陳俊俊，費(fèi)昌恩，段金湯，顧雪萍，馮連芳，張才亮

（1 化學(xué)工程聯(lián)合國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，浙江大學(xué)化學(xué)工程與生物工程學(xué)院，浙江 杭州 310027；2 浙江大學(xué)衢州研究院，浙江 衢州 324000）

聚醚醚酮（PEEK）是一種熱塑性聚合物材料[1]，具有耐熱、耐磨、耐腐蝕和高強(qiáng)度等優(yōu)異性能[2]，廣泛應(yīng)用于航天航空、電子電器、生物醫(yī)學(xué)、海洋防護(hù)、汽車(chē)工業(yè)等領(lǐng)域[3]。PEEK 最早是由英國(guó)ICI公司于1978年開(kāi)發(fā)并申請(qǐng)專(zhuān)利，1987年實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，并被美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)為可植入骨科材料[4]。由于PEEK 的彈性模量（約3GPa）與人體骨骼的（3～17GPa）相當(dāng)[5]，作為骨科植入材料時(shí)，可將應(yīng)力轉(zhuǎn)移到周?chē)墓墙M織，減少植入體對(duì)周?chē)墙M織的吸收，降低人體骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)[6]。PEEK 目前已成為最重要的骨科材料。但是，由于PEEK 材料表面高度疏水，細(xì)胞無(wú)法在其表面實(shí)現(xiàn)良好的黏附、遷移、增殖和分化[7]，PEEK 植入器械在人體內(nèi)主要以惰性材料形式存在[8]。例如，PEEK 椎間融合器只能借助自體骨等材料實(shí)現(xiàn)骨愈合[9]。通過(guò)功能化改性，提升表面生物活性，是促進(jìn)PEEK骨科產(chǎn)品應(yīng)用的必要方式[10]。

PEEK 材料的改性分為物理改性和化學(xué)改性?xún)深?lèi)。物理改性是指通過(guò)物理手段直接對(duì)PEEK材料進(jìn)行處理，包括：①涂層改性，通過(guò)表面工程技術(shù)在PEEK 表面涂覆一層致密的活性材料[11]；②復(fù)合改性，將PEEK與活性材料混合形成高生物活性材料；③輻射處理，通過(guò)激光照射改變PEEK材料表面形貌，增加表面粗糙度和潤(rùn)濕性[12]；④等離子體處理，通過(guò)等離子體蝕刻等方式在PEEK材料表面引入特定的官能團(tuán)，提升表面生物活性[13]；⑤物理氣相沉積，是指在真空條件下將材料表面氣化或電離，并通過(guò)低壓氣體（或等離子體）在PEEK基體表面沉積具有特殊功能的薄膜[14]。由于這類(lèi)方式并未改變PEEK 本體材料的化學(xué)性質(zhì)，PEEK 與其他材料、官能團(tuán)的結(jié)合強(qiáng)度仍然較低[15]，表面涂層和共混活性材料容易喪失。

化學(xué)改性是通過(guò)化學(xué)反應(yīng)在PEEK分子鏈中引入羥基、羧基、磷酸二氫根等生物活性基團(tuán)，實(shí)現(xiàn)更好更穩(wěn)定地與細(xì)胞、骨骼結(jié)合。根據(jù)功能化基團(tuán)引入位置的不同，本文將PEEK化學(xué)改性分為苯環(huán)位改性、酮基位改性和共聚改性三種，并詳細(xì)介紹它們的改性原理和特性及其對(duì)材料生物活性的影響。

1 苯環(huán)位改性

苯環(huán)位改性是指在不改變PEEK分子中醚鍵或酮基的情況下，通過(guò)強(qiáng)酸或酰氯等處理，在苯環(huán)位引入磺酸基、硝基、羧基等極性基團(tuán)，如圖1 所示。常用的苯環(huán)位改性方法有磺化改性、硝化改性、混合酸改性和乙?；男缘?。

