黨倩倩，王穎熠，鄧小玉，楊道科，鄭穎娟

治療前SII在結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤中的預后價值

黨倩倩，王穎熠，鄧小玉，楊道科，鄭穎娟

鄭州大學第一附屬醫(yī)院放療科，河南鄭州 450052

探討治療前全身免疫炎癥指數(shù)（systemic immune-inflammation index，SII）在結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤（extranodal NK/T-cell lymphoma，ENKTCL）中的預后價值。回顧性分析2012年1月至2019年12月鄭州大學第一附屬醫(yī)院確診為ENKTCL的176例患者的臨床資料，采用受試者操作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC曲線）計算SII的最佳截斷值，Cox比例風險回歸模型進行多因素分析，Kaplan–Meier法進行生存分析。ROC曲線得到SII最佳截斷值為796.74，曲線下面積為0.752。Kaplan–Meier生存分析發(fā)現(xiàn)SII<796.74組患者的總生存率顯著高于SII≥796.74組（2=28.662，<0.001），兩組患者的無進展生存率比較差異無統(tǒng)計學意義（2=0.756，=0.384）。單因素分析發(fā)現(xiàn)，國際預后指數(shù)（international prognostic index，IPI）評分、B癥狀、淋巴結(jié)侵犯、EBV-DNA均與患者的無進展生存相關（<0.05），IPI評分、B癥狀、淋巴結(jié)侵犯、EBV-DNA、SII均與患者的總生存相關（<0.05）；Cox多因素分析發(fā)現(xiàn)，有B癥狀（=2.636）、有淋巴結(jié)侵犯（=2.381）、EBV-DNA≥500copies/ml（=2.212）均是影響患者無進展生存的獨立危險因素；有B癥狀（=2.378）、SII≥796.74（=2.501）均是影響患者總生存的獨立危險因素。SII是影響ENKTCL患者預后的獨立危險因素，且SII值較高的患者整體生存預后較差。

結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤；全身免疫炎癥指數(shù)；危險因素；生存預后

結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤（extranodal NK/T-cell lymphoma，ENKTCL）是一種EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）感染相關的非霍奇金淋巴瘤，在亞洲和拉丁美洲發(fā)病率較高，占非霍奇金淋巴瘤的2%～15%，約80%的患者最初累及鼻腔、鼻咽、上呼吸道，即結(jié)外鼻型NK/T細胞淋巴瘤，20%發(fā)生在皮膚、胃腸道等部位，稱為非鼻型NK/T細胞淋巴瘤[1-2]。ENKTCL組織學特點主要為瘤細胞浸潤引起的血管損傷與壞死，進展性和侵襲性極高[3]。近年來，國際預后指數(shù)（international prognostic index，IPI）、韓國預后指數(shù)（Korean prognostic index，KPI）、自然殺傷細胞淋巴瘤預后指數(shù)（prognostic index of natural killer cell lymphoma，PINK）、包含EBV-DNA的自然殺傷細胞淋巴瘤預后指數(shù)（prognostic index of natural killer cell lymphoma with Epstein-Barr virus DNA，PINK-E）和列線圖修正風險指數(shù)等幾種預后相關的評分模型被提出，但它們在預測患者生存結(jié)局方面仍存在分歧[4-6]。鑒于此，尋找新的指標來預測ENKTCL患者的生存預后至關重要。全身炎癥及免疫反應與多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關。2014年，Hu等[7]提出全身免疫炎癥指數(shù)（systemic immune- inflammation index，SII），將中性粒細胞、淋巴細胞及血小板的動力學參數(shù)整合為一個標志物，并證實其與多種實體瘤的預后相關[8-11]。本研究擬探究SII對ENKTCL的預后預測價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2012年1月至2019年12月鄭州大學第一附屬醫(yī)院確診為ENKTCL的176例患者的臨床資料。納入標準：①根據(jù)世界衛(wèi)生組織分類指南，經(jīng)病理組織學確診為ENKTCL；②既往無惡性腫瘤或繼發(fā)腫瘤病史，無腫瘤治療史；③臨床資料和隨訪資料完整。排除標準：①合并自身免疫性疾病或其他血液病的患者；②具有嚴重心、肺、肝、腎功能不全的患者；③合并第二原發(fā)腫瘤或繼發(fā)性腫瘤患者；④在外院進行初診治療的患者。本研究經(jīng)鄭州大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準（倫理審批號：2022-KY-1183-001），所有研究對象均免除簽署知情同意書。

