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        《中國藥典》2020年版動物類中藥功效統(tǒng)計分析和質(zhì)量評價△

        2023-09-30 07:58:24張?zhí)?/span>袁銘君李軍德
        中國現(xiàn)代中藥 2023年8期
        關(guān)鍵詞:動物類中國藥典土鱉蟲

        張?zhí)?,袁銘君,李軍?/p>

        中國中醫(yī)科學(xué)院 中藥資源中心/道地藥材品質(zhì)保障與資源持續(xù)利用全國重點實驗室,北京 100700

        動物類中藥是指用動物的整體或動物體的某一部分、動物體的生理或病理產(chǎn)物、動物體的加工品等供藥用的一類中藥[1],因其活性強、療效佳、見效快而備受關(guān)注。隨著中醫(yī)藥市場的擴大,動物類中藥需求量也隨之增加,與植物藥相比,動物類中藥存在資源量不足、藥效物質(zhì)基礎(chǔ)不清、缺乏專屬質(zhì)量評價體系等問題?;诖?,本文對動物類中藥的應(yīng)用及質(zhì)量研究現(xiàn)狀進行歸納整理,對動物類中藥現(xiàn)存問題進行闡述,提出解決相應(yīng)問題的思路和方法。

        1 《中華人民共和國藥典》(以下簡稱《中國藥典》)2020年版中成藥中動物類中藥應(yīng)用情況

        《中國藥典》2020年版收錄的成方制劑和單味制劑中含動物類中藥的共有504 種[2],多為具有清熱(26.39%)、化瘀止痛(23.02%)、化痰止咳平喘(15.48%)功效的方劑。應(yīng)用頻數(shù)最高的前10味動物類中藥依次為人工牛黃、地龍、珍珠、阿膠、蟬蛻、僵蠶、水牛角濃縮粉、土鱉蟲、全蝎、海螵蛸,見表1。

        表1 《中國藥典》2020年版(一部)中成藥中動物類中藥應(yīng)用頻數(shù)

        《中藥飲片用量標準研究》[3]中以臨床調(diào)研數(shù)據(jù)為主體,對臨床常用中藥使用情況、使用劑量等做了分析,該書收錄了152味臨床常用中藥,其中包括動物類中藥9味(5.92%),分別為土鱉蟲、水蛭、地龍、牡蠣、雞內(nèi)金、海螵蛸、桑螵蛸、蟬蛻、僵蠶(表2)。內(nèi)科處方中,雞內(nèi)金(9.68%)、牡蠣(4.71%)、地龍(4.67%)、僵蠶(4.56%)應(yīng)用頻率較高,分別排在內(nèi)科處方用藥的第35、73、74、79 位;外科處方中,地龍(5.73%)、蟬蛻(5.59%)、雞內(nèi)金(6.14%)應(yīng)用頻率較高,分別排在外科處方用藥的第58、61、78 位;婦科處方中,海螵蛸(4.44%)、雞內(nèi)金(3.96%)、牡蠣(3.60%)應(yīng)用頻率較高,分別排在婦科處方用藥的第58、63、70 位;兒科處方中,蟬蛻(14.24%)、雞內(nèi)金(12.07%)、僵蠶(10.12%)、地龍(5.02%)應(yīng)用頻率較高,分別排在兒科用藥的第17、30、41、75位[3]。

        表2 臨床常用動物類中藥使用情況張

        2 動物類中藥質(zhì)量研究現(xiàn)狀

        2.1 質(zhì)量控制指標

        《中國藥典》2020 年版(一部)共收錄動物類中藥51 味(表3),其中4 味(蟲白蠟、海龍、蜂蠟及蟬蛻)僅規(guī)定了“性狀”項,無其他質(zhì)量控制指標。