1.1 磺化改性

磺化改性主要是通過(guò)濃硫酸對(duì)PEEK進(jìn)行處理，在PEEK分子中的苯環(huán)上引入磺酸基團(tuán)—SO3H，同時(shí)形成利于成骨分化的多孔結(jié)構(gòu)[16]。如圖1 所示，PEEK 分子結(jié)構(gòu)中一個(gè)重復(fù)單元有三個(gè)苯環(huán)，其中一個(gè)苯環(huán)與兩個(gè)醚鍵相連，另外兩個(gè)苯環(huán)的兩端分別與酮基和醚鍵相連。由于磺酸基團(tuán)的吸電子效應(yīng)，PEEK 磺化改性過(guò)程中，只能在與兩個(gè)醚鍵連接的苯環(huán)上引入磺酸基團(tuán)，且每個(gè)重復(fù)單元最多只能引入一個(gè)磺酸基團(tuán)[17-18]。

PEEK 磺化改性流程簡(jiǎn)單，直接浸泡在濃硫酸中即可，其影響因素主要為反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間[19]。如圖2 所示，在22℃下反應(yīng)5h，磺化度僅50%左右；而在55℃下反應(yīng)5h，磺化度達(dá)到95%以上，升高溫度可以顯著加快磺化反應(yīng)速率[18]。

PEEK 經(jīng)磺化改性后，通常會(huì)殘留一些含硫化合物，對(duì)生物細(xì)胞有負(fù)面影響[20-21]，需要通過(guò)水熱處理等方式進(jìn)行去除。Ouyang等[22]考察了水熱處理時(shí)間和溫度對(duì)磺化PEEK中硫質(zhì)量分?jǐn)?shù)的影響。如圖3 所示，在25℃處理30min，硫質(zhì)量分?jǐn)?shù)快速下降，但是繼續(xù)延長(zhǎng)時(shí)間，硫質(zhì)量分?jǐn)?shù)僅略微降低；水熱處理溫度對(duì)降低磺化PEEK 硫含量影響顯著。將這些樣品植入大鼠股骨模型進(jìn)行培養(yǎng)觀察，發(fā)現(xiàn)PEEK 與未經(jīng)水熱處理的磺化PEEK 的基因表達(dá)量均較低，不利于細(xì)胞增殖，幾乎沒(méi)有骨組織形成；而120℃水熱處理后的磺化PEEK 中細(xì)胞基因表達(dá)量顯著增加，周?chē)纬纱罅康墓墙M織。這表明水熱處理可以減少含硫殘留物含量，大幅降低磺化PEEK材料細(xì)胞毒性。

除濃硫酸以外，PEEK磺化也可采用氣態(tài)三氧化硫（SO3）。Wan等[23]在75℃下使用氣態(tài)SO3對(duì)PEEK處理15min 后，PEEK 表面形成均勻多孔結(jié)構(gòu)；磺化度隨處理時(shí)間延長(zhǎng)不斷增加，處理90min 后，PEEK表面硫含量增加至（0.018±0.001）mol%。圖4顯示，經(jīng)氣態(tài)SO3磺化后，PEEK 表面磷灰石的礦物沉積增加，蛋白質(zhì)的吸收能力大幅提高，MC3T3-E1 細(xì)胞黏附、增殖和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）分泌也明顯增強(qiáng)。

圖4 氣態(tài)SO3磺化制備表面多孔PEEK植入物及其生物活性[23]

1.2 硝化改性

硝化改性主要采用濃硝酸[24]。與磺化改性不同，當(dāng)PEEK 的硝化度小于100%時(shí)，硝基一般只取代與兩個(gè)醚鍵連接的苯環(huán)；當(dāng)硝化度大于100%，即重復(fù)單元中與兩個(gè)醚鍵連接的苯環(huán)都被硝化后，另外兩個(gè)苯環(huán)上可以繼續(xù)發(fā)生硝化反應(yīng)，不過(guò)每個(gè)苯環(huán)只能被一個(gè)硝基取代[25]，如圖5所示。

圖5 硝化PEEK的結(jié)構(gòu)式[25]

