劉 穎 韓坤余 何宛霖 趙常國 馮 妮*

1.云南省中醫(yī)醫(yī)院，云南 昆明 650021；2.云南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，云南 昆明 650021

惡性腫瘤患者尤其是中晚期患者普遍存在高凝狀態(tài)。高凝狀態(tài)(hyper-coagulable state，HCS)又稱血栓前狀態(tài)(pre-thrombotic state，PTS)，是指多種原因引起的機(jī)體止血、凝血、抗凝和纖溶功能失調(diào)的一種病理過程，即血液有形成分和無形成分的生化和流變學(xué)發(fā)生了變化，使血液系統(tǒng)發(fā)生改變導(dǎo)致血栓形成[1]。惡性腫瘤高凝狀態(tài)是引發(fā)靜脈血栓栓塞癥(VTE)最重要的危險(xiǎn)因素，VTE已經(jīng)成為腫瘤患者的第二大死因[2]。研究也證實(shí)血瘀所致的凝、黏、濃、聚等病理狀態(tài)，會(huì)打破抑制血管新生和促進(jìn)血管新生因子之間的均衡，這與腫瘤快速增殖密切相關(guān)[3]。

惡性腫瘤高凝狀態(tài)的臨床表現(xiàn)與中醫(yī)學(xué)“血瘀證”特征相似。血瘀證是各種原因引起的、以瘀血內(nèi)阻，血行不暢為病機(jī)的一種臨床證候[4]。而惡性腫瘤高凝狀態(tài)雖然與血瘀證不能完全等同，但從臨床表現(xiàn)來看，兩者具有一定的相似性，所以在治療上可以運(yùn)用中醫(yī)活血化瘀法糾正腫瘤高凝狀態(tài)。中醫(yī)藥治療的優(yōu)勢(shì)在于治未病，在惡性腫瘤患者中提前去干預(yù)高凝狀態(tài)，對(duì)預(yù)防血栓栓塞、干預(yù)腫瘤的發(fā)展進(jìn)程、提高腫瘤患者生活質(zhì)量具有重要的意義。

因此，本文對(duì)中醫(yī)藥干預(yù)高凝狀態(tài)的臨床用藥進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，進(jìn)行組方用藥、組方思路的探索，以期為臨床更有效的干預(yù)這一病理狀態(tài)提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源及檢索方式 中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)檢索主題詞；維普期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)確定檢索自由詞。以“高凝狀態(tài)”“血栓前狀態(tài)”“血瘀證”“惡性腫瘤”“腫瘤”為關(guān)鍵詞，分別在中國知網(wǎng)(CNKI)，維普期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)，萬方數(shù)據(jù)庫(Wan Fang)進(jìn)行檢索，檢索日期為2000年至2021年。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) ①單純或聯(lián)合中醫(yī)藥復(fù)方(需有明確藥物組成)防治惡性腫瘤患者高凝狀態(tài)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、典型醫(yī)案。②西醫(yī)診斷：經(jīng)病理細(xì)胞學(xué)和(或)組織學(xué)確診為惡性腫瘤且合并高凝狀態(tài)。③中醫(yī)診斷：中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)血瘀證診斷[5]。文獻(xiàn)納入需均符合以上標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、藥理研究、綜述類、方藥機(jī)制類文獻(xiàn)。②處方無藥物組成或臨床療效不確切的文獻(xiàn)。

1.4 數(shù)據(jù)規(guī)范化 資料錄入完成后，參照《中華人民共和國藥典(2020年版)》，若2020版藥典未收錄則參照往屆藥典及《中藥學(xué)》教材對(duì)中藥名稱進(jìn)行規(guī)范化處理。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法 采用Excel 2010建立數(shù)據(jù)庫，數(shù)據(jù)庫主要采集藥物、劑名、藥物使用頻次、藥物劑量等數(shù)據(jù)來源相關(guān)內(nèi)容。其中頻次統(tǒng)計(jì)將中藥數(shù)據(jù)進(jìn)行二分量變量數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換，即方劑組方中出現(xiàn)相關(guān)中藥記為“1”，未出現(xiàn)則記為“0”。運(yùn)用IBM SPSS Statistics 23.0行數(shù)據(jù)庫內(nèi)容進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述；對(duì)高頻藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析和因子分析。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)情況 根據(jù)文獻(xiàn)檢索策略中國知網(wǎng)(CNKI)檢索得到文獻(xiàn)1409篇，維普期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)830篇，萬方數(shù)據(jù)庫(Wan Fang)216篇；經(jīng)過文獻(xiàn)納排標(biāo)準(zhǔn)篩查，共納入合格文獻(xiàn)37篇。在納入文獻(xiàn)中涉及瘤種：肺癌20篇[6-25]，乳腺癌2篇[26-27]，婦科惡性腫瘤3篇[28-30]，結(jié)直腸癌4篇[31-34]，胃癌2篇[35-36]，其他腫瘤(肝癌、腎癌、食管癌、前列腺癌)6篇[37-42]。文獻(xiàn)中觀察的證型包括：氣虛血瘀型、血瘀痰結(jié)型、陰虛血瘀型、氣陰兩虛型、氣滯血瘀型、脾腎兩虛型。

