王新峰 姚宇欣 王攀

摘要：鐵死亡是一種細胞程序性死亡，在起始條件、發(fā)生機制、分子特征等方面均與其他細胞程序性死亡，如凋亡、自噬、壞死、焦亡等有明顯差別。圍繞磷脂氫過氧化物的合成與代謝，氧化損傷和抗氧化保護的平衡是鐵死亡調控機制的核心。在惡性腫瘤中，抗氧化保護相關通路上調抑制細胞鐵死亡的發(fā)生，促進腫瘤細胞在氧化應激環(huán)境中存活，并對藥物產(chǎn)生耐受。本文總結鐵死亡主要特征和相關調控機制，并梳理鐵死亡在惡性腫瘤中的研究進展及在腫瘤耐藥中的機制，為深入研究惡性腫瘤發(fā)生和發(fā)展提供新思路，給抗腫瘤治療提供新靶點。

關鍵詞：鐵死亡；惡性腫瘤；鐵累積；脂質過氧化；抗氧化機制

中圖分類號： R730.23文獻標志碼： A文章編號：1000-503X（2023）04-0647-08

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15379

Ferroptosis：Mechanism and Role in Malignant Tumors

WANG Xinfeng，YAO Yuxin，WANG Pan

Department of Thoracic Surgery，National Cancer Center/National Clinical Research Center for

Cancer/Cancer Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100021，China

Corresponding author：WANG Pan Tel：010-87788863，E-mail：wangpan@cicams.ac.cn

ABSTRACT：Ferroptosis is a new type of programmed cell death different from other cell death pathways such as apoptosis，autophagy，necrosis，and pyroptosis in terms of initiation，mechanisms，and molecular characteristics.As the accumulation of phospholipid hydroperoxides is the hallmark of ferroptosis，the balance between oxidative damage and antioxidant defense is critical to the regulatory mechanism of ferroptosis.In cancer，the upregulation of antioxidant defense pathways can inhibit ferroptosis，thereby promoting cancer cells to survive the oxidative stress and develop drug resistance.This review systematically introduces the main features and regulatory mechanisms of ferroptosis.In addition，we summarize the role of ferroptosis in the progression and drug resistance of malignant tumors，providing novel implications for further research on the pathogenesis of malignant tumors and discovery of new targets for anti-cancer therapy.

Key words：ferroptosis；malignant tumor；iron accumulation；lipid peroxidation；antioxidant mechanism

Acta Acad Med Sin，2023，45（4）：647-654

惡性腫瘤已成為威脅人類健康的主要因素之一^［1-2］。2022年，Hanahan等^［3］提出，惡性腫瘤特征包括持續(xù)的增殖信號、基因組不穩(wěn)定、免疫逃逸及程序性細胞死亡（programmed cell death，PCD）抵抗等。其中，腫瘤細胞對PCD的抵抗是重要特征。研究表明，凋亡、自噬、焦亡等PCD方式的調控機制破壞保證了腫瘤細胞的存活與無限增殖^［4-8］。

隨著對PCD的關注不斷增加，越來越多涉及不同通路、不同分子的死亡方式被發(fā)現(xiàn)、命名。2012年由Dixon等^［9］命名的鐵死亡是一種鐵依賴的PCD方式，與鐵代謝異常及脂質過氧化累積密切相關，其形態(tài)特征、作用分子及生化方面都與已知的凋亡、自噬、壞死、焦亡等其他PCD方式完全不同^［10］。目前認為，基于脂質的活性氧/磷脂氫過氧化物（phospholipid hydroperoxide，PLOOH）是鐵死亡發(fā)生的執(zhí)行分子，圍繞這一關鍵分子的合成與代謝，氧化損傷和抗氧化保護的平衡是鐵死亡調控機制的核心。在鐵死亡的發(fā)生中，鐵累積和脂質過氧化通過促進PLOOH的產(chǎn)生，引起細胞膜氧化損傷，是鐵死亡發(fā)生的兩種關鍵機制，同時，抗氧化機制則能還原PLOOH，抑制氧化損傷從而防止細胞鐵死亡的發(fā)生。在正常狀態(tài)下，兩種機制維持動態(tài)平衡，保證機體的新陳代謝（圖1），而當平衡失調時，鐵死亡則出現(xiàn)異常，進而引起疾病的發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞為應對快速增殖或各種治療引起的氧化應激損傷，進化出強大的抗氧化能力，比如腫瘤細胞中Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關蛋白1/核因子E2相關因子2/抗氧化反應元件信號通路的過度活化、可分解活性氧的超氧化物歧化酶和過氧化氫酶的活性升高等，促進了腫瘤的進展及對治療的耐受。目前，我們認為，鐵死亡相關的抗氧化機制是對傳統(tǒng)抗氧化通路的補充和延伸，豐富了對于腫瘤細胞抗氧化機制的理解。