Ma 等[26]采用硝酸和氯化鈣對(duì)PEEK、PEEK 與碳纖維（CF）復(fù)合材料表面進(jìn)行處理后，它們的水接觸角分別由72.61°±1.69°和78.22°±0.70°降至54.91°±5.55°和63.11°±0.37°，表明表面親水性均有所提高。如圖6所示，經(jīng)硝化處理或硝化和氯化鈣共同處理后PEEK/CF 復(fù)合材料表面細(xì)胞數(shù)明顯高于未經(jīng)處理的樣品，表明硝化改性可以顯著提高PEEK表面的生物活性。

圖6 細(xì)胞在PEEK/CF復(fù)合材料上培養(yǎng)1天、4天和7天后的掃描電子顯微鏡圖[26]

1.3 混合酸改性

通過(guò)混合酸處理，可以調(diào)控PEEK表面的孔結(jié)構(gòu)。如圖7 所示，僅用濃硫酸處理時(shí)，PEEK 樣品表面主要形成拉伸狀三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，孔隙率較高；而使用濃硫酸/濃硝酸混合酸處理時(shí)，樣品表面則形成非拉伸狀的多孔結(jié)構(gòu)[27]。并且，通過(guò)改變濃硫酸和濃硝酸的比例，可以獲得具有不同表面孔結(jié)構(gòu)的PEEK。如圖8 所示，當(dāng)濃硝酸與濃硫酸體積比為1∶5、1∶3、1∶2、1∶1和2∶1時(shí)，改性PEEK表面均出現(xiàn)孔狀結(jié)構(gòu)，特別是濃硝酸與濃硫酸體積比為1∶1 時(shí)，改性PEEK 表面呈現(xiàn)正六邊形排列的蜂窩狀多孔結(jié)構(gòu)，直徑約為50μm，表面粗糙度從(27.6±2.4)nm（未處理的PEEK）增加至(708±110.3)nm。但是，當(dāng)濃硫酸或者濃硝酸占比過(guò)高時(shí)，均會(huì)導(dǎo)致PEEK表面產(chǎn)生裂紋。

圖7 強(qiáng)酸處理前后PEEK表面的掃描電子顯微鏡圖[27]

圖8 不同濃硝酸/濃硫酸比例改性PEEK后的掃描電子顯微鏡圖[28]

Huo 等[29]對(duì)比了氫氟酸、硝酸以及它們的混合酸對(duì)PEEK 表面形貌和生物活性的影響。如圖9 所示，氫氟酸處理前后，PEEK 表面粗糙度無(wú)明顯差異，表明氫氟酸處理不會(huì)改變PEEK 的表面形貌，這與Chen 等[30]報(bào)道的結(jié)果一致，與硝酸一起處理PEEK后，表面粗糙度明顯增加。如圖10所示，堿性磷酸酶（ALP）染色效果顯示在經(jīng)氫氟酸、硝酸以及它們的混合酸處理后的PEEK上生長(zhǎng)的細(xì)胞都比未處理的多，說(shuō)明氫氟酸和硝酸處理均可以提高PEEK 表面的生物活性，其中混合酸提升效果最好；茜素紅14 天和25 天染色效果顯示在混合酸處理后的PEEK上生長(zhǎng)的細(xì)胞鈣含量最高，表明混合酸處理有助于提升PEEK成骨分化能力。

圖9 未處理PEEK（Bare-PEEK）、氫氟酸處理PEEK（PEEK-AF）、硝酸處理PEEK（PEEK-AN）和混合酸處理PEEK（PEEK-AFN）樣品表面在低倍和高倍下的掃描電子顯微鏡圖[29]

圖10 細(xì)胞在Bare-PEEK、PEEK-AF、PEEK-AN和PEEK-AFN上培養(yǎng)不同天數(shù)后的ALP和茜素紅染色圖[29]

1.4 乙?；男?/h3>

通過(guò)乙酰氯和無(wú)水氯化鋁對(duì)PEEK進(jìn)行乙酰化改性，可在PEEK分子鏈中所有的苯環(huán)上引入乙酰基（—COCH3）[31]。