        表3 《中國藥典》2020年版(一部)動物類中藥指標項

        37 味動物類中藥有“鑒別”項。鑒別方法主要為理化鑒別(25 味,分別是人工牛黃、九香蟲、土鱉蟲、牛黃、水蛭、地龍、牡蠣、體外培育牛黃、龜甲、龜甲膠、阿膠、珍珠、珍珠母、哈蟆油、海螵蛸、豬膽粉、鹿角膠、鹿茸、斑蝥、蛤殼、蛤蚧、蜂膠、蟾酥、麝香、五倍子)、顯微特征鑒別(13味,分別是地龍、全蝎、牡蠣、體外培育牛黃、海馬、海螵蛸、桑螵蛸、鹿茸、羚羊角、蛤殼、蛤蚧、僵蠶、麝香)、性狀(10 味,分別是土鱉蟲、瓦楞子、烏梢蛇、水牛角、石決明、珍珠、珍珠母、斑蝥、麝香、水牛角濃縮粉),僅金錢白花蛇和蘄蛇有分子鑒定方法。

        24 味動物類中藥有“水分”項,分別為人工牛黃、九香蟲、土鱉蟲、牛黃、水蛭、地龍、全蝎、體外培育牛黃、龜甲膠、阿膠、雞內(nèi)金、桑螵蛸、豬膽粉、鹿角膠、鹿角霜、蜈蚣、蜂房、蜂膠、蜂蜜、僵蠶、蟾酥、鱉甲、五倍子和水牛角濃縮粉。

        21 味動物類中藥有“含量測定”項,其中瓦楞子、石決明、牡蠣、海螵蛸、蛤殼5 味測定指標為碳酸鈣,龜甲膠、阿膠、鹿角膠3 味為氨基酸,人工牛黃、牛黃、體外培育牛黃3 味為膽酸和膽紅素,水蛭為抗凝血酶,豬膽粉為豬去氧膽酸,斑蝥為斑蝥素,蜂膠為白楊素、高良姜素、咖啡酸苯乙酯,蜂蜜為果糖、葡萄糖,蟾酥為蟾毒靈、華蟾酥毒基、脂蟾毒配基,麝香為麝香酮,五倍子為鞣質(zhì),冬蟲夏草為腺苷,水牛角濃縮粉為總氮含量。

        17 味動物類中藥有“灰分”項,分別為九香蟲、土鱉蟲、牛黃、水蛭、地龍、全蝎、龜甲膠、雞內(nèi)金、桑螵蛸、鹿角膠、蜈蚣、蜂房、蜂膠、僵蠶、蟾酥、鱉甲、五倍子。

        16 味動物類中藥有“浸出物”項,分別為九香蟲、土鱉蟲、烏梢蛇、地龍、全蝎、龜甲、雞內(nèi)金、金錢白花蛇、鹿角、蛤蚧、蜈蚣、蜂膠、蘄蛇、僵蠶、鱉甲、水牛角濃縮粉。

        15 味動物類中藥有“酸不溶性灰分”項,分別為土鱉蟲、水蛭、地龍、全蝎、牡蠣、珍珠、珍珠母、桑螵蛸、蛇蛻、血余炭、蛤殼、蜂房、蜂膠、僵蠶、蟾酥。

        11 味動物類中藥有“重金屬”項,分別為水蛭、地龍、牡蠣、龜甲膠、阿膠、珍珠、海螵蛸、鹿角膠、蛤殼、蜂膠、冬蟲夏草。

        8 味動物類中藥有“黃曲霉毒素”項,分別為九香蟲、土鱉蟲、水蛭、地龍、全蝎、蜈蚣、蜂房、僵蠶。

        2.2 真?zhèn)舞b別

        真?zhèn)舞b別對保證動物類中藥質(zhì)量尤為重要,動物類中藥多以粉(如豬膽粉、水牛角濃縮粉等)或加工品(如阿膠、鹿角膠、龜甲膠等)入藥,也增加了鑒別難度。同時,與植物藥相比,動物類中藥再生周期長、產(chǎn)量低、多價格昂貴。目前多種鑒別方法均有應(yīng)用。

        2.2.1 微性狀鑒別法 微性狀鑒別法是借助儀器觀察中藥材表面(包括斷面)肉眼不易察覺的細微性狀特征并以此作為鑒定依據(jù)的一種鑒別方法[4]。近年來,微性狀鑒別法在動物類中藥真?zhèn)舞b別研究中應(yīng)用頻率較高,已報道品種有水蛭、海馬、九香蟲、斑蝥、蜈蚣、烏梢蛇、土鱉蟲、全蝎、地龍、金錢白花蛇等[5-13]。