鐵死亡也已被證明與多種腫瘤的發(fā)展及耐藥相關。然而，目前對于鐵死亡的調控機制及其與惡性腫瘤的關系仍缺乏系統(tǒng)的回顧，故本文將總結鐵死亡相關的機制及其在惡性腫瘤中的作用機制，為臨床治療腫瘤提供新的靶點。

鐵死亡

Dixon等^［9］研究發(fā)現(xiàn)，鐵死亡特異性誘導劑如Erastin、RAS選擇性致死性小分子3（RAS-selective lethal small molecule 3，RSL3）等可使細胞發(fā)生程序性死亡，電鏡下表現(xiàn)出細胞膜增厚、線粒體皺縮及線粒體嵴消失；其生化特征也產(chǎn)生變化，如細胞內脂質過氧化物聚集、還原型谷胱甘肽（reduced glutathione，GSH）減少等。這一過程可被鐵螯合劑（desferrioxamine，DFO）、ferrostatin-1和liproxstatin-1等鐵死亡抑制劑逆轉，而針對凋亡、壞死等其他細胞程序性死亡的抑制劑無法抑制這種新型程序性死亡，這種鐵依賴的新型PCD方式被稱為鐵死亡^［11-12］。

圍繞PLOOH的合成與代謝，氧化損傷和抗氧化保護的平衡是鐵死亡調控機制的核心。鐵累積和脂質過氧化是引起細胞膜氧化損傷的兩種關鍵機制，而抗氧化機制主要包括經(jīng)典的谷胱甘肽過氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）依賴途徑以及新型非GPX4依賴途徑。

鐵累積 由命名可知，鐵死亡的發(fā)生是依賴于鐵的，因而維持鐵穩(wěn)態(tài)相關的蛋白在鐵死亡調控中有著重要作用。這些蛋白的表達或功能異常會引起鐵吸收增加、鐵儲存減少及鐵流出受限，使得細胞內的鐵累積，進一步升高鐵相關活性氧及過氧化脂質，從而導致鐵死亡發(fā)生。轉鐵蛋白和轉鐵蛋白受體結合可將胞外的鐵離子轉運至胞內，加劇鐵死亡的發(fā)生；反之，減少轉鐵蛋白受體1的表達、清除培養(yǎng)基中的轉鐵蛋白均會降低鐵死亡誘導劑Erastin的敏感性^［13-14］。鐵反應元件結合蛋白2的表達降低可誘導下游鐵儲存相關蛋白（如鐵蛋白輕鏈、鐵蛋白重鏈多肽1、鐵硫簇組裝酶）的表達增多，通過減少胞內鐵離子含量而抑制鐵死亡的發(fā)生；若干擾鐵反應元件結合蛋白2負向調控因子的表達，細胞則表現(xiàn)出相反的效應^［9］。核受體共激活因子4可選擇性結合鐵蛋白，并引導其進入自噬小體，利用溶酶體的消化作用釋放出游離鐵離子，這一過程被稱為鐵自噬，所以干擾核受體共激活因子4的表達可顯著抑制鐵蛋白的降解及鐵死亡的發(fā)生^［15-17］。此外，鐵流出蛋白溶質載體蛋白家族40成員1可將鐵離子轉運至胞外而降低胞內鐵含量，所以鐵流出蛋白溶質載體蛋白家族40成員1的過表達會抑制鐵死亡，而其敲減則會促進鐵死亡的發(fā)生^［18］。其他影響鐵代謝的蛋白如熱休克蛋白β1、CDGSH鐵硫域1等，也會促進鐵死亡的發(fā)生^［19-20］。