1.2 資料收集

收集患者的臨床資料，包括性別、確診年齡、Ann Arbor分期、B癥狀、淋巴結(jié)侵犯、腫瘤分期、預后指數(shù)、SII（血小板計數(shù)×中性粒細胞計數(shù)/淋巴細胞計數(shù)）、EBV-DNA、隨訪時間、生存狀況等。

1.3 治療及生存評估

患者接受以下初始治療策略：單純化療、單純放療、化療聯(lián)合放療。化療方案包括：①DDGP方案（順鉑、地塞米松、吉西他濱、培門冬酶）；②GELOX方案（吉西他濱、奧沙利鉑、天冬酰胺酶）；③SMILE方案（甲氨蝶呤、異環(huán)磷酰胺、左旋門冬酰胺酶、依托泊苷）；④改良SMILE方案（甲潑尼龍、異環(huán)磷酰胺、美司鈉、依托泊苷、培門冬酶、甲氨蝶呤）。生存評估包括無進展生存和總生存，無進展生存以疾病發(fā)生進展或死亡為隨訪終點，總生存以死亡或隨訪截止時間為終點。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 21.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析。采用受試者操作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC曲線）計算SII最佳截斷值，采用Cox比例風險回歸模型進行多因素分析，Kaplan-Meier法進行生存分析。<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 SII的最佳截斷值

利用ROC曲線得到SII最佳截斷值為796.74，曲線下面積為0.752（95%：0.660～0.845，<0.001）。

2.2 患者的生存曲線

根據(jù)ROC曲線中獲得的最佳截斷值，將患者分為SII≥796.74組和SII<796.74組。SII≥796.74組患者的中位總生存為49.9個月，SII<796.74組患者的中位總生存為53.4個月；SII<796.74組患者的總生存率顯著高于SII≥796.74組（2=28.662，<0.001），兩組患者的無進展生存率比較差異無統(tǒng)計學意義（2=0.756，=0.384），見圖1。

圖1 不同SII水平患者的Kaplan-Meier生存分析

A.無進展生存率；B.總生存率

2.3 患者的臨床特征分析

兩組患者的年齡、PINK-E評分、B癥狀比較差異均有統(tǒng)計學意義（<0.05），見表1。

表1 患者的臨床特征分析（例）

2.4 影響患者預后的單因素和多因素分析

單因素分析發(fā)現(xiàn)，Ann Arbor分期、IPI評分、B癥狀、淋巴結(jié)侵犯、EBV-DNA均與患者的無進展生存相關（<0.05），IPI評分、B癥狀、淋巴結(jié)侵犯、EBV-DNA、SII均與患者的總生存相關（<0.05），見表2；Cox多因素分析發(fā)現(xiàn)，有B癥狀（=2.636）、有淋巴結(jié)侵犯（=2.381）、EBV-DNA≥500copies/ml（=2.212）均是影響患者無進展生存的獨立危險因素；有B癥狀（=2.378）、SII≥796.74（=2.501）均是影響患者總生存的獨立危險因素，見表3、表4。

3 討論

ENKTCL是多發(fā)于亞洲人群的一種非霍奇金淋巴瘤亞型，其侵襲性強、進展快、預后差，局部早期患者首選放療，5年生存率約為70%[12]。晚期和復發(fā)性ENKTCL通常選擇放療聯(lián)合化療，其5年生存率僅為40%左右[13]。近年來，學者們致力于尋找一些指標或模型來篩選出高風險患者，以指導臨床的個體化精準治療。IPI評分、KPI評分、PINK、PINK-E等早已應用于ENKTCL的風險評估中，然而，它們對不同分期患者的預測結(jié)果呈現(xiàn)出相反的趨勢，因此，需要找到新的、適用于預測全部分期ENKTCL患者預后的指標。