        2.2.2 電化學(xué)鑒別法 電化學(xué)鑒別法主要是利用電化學(xué)指紋振蕩器、電化學(xué)基因傳感器等儀器對物質(zhì)的氧化還原活性、特異性基因位點等進行檢測,從而實現(xiàn)中藥的真?zhèn)舞b別。丁妍華等[14]構(gòu)建一種能夠靈敏鑒別中藥冬蟲夏草及其偽品北蟲草的電化學(xué)基因傳感器。

        2.2.3 熱分析鑒別法 熱分析鑒別法是一種通過研究中藥的晶形、純度、穩(wěn)定性及熔化、凝固、晶型轉(zhuǎn)變、分解、化合、吸附、脫吸附等物理或化學(xué)變化的分析技術(shù)[15]。根據(jù)原理不同,熱分析法主要分為差示掃描量熱法(DSC)、差熱分析法(DTA)和熱重法(TG)。其中DSC 在動物類中藥鑒別中應(yīng)用較多。沈緊治等[16]利用DSC 對瓦楞子、海螵蛸、牡蠣、石決明、珍珠母、珍珠6 種動物類中藥進行測定,6 種動物類中藥的DSC 圖譜存在明顯差異,可有效區(qū)分。同時,利用該方法對膠類中藥進行檢測,阿膠、鹿角膠、龜甲膠分別有4、3、2 個特征峰,且三者特征峰峰形、位置均有明顯不同[17]。

        2.2.4 分子標記鑒別 目前,常用動物類中藥的分子標記鑒別主要包括DNA 條形碼鑒別、特異性位點鑒別。動物類中藥鑒定的DNA 條形碼主要有細胞色素氧化酶Ⅰ(COⅠ)、內(nèi)部轉(zhuǎn)錄間隔區(qū)(ITS)、CytB 和rRNA 等,如COⅠ、16S rRNA、ATP6 序列被用于三斑海馬及其常見的真?zhèn)纹返蔫b定[18];龐中化等[19]通過COⅠ序列對全蝎及其混偽品進行DNA條形碼鑒別,可準確鑒定全蝎及其混偽品;高曉悅等[20]使用COⅠ和16S rRNA 對地龍及其混淆品進行鑒定,兩者結(jié)合可實現(xiàn)地龍及其混淆品準確鑒定。王麗等[21]利用特異性聚合酶鏈式反應(yīng)(PCR)技術(shù)對豬膽粉及中成藥進行研究,建立了豬膽粉及中成藥的PCR 鑒別方法;劉杰等[22]通過特異性引物的PCR 結(jié)合微芯片電泳檢測的方法建立了區(qū)分寬體金線蛭、日本醫(yī)蛭、菲牛蛭的方法。解盈盈等[23]對螞蟥及其偽品的COⅠ序列的單核苷酸多態(tài)性(SNP)位點進行了分析,基于SNP 位點建立了區(qū)分螞蟥、菲牛蛭、東北小水蛭、黑條、小黑條的區(qū)分方法。Xie 等[24]基于COⅠ基因片段的DNA 微型條形碼為穿山甲物種鑒定和穿山甲鱗片產(chǎn)品鑒定提供了一種有效、準確的方法。Su等[25]根據(jù)壁虎及其偽品的COⅠ序列設(shè)計了兩對特異性引物COⅠSF2/COISR2 和COISF3/COISR3,可有效區(qū)分壁虎及其偽品。Noh等[26]分析了黑蟬、松寒蟬、蟪蛄、斑透翅蟬的COⅠ序列。在序列比對的基礎(chǔ)上開發(fā)了序列特征擴增區(qū)(SCAR)標記,可有效區(qū)分黑蟬及其偽品。

