能正常的痛風(fēng)患者的冠心病發(fā)病率并無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)。

目前關(guān)于秋水仙堿對(duì)冠心病一級(jí)預(yù)防作用的研究較少。但關(guān)于秋水仙堿二級(jí)預(yù)防作用的研究較多。秋水仙堿治療慢性冠心病試驗(yàn)的結(jié)果表明，秋水仙堿是安全的，可以降低冠狀動(dòng)脈疾病的風(fēng)險(xiǎn)[8]。同時(shí)，冠心病治療急性心肌梗死試驗(yàn)證明早期開(kāi)始使用秋水仙堿可改善心肌梗死的結(jié)局[6-7]。一項(xiàng)Meta分析表明，與單獨(dú)使用標(biāo)準(zhǔn)藥物治療相比，低劑量秋水仙堿聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)藥物治療可降低主要心血管事件的發(fā)生率（心血管死亡除外）[15]。在上述研究中，秋水仙堿使用者的冠心病發(fā)病率明顯較低，提示秋水仙堿對(duì)冠心病的二級(jí)預(yù)防是有效的。因此，秋水仙堿被認(rèn)為是冠心病的二級(jí)預(yù)防藥物。AERNOUD等[16]發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用0.5 mg/d的秋水仙堿與冠心病患者炎性標(biāo)志物的減少有關(guān)。這些研究提示，長(zhǎng)期低劑量使用秋水仙堿可能對(duì)冠心病的一級(jí)預(yù)防有效。然而，其對(duì)一級(jí)預(yù)防的作用尚未得到充分評(píng)估。最近一項(xiàng)類似的回顧性研究表明，男性痛風(fēng)患者的冠心病發(fā)病率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而，該研究中的隊(duì)列包括腎功能不全患者。該研究進(jìn)行了一項(xiàng)亞組分析，表明在正常腎功能組中，秋水仙堿使用者的冠心病發(fā)病率較低[9]。因此，該研究并未主要針對(duì)腎功能正常的痛風(fēng)患者，且不是針對(duì)中國(guó)人群的研究。另一項(xiàng)Meta分析發(fā)現(xiàn)，與未接受秋水仙堿治療的痛風(fēng)患者相比，接受秋水仙堿治療的痛風(fēng)患者發(fā)生心肌梗死、中風(fēng)和血運(yùn)重建的風(fēng)險(xiǎn)更低[10]。然而，該Meta分析樣本包含廣泛，包含了冠心病和非冠心病患者，不能明確秋水仙堿對(duì)冠心病的一級(jí)預(yù)防作用。本研究回顧性追蹤了一組痛風(fēng)和腎功能正常的患者。兩組間基線特征差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；秋水仙堿使用者的冠心病發(fā)病率雖然降低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明秋水仙堿與對(duì)冠心病的預(yù)防無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)，該結(jié)果與上述研究的分析一致。最新Meta分析發(fā)現(xiàn)，秋水仙堿可以降低冠心病患者M(jìn)ACE事件的發(fā)病率，然而該研究入選的患者已患有冠心病[17]。在本研究中，秋水仙堿減少腎功能正常痛風(fēng)患者的MACE事件的發(fā)生率，與上述研究結(jié)果一致。

本研究也存在以下局限性：研究樣本量較小、研究時(shí)間相對(duì)較短；對(duì)研究者不知情，可能導(dǎo)致潛在的觀察偏差；未接受秋水仙堿治療的患者可能已經(jīng)接受過(guò)非甾體抗炎藥或潑尼松等替代抗炎療法，因此秋水仙堿組不僅與未使用秋水仙堿的比較，也包括使用替代治療方案的比較，可能增加了研究主要終點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，秋水仙堿可能對(duì)痛風(fēng)和正常腎功能患者的冠心病一級(jí)預(yù)防無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)，但可以降低MACE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，也為MACE的預(yù)防提供了新的治療思路。由于這項(xiàng)研究是一項(xiàng)回顧性研究，還需要進(jìn)一步的前瞻性和更廣泛的臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)。