細胞內鐵離子濃度升高可通過兩種途徑促進脂質過氧化物的累積：一方面通過鐵依賴的Fenton反應催化活性氧產(chǎn)生，即具有氧化還原活性的二價鐵離子（Fe²⁺）能催化過氧化氫生成羥自由基和氫氧根等活性氧分子，這些活性氧的累積將直接促進PLOOH的生成；另一方面通過激活鐵依賴的酶，包括含鐵的脂氧合酶（lipoxygenase，LOX），細胞色素P450氧化還原酶等，LOX等鐵依賴的酶催化磷脂氫過氧化物的產(chǎn)生，從而促進鐵死亡的發(fā)生^［10］。研究表明，鐵離子螯合劑能通過降低鐵含量而抑制鐵死亡發(fā)生，進一步驗證了鐵過剩對鐵死亡的重要作用^［21-22］。綜上，鐵穩(wěn)態(tài)紊亂引起的鐵累積是促進鐵死亡發(fā)生的重要機制之一，鐵代謝調節(jié)的相關基因是調控鐵死亡的潛在靶點。

脂質過氧化 不受限的脂質過氧化反應是促進鐵死亡的另一重要機制。脂質過氧化起始于脂質雙分子層中含有多不飽和脂?；牧字╬olyunsaturated fatty acyl moieties in phospholipid，PUFA-PL），在PUFA-PL的不飽和酰基中除去1個雙烯丙基的氫原子（位于兩個碳碳雙鍵之間），而形成以碳為中心的磷脂自由基，之后與氧氣反應產(chǎn)生磷脂過氧化氫自由基，并從另一個多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid，PUFA）上移除1個氫，形成PLOOH。如果PLOOH不通過GPX4還原成相應的醇，這些物質將持續(xù)氧化PUFA-PL產(chǎn)生更多的PLOOH^［23］，這種連鎖反應可能最終破壞細胞膜的完整性，致使細胞器和/或細胞膜破裂^［24］。由此可見，含有PUFA-PL的膜更易發(fā)生脂質過氧化反應^［25］。

Dixon等^［26］在2015年通過單倍體細胞株篩選發(fā)現(xiàn)在鐵死亡中起重要作用的兩種酶：合成PUFA的?；o酶A合成酶長鏈4和與脂質重塑相關的溶血卵磷脂酰基轉移酶3。酰基輔酶A合成酶長鏈4的主要功能是連接花生四烯酸和腎上腺酸等長鏈PUFA和輔酶A，隨后，溶血卵磷脂酰基轉移酶3則催化這些產(chǎn)物發(fā)生酯化反應，形成生物膜上的PUFA-PL^［27-29］。在細胞中敲除這兩個酶基因或用抑制劑降低兩酶的活性都會減少脂質過氧化的特異性底物—PUFA的合成，從而阻斷鐵死亡的發(fā)生；相反，當細胞膜中PUFA-PL水平較高時，細胞更易發(fā)生脂質過氧化物累積，從而對鐵死亡誘導劑更敏感^{［25，28-30］}。

含鐵的LOX可以催化PUFA-PL的脂質過氧化，生成PLOOH，LOX的表達下調會抑制Erastin誘導的鐵死亡^{［25，29］}。進一步研究發(fā)現(xiàn)，不同場景中發(fā)揮主要作用的LOX亞型（ALOX5、ALOX12、ALOXE3、ALOX15、ALOX15B等）不同，例如：ALOX5、ALOXE3、ALOX15及ALOX15B與多種不同來源的腫瘤細胞系（BJeLR、HT-1080 和 PANC1細胞）中發(fā)生的鐵死亡有關，ALOX12則在非小細胞肺癌細胞系H1299中對p53依賴的鐵死亡至關重要^{［25，31-32］}。

以上研究均表明，花生四烯酸和腎上腺酸等PUFA是PLOOH合成的特異性底物，在鐵死亡的發(fā)生中具有重要作用，因而這些PUFA的增多會增加鐵死亡發(fā)生的風險。目前，脂質過氧化物最終引起細胞死亡的效應機制仍不清楚。Tang等^［33］提出，與其他PCD相似，脂質過氧化物或活性氧既有可能通過激活某種穿孔蛋白來改變細胞膜的結構和功能，也有可能直接攻擊細胞內的蛋白和DNA，至其失去正常生理功能，從而導致細胞死亡。