        2.2.5 特征肽鑒別 動物類中藥富含蛋白質(zhì)類成分,蛋白質(zhì)酶解、水解后會產(chǎn)生各種肽,不同物質(zhì)的肽存在差別,可用于動物類中藥的真?zhèn)舞b別。郭曉晗等[27]基于特征肽段建立了鹿茸及其混偽品種的專屬性鑒別方法。錢敏等[28]對烏龜、巴西龜、花龜、黃喉擬水龜、黃緣閉殼龜、緬甸陸龜、小鱷龜、印度棱背龜、鱉、佛羅里達鱉10 種龜鱉類甲殼的特征肽進行分析,建立了龜甲、鱉甲的真?zhèn)舞b別方法。裴玉瓊等[29]采用液相色譜-質(zhì)譜法(LC-MS)多反應(yīng)監(jiān)測模式,基于特征肽建立了同時鑒別鹿、驢、馬、牛、豬來源的膠類中藥的檢測方法。Zhang 等[30]采用QExactive 質(zhì)譜和超高效液相色譜串聯(lián)三重四極桿質(zhì)譜法(UPLC-QQQ MS)建立了蟾皮特征肽檢測方法。

        2.2.6 仿生鑒別 仿生鑒別通常是利用仿生感覺技術(shù)模擬人的嗅覺、味覺、觸覺等,以獲得檢測對象的品質(zhì)特征信息,并通過現(xiàn)代的信息處理技術(shù)模擬人對檢測對象進行判別處理。常見的仿生感官技術(shù)包括電子鼻、電子舌、電子眼、質(zhì)構(gòu)儀、色差儀等。Zhang等[31]利用電子鼻技術(shù)建立了客觀快速的麝香正偽品及麝香摻假品鑒別方法。張玉立[32]利用電子鼻對雞內(nèi)金、鴨內(nèi)金、鵝內(nèi)金進行檢測,發(fā)現(xiàn)其可區(qū)分雞內(nèi)金及其偽品。張思聰?shù)萚33]采用PEN3型電子鼻系統(tǒng)對九香蟲及其炮制品進行檢測,發(fā)現(xiàn)九香蟲生品“氣”的標志性成分為甲烷等短鏈烴類,九香蟲制品“氣”的標志性成分為芳香類,這為九香蟲真?zhèn)舞b別提供了思路。賈洪鋒等[34]采用電子舌對不同蜂蜜及摻入果葡糖漿的蜂蜜樣品進行測定,結(jié)果表明電子舌可有效識別摻假蜂蜜。

        2.3 成分研究

        動物類中藥臨床應(yīng)用歷史悠久,但與植物類中藥相比,其物質(zhì)基礎(chǔ)更復(fù)雜、化學(xué)成分研究基礎(chǔ)相對薄弱,導(dǎo)致很多動物類中藥的有效成分、活性成分、毒性成分尚不清楚,這在一定程度上限制了其發(fā)展。

        2.3.1 基于高效液相色譜法(HPLC)的成分研究 HPLC 具有靈敏度高、分離效率高、重復(fù)性好、速度快、流動相選擇廣、色譜柱可反復(fù)使用等特點,已被廣泛用于動物類中藥及其產(chǎn)品的質(zhì)量評價和控制方面的研究。陳宏等[35]利用HPLC同時測定了烏梢蛇中尿嘧啶、胞苷、次黃嘌呤、腺嘌呤、肌苷、鳥苷6個核苷類成分。柱前衍生化HPLC可有效測定龜甲膠中羥脯氨酸、谷氨酸、絲氨酸、組氨酸、甘氨酸、精氨酸、蘇氨酸、丙氨酸、脯氨酸、酪氨酸、纈氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸的含量[36]。鮑慧瑋等[37]利用HPLC建立了哈蟆油和哈蟆卵的1-甲基海因含量測定方法。宋佳等[38]利用柱前衍生化HPLC建立了用于測定鹿茸多糖中的單糖組分的方法。