2.2 中藥頻次統(tǒng)計(jì)結(jié)果 37 篇合格文獻(xiàn)中共涉及122味中藥，累及頻次314，結(jié)果降序排列。其中使用頻次≥10次的中藥共計(jì)22味，詳見表1。

表1 臨床常用干預(yù)惡性腫瘤高凝狀態(tài)方劑中藥頻次統(tǒng)計(jì)表

2.3 聚類分析 聚類分析本次研究納入文獻(xiàn)高頻使用藥物。利用IBM SPSS 23.0對(duì)頻次≥10的中藥進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，聚類結(jié)果見表2。生成譜系聚類圖如圖1所示。

圖1 高頻中藥聚類分析圖

表2 高頻中藥聚類分析表

2.4 因子分析 因子分析結(jié)果顯示：Bartett檢驗(yàn)的F值為465.352，P=0.000(P<0.001)，表明存在內(nèi)部因子結(jié)構(gòu)；相關(guān)系數(shù)檢驗(yàn)(Kaiser-Meyer-Olkin，KMO)的值為 0.589。采用分子分析法和方差正交旋轉(zhuǎn)法，旋轉(zhuǎn)在11次迭代后收斂，得到7個(gè)公因子，詳見表3。

表3 高頻中藥因子分析表

3 討論

從中醫(yī)“絡(luò)病學(xué)”理論到血瘀證的治療應(yīng)用，中醫(yī)藥有大量活血化瘀的理論、實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)值得探討。

3.1 中藥使用頻次分析 根據(jù)本次研究納入文獻(xiàn)，中藥頻次統(tǒng)計(jì)描述中黃芪為使用頻次最高的藥物；在中藥類別中使用頻率最高的分別是補(bǔ)虛藥和活血藥。這體現(xiàn)出益氣活血法是臨床用藥的擬方原則。

正氣不足是腫瘤發(fā)病的內(nèi)在基礎(chǔ)，且貫穿于腫瘤的發(fā)生發(fā)展及治療的始終。血瘀證在中醫(yī)理論中歸屬絡(luò)脈病證。絡(luò)脈病證主要包括絡(luò)脈瘀滯、絡(luò)脈損傷、絡(luò)脈空虛，其共同病理變化是“瘀”。在腫瘤患者病因病機(jī)的動(dòng)態(tài)變化進(jìn)程中，尤其是中晚期腫瘤患者經(jīng)歷手術(shù)、放化療等臨床治療手段，機(jī)體表現(xiàn)出正虛、脾虛、氣機(jī)升降失衡、血瘀、痰濁、瘀毒等病證表現(xiàn)、證候特征。氣虛血瘀往往演變?yōu)楹诵牟C(jī)之一[43]。研究[3]證實(shí)益氣活血藥與活血藥在免疫抑制細(xì)胞和免疫細(xì)胞的重塑及調(diào)控上有一定的分子機(jī)制差異，而在某些細(xì)胞的調(diào)控機(jī)制上卻大致相同，但從調(diào)控的強(qiáng)度看，益氣活血藥要優(yōu)于活血藥。因此，扶正固本藥物與活血化瘀類藥物配合使用在腫瘤血瘀證的治療中具有重要作用。