綜上，PLOOH是鐵死亡的執(zhí)行分子，不受限制的脂質過氧化連鎖反應會產(chǎn)生大量PLOOH而引起膜結構的損傷，最終導致鐵死亡的發(fā)生。

抗氧化機制 GPX4以GSH為底物，催化PLOOH還原成無毒的相應的醇而阻止鐵死亡的發(fā)生，因而GPX4是鐵死亡調節(jié)過程中核心的抑制分子^［24］。直接靶向GPX4的抑制劑RSL3、ML162可以導致過氧化脂類的累積而誘發(fā)鐵死亡^［34-35］。在腫瘤細胞中，GPX4的表達降低可明顯誘導以脂質活性氧累積為特征的死亡，證明了GPX4是腫瘤細胞生存所必需的酶^［34］。此外，在腫瘤耐藥細胞中，CRISPR介導的GPX4敲除或者RSL3的抑制都能誘導其產(chǎn)生鐵死亡為特征的細胞死亡從而逆轉耐藥^［36］。

GPX4的表達和活性與GSH和硒的含量有關。GSH由半胱氨酸、谷氨酸及甘氨酸分兩步合成^［37］，該過程受到半胱氨酸來源的限制，所以負責將胱氨酸（半胱氨酸的氧化形態(tài)）轉運至胞內的膜蛋白胱氨酸-谷氨酸反轉運蛋白（system x-c）是抑制鐵死亡的另一關鍵分子^［9］。System x-c由跨膜轉運蛋白SLC7A11和跨膜調節(jié)蛋白SLC3A2兩個亞基構成，可1∶1地將谷氨酸轉運至胞外，同時將胞外胱氨酸轉運至胞內^［38］。在細胞中，SLC7A11的表達和活性受核轉錄因子E2相關因子2的正向調控，而受到TP53、BAP1和BECN1等關鍵調節(jié)因子的逆向調節(jié)^［39-42］。多數(shù)腫瘤組織通過高表達SLC7A11抑制鐵死亡的發(fā)生，從而保證細胞的無限增殖。此外，Erastin是一種靶向system x-c的鐵死亡誘導劑，通過抑制半胱氨酸的攝入減少GSH的合成，促進PLOOH的累積而誘導細胞發(fā)生鐵死亡^［9］。當system x-c被抑制時，部分細胞會以轉硫通路代償半胱氨酸的不足，轉硫通路由氨酰 tRNA 合成酶家族調控，如半胱氨酸t(yī)RNA合成酶1^{［37，43］}。研究發(fā)現(xiàn)，半胱氨酸t(yī)RNA合成酶1基因的多態(tài)性位點（rs384490、rs729662、rs2071101和rs7394702）與胃癌發(fā)生風險升高有關^［44］。

非GPX4依賴抗氧化通路也在鐵死亡的調控中發(fā)揮重要作用，如鐵死亡抑制蛋白1（ferroptosis suppressor protein 1，F(xiàn)SP1）相關通路^［45-46］。研究表明，F(xiàn)SP1具有煙酰胺腺嘌呤二核苷酸-泛醌氧化還原活性，一方面能夠催化泛醌還原成泛醇來抑制脂質過氧化，另一方面能夠恢復維生素E的抗氧化活性而終止脂質過氧化反應，有效阻止由GPX4抑制或敲除引起的鐵死亡發(fā)生^［45-47］。另一項研究表明，三磷酸鳥苷環(huán)水解酶1（GTP cyclohydrolase 1，GCH1）通過其代謝產(chǎn)物四氫生物蝶呤和二氫生物蝶呤阻止鐵死亡^［48］。四氫生物蝶呤可能通過兩種途徑對PLOOH發(fā)揮抗氧化作用：一方面直接捕獲氧化自由基，另一方面參與泛醇再生而還原過氧化脂質^［48］。雖然GCH1在保護組織和器官免受鐵死亡的作用仍不明確，但基因敲除研究表明，缺失GCH1基因的小鼠在妊娠中期會發(fā)生心動過緩和胚胎死亡^［49］。此外，Mao等^［50］通過代謝組學分析，首次發(fā)現(xiàn)了位于線粒體內膜的二氫乳清酸脫氫酶（dihydroorotate dehydrogenase，DHODH）通過再生泛醇來修復線粒體的脂質氧化損傷，從而抑制鐵死亡通路。