乙?；囊耄环矫婵杉訌?qiáng)PEEK鏈間相互作用，進(jìn)而提高材料強(qiáng)度；另一方面，可進(jìn)一步通過(guò)高錳酸鉀（KMnO4）或胺等物質(zhì)進(jìn)行功能化改性，引入羧基（—COOH）、酰氯基（—COCl）、酰胺基（—CONH2）和胺基（—NH2）等基團(tuán)，提高生物活性，具體反應(yīng)式如圖11所示。表1對(duì)比了羧基和氨基改性前后PEEK 的脫細(xì)胞體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果。功能化改性PEEK 比未處理PEEK 的凈重量變化更大，表明模擬體液（SBF）晶體在功能化改性PEEK 表面黏附性更好，易于微小的SBF 晶體及宿主組織生長(zhǎng)。HOOC-PEEK-NH2細(xì)胞黏附性較PEEK-COOH更優(yōu)。

表1 PEEK、PEEK-COOH和HOOC-PEEK-NH2和模擬體液進(jìn)行脫細(xì)胞體外試驗(yàn)7天、15天和30天的結(jié)果[31]

圖11 PEEK乙?；肮δ芑男缘姆磻?yīng)式[31]

苯環(huán)位改性處理方法相對(duì)簡(jiǎn)單，成本較低，改性后PEEK 材料表面粗糙度顯著提高，同時(shí)引入—NO3、—HSO4、—COOH、—NH2等官能團(tuán)，有助于提高細(xì)胞黏附及成骨分化能力。但是，濃酸處理容易導(dǎo)致材料中含硫或含硝化合物殘留，有一定的細(xì)胞毒害作用，需要水熱處理等方式去除。

2 酮基位改性

PEEK 分子鏈中的酮基具有較高的活性，容易與胺類(lèi)、硼氫化鈉等酮基選擇性試劑發(fā)生反應(yīng)[32]，進(jìn)一步可通過(guò)接枝引入特定的官能團(tuán)或者功能基團(tuán)，實(shí)現(xiàn)PEEK材料的化學(xué)改性。

2.1 氨基化改性

乙二胺、2，2-二苯基乙胺、3，3-二苯基丙胺等氨基類(lèi)化合物可以對(duì)PEEK分子鏈中的酮基直接進(jìn)行氨基化修飾。例如，在270℃下，以二苯砜為溶劑，2，2-二苯基乙胺與PEEK酮基的反應(yīng)式如圖12所示，氨基化程度高達(dá)99%，PEEK 的溶解性能大幅提升，可溶于N-甲基吡咯烷酮、氯仿等有機(jī)溶劑[33]。

圖12 2，2-二苯基乙胺與PEEK反應(yīng)式[33]

Ding 等[28]將濃硫酸和濃硝酸共同處理后的PEEK（SNPEEK）浸泡在乙二胺（EDA）中，得到氨基化PEEK（SNPEEK-NH2）。從圖13 可看出，SNPEEK-NH2比PEEK、SNPEEK 上培養(yǎng)的骨髓基質(zhì)干細(xì)胞成骨分化侏儒相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子（RUNX2）和堿性磷酸酶（AKP）表達(dá)明顯更強(qiáng)，說(shuō)明氨基有助于提高PEEK材料的誘導(dǎo)成骨分化能力。

圖13 PEEK、SNPEEK、SNPEEK-NH2上培養(yǎng)骨髓基質(zhì)干細(xì)胞RUNX2和AKP的表達(dá)結(jié)果[28]