在表1中統(tǒng)計(jì)分析到4對(duì)藥物，頻次相同，臨床用藥中往往以對(duì)藥的形式出現(xiàn)：莪術(shù)和三棱、紅花和桃仁、蒲黃和五靈脂、陳皮和枳殼。莪術(shù)、三棱破血消癥常相須使用，二者配伍出自清代姚俊《經(jīng)驗(yàn)良方》中的三棱丸，兩藥均具辛散苦泄溫通特性，善入血分、走氣道，能破血散瘀、消癥化積、行氣止痛。桃仁、紅花配伍在《醫(yī)林改錯(cuò)》中有較高的運(yùn)用頻率，紅花辛散溫通，為治血瘀證的常用藥物，《本草求真》中曾載有“色紅入血，為通瘀活血要?jiǎng)?；桃仁助紅花之藥力?！督Х健肥紫扔涊d蒲黃和五靈脂組方，方名失笑散，方中因五靈脂苦甘，主入肝經(jīng)血分，兩藥合用尤善治療肝經(jīng)血瘀者，且又能化瘀止血，故該方為治療出血夾瘀基礎(chǔ)方劑之一。陳皮和枳殼均為氣藥，兩種藥物均來源于蕓香科柑橘屬植物的幼果或果皮；兩藥藥性辛苦，都有行氣消滯的功效，然陳皮為入脾、肺二經(jīng)之氣藥，主要作用于上焦和中焦，枳殼主要行滯消脹作用于下焦，兩藥合用行三焦之氣機(jī)。這四組藥物：三對(duì)血藥，一組氣藥，也體現(xiàn)出中醫(yī)學(xué)的氣血理論，人體周身的氣血運(yùn)行正常，需要?dú)庑袆t血行、氣通則血活，因此在治療血瘀證中運(yùn)用活血化瘀藥的同時(shí)重視理氣藥的運(yùn)用，調(diào)達(dá)氣機(jī)，氣行則血行，以增強(qiáng)活血 瘀之功。

3.2 聚類分析和因子分析 結(jié)合聚類分析和因子分析對(duì)組方規(guī)律進(jìn)行研究。聚類分析是把相似的對(duì)象通過靜態(tài)分類的方法分成不同的組別或者更多的子集，而因子分析是通過對(duì)原變量的數(shù)學(xué)處理，探索性的探討潛在的因子的線性組合。因此，在分析討論中側(cè)重點(diǎn)為因子分析。

C1組聚類為莪術(shù)、三棱與F4組因子吻合。莪術(shù)、三棱的聚類出現(xiàn)與臨床用藥頻次相吻合。莪術(shù)、三棱根據(jù)《血瘀證中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)》[5]，據(jù)慈方數(shù)字名醫(yī)服務(wù)系統(tǒng)的7萬條古今臨床有效信息提取、歸納：腹部腫塊、腹部疼痛選擇三棱、莪術(shù)、丹參、郁金等藥物。同時(shí)莪術(shù)、三棱都有較多的藥理研究證實(shí)能通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡而起到治療腫瘤的作用。

C2組聚類6個(gè)高頻藥物：丹參、當(dāng)歸、山藥、白花蛇舌草、茯苓、柴胡；提取的公因子體現(xiàn)在F3和F6組別中。F3組包括丹參、當(dāng)歸、山藥。丹參功效特點(diǎn)在于活血祛瘀，當(dāng)歸善于補(bǔ)血活血，山藥健脾益氣。三藥聯(lián)用考慮針對(duì)氣虛、陰血虧虛、血瘀的病理改變，具有益氣健脾、養(yǎng)血、活血和血功效。惡性腫瘤高凝狀態(tài)的病因病機(jī)概括為：因虛致瘀、因?qū)嵵吗?、因毒致瘀、出血致瘀[44]；這里體現(xiàn)出針對(duì)“因虛致瘀”的組方思路。

“因?qū)嵵吗觥笔侵嗅t(yī)學(xué)對(duì)惡性腫瘤高凝狀態(tài)的另一個(gè)病機(jī)認(rèn)識(shí)。F6組包含藥物：白花蛇舌草、茯苓、柴胡。白花蛇舌草功效清熱解毒、消癰；茯苓健脾；柴胡疏肝理氣。這里且不論計(jì)量學(xué)相關(guān)性，從三個(gè)藥的組方協(xié)調(diào)關(guān)系：白花蛇舌草旨在消癰散結(jié)，茯苓功效在于固護(hù)脾胃，柴胡疏調(diào)氣機(jī)。三藥以脾胃為本、注意疏調(diào)氣機(jī)，并用白花蛇舌草消瘤散結(jié)；組方思路意在消癌散結(jié)以化瘀。F3和F6兩個(gè)組方配伍在臨床雖未見明確相關(guān)報(bào)道，但未必不失為臨床可考慮的組方思路。