綜上，system x-c/GSH/GPX4是抑制鐵死亡抗氧化通路的關鍵分子。以GSH代謝為核心的GPX4依賴通路和以泛醇再生為主的非GPX4依賴途徑都具有抗氧化作用，抗衡細胞內發(fā)生的脂質過氧化，從而發(fā)揮對鐵死亡的保護作用。經(jīng)典的GPX4通路在鐵死亡中的作用機制已較為明確，然而以泛醇再生為主的非GPX4依賴途徑，特別是泛醇再生相關蛋白（FSP1、GCH1和DHODH）在鐵死亡中的作用仍需深入研究。

鐵死亡與惡性腫瘤

隨著鐵死亡研究的不斷深入，越來越多證據(jù)表明惡性腫瘤的發(fā)展和耐藥均與鐵死亡有著密切聯(lián)系，因此系統(tǒng)總結鐵死亡在惡性腫瘤中的作用機制，可為惡性腫瘤治療提供新的潛在靶點。

鐵死亡在惡性腫瘤發(fā)展中的作用 鐵累積、脂質過氧化、抗氧化機制三者的共同調節(jié)使腫瘤細胞避免發(fā)生鐵死亡，從而表現(xiàn)出腫瘤細胞的無限增殖和瘤塊不受控制的增大。

GPX4是催化GSH還原脂質過氧化物反應的關鍵酶，對腫瘤細胞的存活有著重要作用。在腎癌細胞系中，GPX4的敲減阻止了細胞中脂質過氧化物的清除，從而誘導腫瘤細胞出現(xiàn)以脂質活性氧富集為特征的細胞死亡；而這一過程可被DFO及抗氧化物維生素E逆轉^［34］。此外，靶向GPX4的RSL3也可使結直腸癌細胞系出現(xiàn)符合鐵死亡特征的細胞死亡，而且GPX4的過表達可減少細胞出現(xiàn)的死亡^［51］。

SLC7A11是胱氨酸-谷氨酸反向轉運系統(tǒng)system x-c的一個亞基，其表達水平在不同類型的腫瘤組織中都顯著升高，提示其與惡性腫瘤有密切聯(lián)系^{［41，52］}。在腫瘤模型細胞系HT-1080中，敲減SLC7A11的表達可增進Erastin引起的鐵死亡，而過表達這一基因可保護細胞^［9］。在頭頸癌中，無論藥物抑制還是敲減SLC7A11均能誘導鐵死亡的發(fā)生^［53］。去泛素化酶BAP1通過靶向調節(jié)SLC7A11基因區(qū)域組蛋白H2A的泛素化水平抑制SLC7A11的基因表達，導致腫瘤細胞出現(xiàn)鐵死亡樣改變^［41］。

抑癌基因p53通過調控細胞凋亡、細胞自噬及細胞周期等多個過程對腫瘤細胞的生存起重要作用，同樣也有證據(jù)表明p53可以雙向調控鐵死亡^［54］。一方面，p53可誘導鐵死亡，主要通過抑制SLC7A11的表達，降低半胱氨酸的攝取，從而減少GSH的生成，或促進精脒/精胺N1-乙酰轉移酶的表達，精脒/精胺N1-乙酰轉移酶依賴于 ALOX15促進了脂質過氧化的發(fā)生^［55-56］。另一方面，p53可直接與二肽基肽酶4結合，抑制其與煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶1結合，從而抑制后者催化的活性氧生成，或者誘導細胞周期素依賴性激酶抑制因子1A的表達，增加了細胞內GSH的從頭合成，促進2型谷氨酰胺酶的表達，從而增加細胞內煙酰胺腺嘌呤二核苷酸和GSH的含量，減少鐵死亡的發(fā)生^［57-59］。p53^3KR是一種乙?；笔У耐蛔?，無法有效調節(jié)細胞周期、衰老及凋亡，但能夠通過結合SLC7A11的啟動子區(qū)域，阻遏SLC7A11基因的正常轉錄，從而誘導鐵死亡^［55］。