2.2 羥基化改性

通過(guò)濕化學(xué)法，硼氫化鈉等酮基選擇性試劑可以還原PEEK 表面的酮基，得到羥基化改性PEEK（PEEK-OH）[34]，如圖14 所示。圖15 對(duì)比了羥基化改性前后PEEK的X射線光電子能譜（XPS）。羥基化改性后PEEK分子中的酮基含量大幅降低，并出現(xiàn)了羥基特征峰，證實(shí)酮基被還原成了羥基[35]。根據(jù)PEEK-OH 分子中酮基和羥基中的氧原子比，可計(jì)算得羥基化程度約為80%[34]。與未改性PEEK相比，PEEK-OH 表面粗糙度明顯增加，細(xì)胞黏附和增殖能力顯著增強(qiáng)，并可為生物活性分子的共價(jià)偶聯(lián)引入提供活性位點(diǎn)[36]。

圖14 硼氫化鈉對(duì)PEEK羥基化改性機(jī)理[34]

圖15 PEEK和PEEK-OH的XPS譜圖[35]

2.3 PEEK-OH接枝改性

通過(guò)PEEK-OH 中的羥基接枝功能化物質(zhì)，可進(jìn)一步提升材料性能。如圖16所示，Kyomoto 等[37]通過(guò)紫外光誘導(dǎo)將2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸膽堿（MPC）接枝聚合到PEEK-OH 表面，形成聚2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸膽堿（PMPC）納米級(jí)涂層。在髖關(guān)節(jié)模擬磨損測(cè)試中，PMPC 接枝改性的PEEK 耐磨性顯著提高，從潤(rùn)滑劑中分離出的磨損顆粒大幅減少，磨損率幾乎為0，PMPC 接枝改性的PEEK有望應(yīng)用于新型骨科軸承。

圖16 PEEK和碳纖維增強(qiáng)PEEK（CFR-PEEK）接枝PMPC的制備示意圖[37]

Zheng等[38]通過(guò)紫外光誘導(dǎo)將乙烯磷酸（VPA）接枝到PEEK-OH 表面，反應(yīng)機(jī)理及制備過(guò)程示意如圖17 所示。磷酸化PEEK（PEPA）的水接觸角由83.7°減小到49.1°，親水性明顯增強(qiáng)。PEPA 成骨效果明顯增強(qiáng)（圖18），骨-種植體接觸比例達(dá)到45%，這表明PEEK表面磷酸化有助于提升其成骨分化能力。

圖17 PEEK接枝PVPA制備磷酸化PEEK機(jī)理及示意圖[38]

圖18 PEEK和PEPA種植體植入12周后，甲苯胺藍(lán)品紅素染色種植體周?chē)挠步M織切片骨接觸分析[38]

烷基三氯硅烷易與羥基發(fā)生快速不可逆反應(yīng)，通過(guò)該反應(yīng)在PEEK-OH 表面接枝硅氧烷[39]，不僅可以提高材料表面粗糙度，而且進(jìn)一步引入磷酸二氫根、羧基等功能性基團(tuán)，提高其表面生物活性。Zheng 等[40-41]采用7-辛烯基三甲氧基硅烷對(duì)PEEKOH 表面進(jìn)行改性，在酮基位引入硅氧烷，然后通過(guò)硼氫化、磷酸化和高錳酸鉀氧化等方式分別將—OH、—PO4H2和—COOH 引入PEEK 表面，反應(yīng)路徑如圖19 所示。這些功能化官能團(tuán)引入后親水性顯著增強(qiáng)，例如PEEK-COOH 的水接觸角從132.6°降低至85.6°。改性后PEEK 樣品對(duì)MC3T3-E1 成骨細(xì)胞的黏附增殖效果如圖20 所示。相比于未處理的PEEK（P-PEEK），先經(jīng)硅氧烷化處理后再引入—OH 的樣品對(duì)細(xì)胞黏附和細(xì)胞增殖數(shù)量提高20%左右，說(shuō)明硅氧烷接枝鏈段有助于提升PEEK 表面生物活性。另外，與—OH、—PO4H2相比，—COOH 的樣品（PEEK-COOH）對(duì)細(xì)胞黏附和增殖數(shù)量最高。

圖19 PEEK表面的酮基還原（A）、硅氧烷層的形成（B）、羧基化（C）、羥基化（D）和磷酸化（E）反應(yīng)過(guò)程[40]