        2.3.2 基于LC-MS 的成分研究 劉嘉等[39]采用UPLC-QQQ MS 同時測定安徽、江蘇、浙江、湖北蜈蚣樣品中的23 個核苷類成分,發(fā)現(xiàn)安徽省蜈蚣核苷類成分含量較高。石慧等[40]利用LC-MS/MS 對瓦楞子蛋白質(zhì)類成分進行分析,發(fā)現(xiàn)WLZP-1 和WLZP-2蛋白參與免疫調(diào)節(jié)。魏爽等[41]使用超快速液相色譜-質(zhì)譜法(UFLC-MS/MS)對海螵蛸中12 個核苷、18 個氨基酸進行含量測定。劉睿等[42]利用nano-LC-MS/MS 對海螵蛸中蛋白質(zhì)類成分進行測定,鑒定了168 個多肽類、16 個蛋白質(zhì)類成分。王超等[43]采用UPLC-MS 對6種類型共計67批阿膠類保健食品中阿膠成分和牛皮源成分同時進行測定,可以同時快速、準確地對阿膠成分特征峰和牛皮源成分特征峰進行判別。王玉團等[44]建立了UPLC-QQQ MS測定羚羊角中羚羊角肽的含量。

        2.3.3 基于電感耦合等離子體(ICP)-MS 的成分研究 徐雙美等[45]采用ICP-MS 對瓦楞子中無機元素進行測定,共檢測到了58 個無機元素,其中含稀土元素16 個、微量元素35 個。李耀磊等[46]對地龍、土鱉蟲、九香蟲、蜂房4 種動物類中藥的無機元素進行測定,共檢測到16個元素。

        2.3.4 基于氣相色譜-MS(GC-MS)的成分研究張成江等[47]采用固相微萃取法(SPME)萃取活體及炮制九香蟲的氣味成分,結(jié)合GC-MS 分析其組成,從活體九香蟲的氣味成分中共鑒定出16個化合物。

        3 存在問題

        3.1 資源量不足

        目前,動物類中藥應(yīng)用受到原動物野生資源量不足、養(yǎng)殖資源標準化及產(chǎn)業(yè)化程度低的限制?!吨袊幍洹?020 年版(一部)所載藥用動物共77 種,其中,被列入《國家重點保護野生動物名錄》的有16 種(Ⅰ級7 種、Ⅱ級9 種);被列入《瀕危野生動植物種國際貿(mào)易公約》(2023年)附錄的有11種,其中10 種被列入附錄Ⅱ(林麝、馬麝、原麝、高鼻羚羊、大壁虎、小海馬、線紋海馬、刺海馬、大海馬和三斑海馬),限制貿(mào)易,烏龜被列入附錄Ⅲ,控制貿(mào)易;被列入《中國生物多樣性紅色名錄——脊椎動物卷》(2021)受威脅等級8種[極危(CR)3種、瀕危(EN)3 種、易危(VU)2 種];被列入世界自然保護聯(lián)盟(IUCN)紅色名錄受威脅等級11種(極危2 種、瀕危3 種、易危6 種)?!吨袊幍洹?020 年版涉及的105種藥用動物中,有10種被《國家畜禽遺傳資源品種名錄(2021 年版)》收錄,分別為牛、水牛、驢、家雞、豬、梅花鹿、馬鹿、山羊、綿羊、鵝。僅有22 種(除傳統(tǒng)畜禽外)擁有現(xiàn)行選育、養(yǎng)殖相關(guān)標準,共211項,其中國家標準7項、行業(yè)標準11 項(均為農(nóng)業(yè)、水產(chǎn)生產(chǎn)標準),其余均為地方標準,其養(yǎng)殖目的多為食用,遠遠落后于同類型農(nóng)業(yè)標準化進程[48]。

        3.2 藥效物質(zhì)基礎(chǔ)不清

        動物類中藥成分復(fù)雜、功效多樣。目前研究表明,動物類中藥成分主要包括蛋白質(zhì)、多肽、氨基酸、多糖、油脂、微量元素等。動物類中藥的特異性成分研究薄弱,成分與藥理作用研究無法對應(yīng),從而導(dǎo)致不同功效是否對應(yīng)不同成分、不同成分間是否存在協(xié)同作用等問題難以解釋。