綜上，鐵死亡通路的抑制在促進腫瘤細胞存活、增殖中發(fā)揮重要作用。其中，GPX4和SLC7A11在腫瘤生長中尤為關鍵，腫瘤細胞中這兩種蛋白表達或活性升高，能夠通過下調鐵死亡促進腫瘤增殖。在不同的生物學環(huán)境中，p53表現(xiàn)出對鐵死亡的雙向調節(jié)作用。然而在不同的腫瘤類型及腫瘤發(fā)展的不同階段，鐵死亡具體作用仍待進一步明確。

鐵死亡在腫瘤耐藥中的機制 鐵死亡主要由鐵代謝相關的氧化應激引起，而氧化應激是大多數(shù)抗腫瘤藥物發(fā)揮作用的重要機制之一，故鐵死亡通路的下調在腫瘤耐藥中起關鍵作用。

許多耐藥的腫瘤細胞表現(xiàn)為較高水平的間葉狀態(tài)，可能與鐵死亡調控中的脂質過氧化通路密切相關。在耐藥狀態(tài)下，細胞中合成PUFA的酶過度活化，使得PUFA含量升高，為鐵死亡提供了物質基礎^［35］。而GPX4的高活性可以中和細胞中富集的活性氧等氧化應激物質，避免腫瘤細胞因過氧化脂質的累積而發(fā)生鐵死亡。故這種狀態(tài)下的腫瘤細胞存活更加依賴于GPX4的高活性。Matthew等^［36］將不同部位腫瘤的細胞系用藥物處理一段時間后，殘余的腫瘤細胞不再對相同藥物敏感，但對GPX4抑制劑RSL3更加敏感。RSL3引起的細胞死亡可以被鐵死亡抑制劑DFO、ferrostatin-1和liproxstatin-1抑制，而不能被凋亡抑制劑（zVAD）所逆轉。這些證據(jù)表明腫瘤細胞的耐藥依賴于GPX4的活性，相應的靶向調節(jié)劑可能成為重要的腫瘤治療藥物。

此外，其他鐵死亡通路相關基因也引起細胞的耐藥。熱休克蛋白A5（heat shock protein A5，HSPA5）可在應激狀態(tài)下結合并穩(wěn)定GPX4，避免腫瘤細胞鐵死亡的發(fā)生，通過抑制HSPA5-GPX4通路可以逆轉胰腺癌細胞對吉西他濱的耐藥^［60］。在頭頸腫瘤中，敲減或藥物抑制SLC7A11均可增強順鉑耐藥的細胞系對藥物的敏感性^［53］。在肝癌中，MT-1G的活性則與索拉菲尼的敏感性密切相關^［61］。

腫瘤細胞通過調節(jié)鐵死亡相關蛋白的表達及活性以阻止鐵死亡，從而避免被藥物殺傷，產(chǎn)生耐藥。故靶向關鍵蛋白的藥物有望成為解決腫瘤耐藥問題的關鍵。

問題與展望

惡性腫瘤中鐵死亡的機制仍有許多亟待探索的問題，如多不飽和脂肪酸的過氧化導致細胞死亡的具體機制是什么？在不同癌種、不同遺傳背景下、不同發(fā)展階段引發(fā)鐵死亡的具體脂質類型是什么？鐵死亡的免疫原性和對炎癥反應的促進作用和機制是怎樣的？與腫瘤的免疫治療療效之間又有什么關聯(lián)？

在腫瘤背景下研究鐵死亡，一方面，可能找出更多調控鐵死亡的機制和分子，為鐵死亡本身的研究添磚加瓦，另一方面，可以豐富腫瘤發(fā)展及耐藥的機制，為治療或逆轉耐藥提供有效靶點，因此，未來惡性腫瘤中的鐵死亡研究重點和方向主要有：（1）在不同類型、不同遺傳背景、不同發(fā)展階段的惡性腫瘤中的鐵死亡調控機制，探索不同情況下引起鐵死亡的關鍵分子和作用機制；（2）鐵死亡在腫瘤免疫中特有的地位，重點研究鐵死亡對免疫治療的影響；（3）鐵死亡相關的化療、靶向治療、放射治療耐受的機制研究，特別是生物標志物和靶向藥物等開發(fā)研究。未來還需要不斷的深入研究鐵死亡機制，通過干預鐵死亡通路，克服鐵死亡相關的各種治療耐受，推動腫瘤個體化治療的發(fā)展，以實現(xiàn)腫瘤患者的精準治療。

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（收稿日期：2022-11-09）