圖20 小鼠胚胎成骨細(xì)胞前體細(xì)胞（MC3T3-E1）在P-PEEK和硅氧烷化后官能團(tuán)改性PEEK上細(xì)胞黏附和增殖[41]

酮基位改性通過(guò)對(duì)酮基進(jìn)行化學(xué)修飾，引入—OH、—COOH、—PO4H2等官能團(tuán)，可顯著提升PEEK 材料生物活性。但是，該方法取決于酮基改性程度，易導(dǎo)致PEEK主鏈醚酮比大幅變化，可能導(dǎo)致材料的機(jī)械性能和熱性能惡化。

3 共聚改性

共聚改性通常有兩種方法：一種是將含有功能官能團(tuán)的單體作為共聚單體，通過(guò)親電或者親核加成反應(yīng)，合成功能化PEEK；另一種是先合成帶有側(cè)鏈基團(tuán)的聚合物，再通過(guò)鹵化和氧化等方式對(duì)側(cè)鏈基團(tuán)進(jìn)行改性，制備功能化PEEK。

3.1 親電加成共聚

以芳酰氯（如對(duì)苯二甲酰氯、間苯二甲酰氯等）和芳醚為單體[42]，以無(wú)水氯化鋁為催化劑，通過(guò)Friedel-Crafts 親電加成聚合是制備PEEK 的一種方法。采用苯環(huán)側(cè)基上含有功能基團(tuán)的酰氯作為共聚單體，可以制備功能化PEEK。Zolotukhin等[43]采用苯環(huán)上含有酸酐官能團(tuán)的1，2，4-偏苯三酸酐酰氯作為共聚單體，與對(duì)苯二甲酰氯和4，4′-二苯氧基二苯甲酮進(jìn)行親電加成共聚，獲得了羧基改性PEEK，反應(yīng)機(jī)理如圖21 所示。通過(guò)含2 個(gè)酸酐的均苯四甲酸酐作為共聚單體，與二苯醚進(jìn)行親電加成聚合，可得到重復(fù)單元中含2 個(gè)羧酸的聚芳醚酮[44]。該方法具有反應(yīng)溫度較低、一步法合成等優(yōu)點(diǎn)，但是氯化鋁使用量大、雜質(zhì)脫除困難、聚合物鏈結(jié)構(gòu)中易產(chǎn)生支化。

圖21 羧基改性PEEK的合成（x=y+m+p）[43]

3.2 親核加成共聚

PEEK 目前主要采用4，4′-二氟二苯甲酮（DFBP）與對(duì)苯二酚（HQ）單體、鉀鹽或鈉鹽催化劑、二苯砜溶劑，在220～350℃發(fā)生高溫親核加成聚合反應(yīng)制備[45]。親核加成共聚是以含功能基團(tuán)的雙酚作為共聚單體，制備功能化PEEK。該方法可以在現(xiàn)有PEEK工業(yè)制備工藝基礎(chǔ)上進(jìn)行，易于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。并且，該方法制備的功能化PEEK鏈結(jié)構(gòu)中醚酮比基本不變，可保證在提升表面生物活性的同時(shí)，保持其機(jī)械性能。

通過(guò)親核加成共聚在PEEK分子鏈中引入羧基通常有兩種方法。第一種是采用側(cè)鏈含有羧基的雙酚類(lèi)單體作為共聚單體。例如，崔超斐[46]先通過(guò)對(duì)苯醌和對(duì)氨基苯甲酸合成4C-PH 單體，然后將其和DFBP、雙酚A 進(jìn)行親核加成共聚，獲得了羧基改性的聚芳醚酮（PAEK-COOH）樹(shù)脂，具體的合成路徑如圖22 所示。另一種方法是采用羧基對(duì)應(yīng)的酯作為共聚單體，與DFBP 和HQ 進(jìn)行親核加成共聚制備共聚物后，再通過(guò)酯分解得到羧基改性PEEK。陸學(xué)慶等[47]采用側(cè)鏈含有酯基的雙酚類(lèi)單體（如2，5-二羥基苯甲酸甲酯、2，5-二羥基苯甲酸乙酯、2，5-二羥基對(duì)苯二甲酸二甲酯、2，5-二羥基對(duì)苯二甲酸乙酯等）與DFBP 和HQ 共聚合成側(cè)鏈含有酯基的聚醚醚酮，再通過(guò)酯分解反應(yīng)，得到PEEK-COOH。該P(yáng)EEK-COOH 具有良好的熱穩(wěn)定性，2%熱失重溫度達(dá)到493℃。如圖23 所示，人骨肉瘤細(xì)胞（MG63）在PEEK-COOH 表面的增殖數(shù)目明顯高于不含羧基的PEEK。