C3聚類6個(gè)藥物：枳殼、陳皮、川芎、桃仁、紅花、地龍與公因子F1相對(duì)應(yīng)，為血府逐瘀湯的主要藥物組成。血府逐瘀湯為王清任《醫(yī)林改錯(cuò)》五逐瘀湯之一，該方可理解為四逆散、桃紅四物湯、桔梗、川牛膝四部分，桃紅四物湯補(bǔ)血活血，四逆散疏肝理氣，桔梗、川牛膝一升一降調(diào)暢氣機(jī)，全方行血分瘀滯、解氣分郁結(jié)，活血不耗血、祛瘀能生新?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)，血府逐瘀湯能活化TB淋巴細(xì)胞，促進(jìn)巨噬細(xì)胞吞噬功能，抑制血小板聚集，改善血流變性，參與一定的免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)[30，45]。結(jié)合聚類分析和因子分析共同分析，可見臨床常取組方活血化瘀為主，行氣疏調(diào)為輔。

C4聚類2個(gè)藥物：黃芪、赤芍。C5組黨參、白術(shù)、白芍，C6聚類藥物蒲黃和五靈脂；提取公因子F2黨參、白術(shù)和F5黃芪、五靈脂、蒲黃組成與之聚類類似，分析藥物組成取補(bǔ)陽還五湯。補(bǔ)陽還五湯出自清朝王清任所著的《醫(yī)林改錯(cuò)·癱痿論》，原方由黃芪、赤芍、川芎、當(dāng)歸尾、地龍、紅花、桃仁七味藥組成，方藥特點(diǎn)以大量補(bǔ)氣藥配合少量活血藥物，使得氣旺則血行，活血而不傷正；研究[20，28]也證實(shí)補(bǔ)陽還五湯能抑制血小板聚集和抗血栓，改善血液流變學(xué)及血流動(dòng)力學(xué)，調(diào)節(jié)纖溶系統(tǒng)的平衡。

F7組公因子地龍、白芍。血瘀證的發(fā)生、發(fā)展與肝臟疏泄功能的改變有著必然的相關(guān)性。肝臟疏泄功能長期失調(diào)，勢(shì)必導(dǎo)致瘀毒的產(chǎn)生。提取因子中地龍咸，寒，歸肝、脾、膀胱經(jīng)，屬蟲類藥，善鉆透剔邪，搜風(fēng)通絡(luò)，達(dá)到散結(jié)、化瘀的療效。芍藥藥性苦、酸、甘、微寒，歸于肝、脾經(jīng)，具有養(yǎng)血調(diào)經(jīng)，平抑肝陽，柔肝止痛的功效。地龍屬性攻沖走竄，屬峻利之品；芍藥“酸甘化陰”以緩肝之苦急。這對(duì)因子的用藥思路在國醫(yī)大師張震的治療經(jīng)驗(yàn)中有所體現(xiàn)[46]。

4 小結(jié)

綜上，本次研究通過頻數(shù)統(tǒng)計(jì)、系統(tǒng)聚類分析、因子分析，研究惡性腫瘤患者高凝狀態(tài)下的組方用藥規(guī)律、組方思路，可見中醫(yī)治療惡性腫瘤高凝狀態(tài)以益氣活血法為主要的治法。臨床高頻用方血府逐瘀湯、桃紅四物湯、補(bǔ)陽還五湯，符合血瘀證中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)。有效干預(yù)的藥物公因子主要為破血行氣類藥物；益氣養(yǎng)血化瘀類藥物；散結(jié)消瘀類藥物；養(yǎng)血柔肝、疏肝調(diào)氣類藥物。

中醫(yī)藥活血化瘀類藥物雖然在臨床大量應(yīng)用，惡性腫瘤患者使用活血化瘀藥物仍存在一些爭(zhēng)議，且臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)少、樣本量少。另一方面諸多名老專家的臨床應(yīng)用，諸如水蛭、蜚蠊、穿山甲、蜈蚣等破血消癥等藥物的運(yùn)用未能在規(guī)律研究體現(xiàn)，值得今后進(jìn)一步整理研究。本研究未對(duì)所納入的文獻(xiàn)逐一進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，結(jié)果與臨床實(shí)際情況可能存在偏差。在今后的臨床實(shí)踐中應(yīng)對(duì)惡性腫瘤患者高凝狀態(tài)的用藥開展大樣本或進(jìn)一步數(shù)據(jù)挖掘，為中醫(yī)辨證論治提供更有力的數(shù)據(jù)支持。