        3.3 質(zhì)量評價標準亟待提高

        與植物類中藥相比,動物類中藥質(zhì)量控制指標不完善的問題尤為突出,主要表現(xiàn)在基礎(chǔ)的質(zhì)量控制指標缺失,如水分、總灰分、浸出物等。長期以來,動物類中藥應(yīng)用品種混亂、藥材質(zhì)量良莠不齊,臨床使用及生產(chǎn)企業(yè)面臨較為嚴重的質(zhì)量問題。運用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)建立一套簡便、快速、行之有效的動物類中藥品種鑒定與質(zhì)量評價體系,是重要而亟須解決的課題。

        4 研發(fā)思考

        4.1 開發(fā)藥源,實現(xiàn)動物類中藥規(guī)模化、規(guī)范化生產(chǎn)

        受野生藥用動物資源減少、野生動物保護政策法規(guī)等影響,動物類中藥供給、銷售均受到不同程度的影響。一方面需系統(tǒng)開展重點藥用動物基礎(chǔ)生物學(xué)特性研究,對其適宜生態(tài)環(huán)境、生活習(xí)性、生長發(fā)育規(guī)律、繁殖遺傳、生理生化特征、疾病防治等進行系統(tǒng)研究,加強人工養(yǎng)殖關(guān)鍵技術(shù)研發(fā)推廣,完善藥用動物養(yǎng)殖標準,逐步實現(xiàn)人工養(yǎng)殖來源動物類中藥規(guī)模化生產(chǎn)。另一方面需積極開展珍稀動物類中藥代用品及人工合成品研發(fā),探索、應(yīng)用現(xiàn)代生物工程技術(shù),開展藥用動物細胞工程技術(shù)研究,建立高產(chǎn)穩(wěn)定細胞株和大規(guī)模細胞培養(yǎng)體系。從培養(yǎng)細胞、中間代謝產(chǎn)物或培養(yǎng)液中誘生或分離具有動物類中藥所含的生物活性物質(zhì),以開發(fā)藥源、研發(fā)新藥,從而達到保護瀕危藥用動物的目的。

        4.2 強基明理,大力開展動物類中藥物質(zhì)基礎(chǔ)研究

        亟須強化動物類中藥物質(zhì)基礎(chǔ)研究,明確動物類中藥作用原理與機制。大多數(shù)動物類中藥主要成分為蛋白類物質(zhì),目前蛋白質(zhì)組學(xué)和生物信息學(xué)技術(shù)成熟,為動物類中藥標志蛋白或活性蛋白的尋找提供了技術(shù)支撐。動物類中藥經(jīng)口進入人體,其所含蛋白質(zhì)類成分會在人體消化酶的作用下分解為多肽,很多動物類中藥多肽也具有很強的活性,如水蛭素、蛇毒、蝎毒、蜂毒等。動物類中藥物質(zhì)基礎(chǔ)研究可從蛋白質(zhì)組學(xué)與多肽組學(xué)入手,建立動物類中藥蛋白質(zhì)庫、多肽組分庫,為動物類中藥活性成分鑒定、新藥開發(fā)奠定基礎(chǔ)。

        4.3 整合資源,建立完善動物類中藥質(zhì)量評價體系

        中藥材品質(zhì)評價研究在經(jīng)歷了“傳統(tǒng)的中藥材品種評價”與“以有效或指標性成分定量評價”兩個階段后,正向著集品種鑒定、質(zhì)量控制及有害物質(zhì)檢測于一體的綜合性、系統(tǒng)性方向發(fā)展?;谥兴幉钠焚|(zhì)理論,動物類中藥質(zhì)量評價就是有關(guān)動物類中藥的品種鑒定、質(zhì)量評價及安全性檢測的綜合性、系統(tǒng)性研究體系??衫弥讣y圖譜等技術(shù)實現(xiàn)品種鑒定,基于化學(xué)分析實現(xiàn)動物類中藥主要成分含量測定,利用灰色關(guān)聯(lián)度模型對動物類中藥進行質(zhì)量評價,基于多元相關(guān)分析與逐步回歸分析對動物類中藥質(zhì)量控制指標進行優(yōu)化,再結(jié)合基于有害物質(zhì)檢測的動物類中藥安全性評價形成完整的動物類中藥質(zhì)量評價體系。

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