圖22 基于4C-PH單體的PAEK-COOH合成路徑[46]

圖23 PEEK與PEEK-COOH表面MG63細(xì)胞增殖情況（CCK8檢測(cè)od值與細(xì)胞數(shù)量成正比）[47]

3.3 鹵代改性

苯環(huán)側(cè)鏈烷基鹵代反應(yīng)是在含苯環(huán)聚合物中引入官能團(tuán)的一種典型方式[48]。該反應(yīng)已被用于聚苯乙烯和聚砜等芳香族主鏈聚合物的功能化改性[49]。一方面，含烷基的對(duì)苯二酚比對(duì)苯二酚的親核能力更強(qiáng)；另一方面，在聚合物支鏈上引入烷基后溶解性增強(qiáng)，使得反應(yīng)可以在環(huán)丁砜、N-甲基吡咯烷酮和N,N-二甲基乙酰胺等溶劑中進(jìn)行。并且，烷基鹵化后支鏈反應(yīng)活性較高，可通過(guò)氧化等方法引入—OH、—CHO、—COOH、—CN、—COOCH3等功能化基團(tuán)。

3.3.1 含烷基PEEK的合成

以2，5-二羥基甲苯、特丁基對(duì)苯二酚等含烷基對(duì)苯二酚與DFBP進(jìn)行聚合，可以得到含烷基的聚醚醚酮。并且，烷基的電子釋放效應(yīng)，增強(qiáng)了對(duì)苯二酚加成的親核性，可使聚合反應(yīng)更容易進(jìn)行。例如，采用環(huán)丁砜或N-甲基吡咯烷酮為溶劑，通過(guò)DFBP、HQ 和2，5-二羥基甲苯進(jìn)行親核取代反應(yīng)，可以制備甲基聚醚醚酮（PEEK-CH3）[50-51]，反應(yīng)式如圖24。采用特丁基對(duì)苯二酚取代2，5-二羥基甲苯，在N，N-二甲基乙酰胺中與DFBP 進(jìn)行聚合反應(yīng)，也可以獲得溶于N-甲基吡咯烷酮和四氫呋喃等極性非質(zhì)子溶劑的叔丁基聚醚醚酮（PEEK-C4H9）[52]。

圖24 含甲基PEEK的合成[50]

3.3.2 含烷基PEEK的鹵代氧化

鹵代反應(yīng)有兩種反應(yīng)機(jī)制：一種是基于親電取代機(jī)理的芳香族鹵代反應(yīng)，另一種是基于自由基取代機(jī)制的烷基鹵代反應(yīng)。低溫和極性溶劑有利于親電取代反應(yīng)，高溫和光照有利于自由基取代反應(yīng)。通常，含烷基PEEK的鹵代反應(yīng)選擇高沸點(diǎn)溶劑以及適當(dāng)?shù)墓庹仗幚?，進(jìn)行自由基取代。

以PEEK-CH3為原料，鄰二氯苯為溶劑，在紫外照射下通過(guò)溴化反應(yīng)可制得一溴甲基取代聚醚醚酮（PEEK-CH2Br） 和二溴甲基取代聚醚醚酮（PEEK-CHBr2）[53-54]，反應(yīng)如圖25所示。溴化程度與紫外光照和液溴用量有關(guān)。在無(wú)紫外光線照射下，PEEK-CH3與0.8倍摩爾當(dāng)量的液溴反應(yīng)4h后，得到的產(chǎn)物包含50% 的PEEK-CH2Br、6% 的PEEK-CHBr2和44%未反應(yīng)的PEEK-CH3[53]。在長(zhǎng)波紫外線照射下，PEEK-CH3與4 倍摩爾當(dāng)量液溴反應(yīng)2h 后，PEEK-CHBr2占比可達(dá)到97%[53]。凝膠滲透色譜分析結(jié)果顯示，PEEK-CHBr2和PEEKCH3的分子量之比與重復(fù)單元460/302=1.5 相對(duì)應(yīng)，表明PEEK-CH3在溴化過(guò)程中不會(huì)發(fā)生降解和交聯(lián)反應(yīng)。并且，PEEK-CHBr2可先通過(guò)水解生成二羥甲基，再經(jīng)脫水轉(zhuǎn)化為醛（PEEK-CHO），最后經(jīng)氧化生成酸（PEEK-COOH），如圖26所示。此外，PEEK-CH2Br也可以通過(guò)取代和氧化反應(yīng)將各種官能團(tuán)引入PEEK 中，獲得PEEK-CH2OCH3、PEEKCOOCH3、PEEK-CH2OH、PEEK-CH2CN、PEEKCH2COOH、PEEK-CH2OCOCH3、PEEK-CH2N(C2H5)3Br、PEEK-CH2NH(C2H5)2Br、PEEK-CH2N(C2H5)2等功能化PEEK材料[54]，如圖27所示。

圖25 PEEK-CH3溴化反應(yīng)式（n=x+y+z）[54]

圖26 PEEK-COOH的制備及功能化反應(yīng)式[53]

圖27 PEEK-CH2Br功能化反應(yīng)式[54]

鹵化改性可制備含多種官能團(tuán)改性PEEK 材料，并且未改變主鏈結(jié)構(gòu)，仍具有良好的機(jī)械性能和熱性能，例如PEEK-COOH 玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為210℃。但是，存在反應(yīng)流程長(zhǎng)、步驟多、對(duì)溴化程度要求較高等問(wèn)題。

4 結(jié)語(yǔ)

苯環(huán)位改性、酮基位改性和共聚改性是提高PEEK 材料生物活性的三種主要化學(xué)改性方法。苯環(huán)位改性具有方法簡(jiǎn)單、成本低等優(yōu)點(diǎn)，但強(qiáng)酸處理可能會(huì)導(dǎo)致PEEK材料的降解，以及含硫、含硝化合物殘留具有細(xì)胞毒性，因此強(qiáng)酸處理后的PEEK 作為植入體的長(zhǎng)期影響仍有待進(jìn)一步考察。酮基位改性在PEEK表面引入功能基團(tuán)或進(jìn)一步接枝引入生物活性物質(zhì)，能夠有效提高表面生物活性，但是PEEK主鏈中醚酮比顯著改變，影響材料的機(jī)械性能和熱性能。通過(guò)共聚改性在苯環(huán)側(cè)鏈引入活性功能基團(tuán)，可在保持PEEK 主鏈結(jié)構(gòu)的同時(shí)，提升其生物活性，具有良好的發(fā)展前景。

目前對(duì)于多種功能基團(tuán)共同作用下PEEK表面結(jié)構(gòu)、生物活性的改變?nèi)狈ο嚓P(guān)研究，而且PEEK改性后植入體生物活性檢測(cè)仍局限于模擬體液、成骨細(xì)胞培養(yǎng)和短期小鼠體內(nèi)植入等實(shí)驗(yàn)，材料的抑菌性能、臨床使用效果和長(zhǎng)期穩(wěn)定性仍需要進(jìn)一步考察。同時(shí)，針對(duì)醫(yī)療器械、牙齒、骨科植入體等不同的應(yīng)用場(chǎng)景的特殊需求，可將物理和化學(xué)改性方法相結(jié)合，調(diào)控改性PEEK材料的綜合性能，拓寬其在醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用。