炎癥已被證實在腫瘤發(fā)展過程中起關鍵作用，并引起機體內(nèi)各種造血細胞的變化：中性粒細胞首先到達機體炎癥部位，淋巴細胞也開始行使自己的免疫功能，并與循環(huán)腫瘤細胞發(fā)生相互作用[14]。在腫瘤微環(huán)境中，中性粒細胞刺激機體產(chǎn)生血管生成趨化因子和各種細胞因子，促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展[15]；而淋巴細胞可抑制腫瘤細胞的增殖和轉(zhuǎn)移，當淋巴細胞減少時，這一功能被削弱[16]。此外，血小板可保護循環(huán)腫瘤細胞免受自然殺傷細胞的殺傷，促進循環(huán)腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移和增殖[17]。Tan等[18]研究發(fā)現(xiàn)，高中性粒細胞/淋巴細胞比值可作為結(jié)外鼻型NK/T細胞淋巴瘤的一個獨立預后指標。SII能綜合反映炎癥和免疫狀態(tài)，在實體瘤中的預后價值已得到證實。一項28例睪丸彌漫大B細胞淋巴瘤的研究發(fā)現(xiàn)，SII是無進展生存的一個不良預后因素[19]；Wang等[11]研究也得出相似結(jié)論。但SII是否影響ENKTCL患者的生存尚無法明確。

本研究結(jié)果表明，SII<796.74組患者的總生存率顯著高于SII≥796.74組。多因素分析發(fā)現(xiàn)，B癥狀和SII均是影響ENKTCL患者預后的獨立危險因素。這一結(jié)果表明，SII作為機體免疫炎癥標志物的同時，還可用于預測ENKTCL患者的預后。但本研究為回顧性分析，樣本量較少可影響結(jié)果的精確性；此外，在不同的研究方案中，得到的SII臨界值不同，且本研究并未比較治療前中后SII值的動態(tài)變化對患者生存預后的影響。

表2 影響患者預后的單因素分析

表3 影響患者無進展生存的Cox多因素分析

表4 影響患者總生存的Cox多因素分析

綜上所述，SII對ENKTCL患者的預后具有一定預測價值，且該指標易測易得，值得臨床推廣使用。

[1] TSE E, ZHAO W L, XIONG J, et al. How we treat NK/T-cell lymphomas[J]. J Hematol Oncol, 2022, 15(1): 74.

[2] LEE J, KIM W S, PARK Y H, et al. Nasal-type NK/T cell lymphoma: Clinical features and treatment outcome[J]. Br J Cancer, 2005, 92(7): 1226–1230.

[3] YU B H, SHUI R H, SHENG W Q, et al. Primary intestinal extranodal natural killer/T-cell lymphoma, nasal type: A comprehensive clinicopathological analysis of 55 cases[J]. PLoS One, 2016, 11(8): e0161831.

[4] CHIM C S, MA S Y, AU W Y, et al. Primary nasal natural killer cell lymphoma: Long-term treatment outcomeand relationship with the international prognostic index[J]. Blood, 2004, 103(1): 216–221.

[5] HONG H, LI Y, LIM S T, et al. A proposal for a new staging system for extranodal natural killer T-cell lymphoma: A multicenter study from China and Asia Lymphoma Study Group[J]. Leukemia, 2020, 34(8): 2243–2248.

[6] CHEN S Y, YANG Y, QI S N, et al. Validation of nomogram-revised risk index and comparison with other models for extranodal nasal-type NK/T-cell lymphoma in the modern chemotherapy era: Indication for prognostication and clinical decision-making[J]. Leukemia, 2021, 35(1): 130–142.

[7] HU B, YANG X R, XU Y, et al. Systemic immune- inflammation index predicts prognosis of patients after curative resection for hepatocellular carcinoma[J]. Clin Cancer Res, 2014, 20(23): 6212–6222.

[8] MENG L, YANG Y, HU X, et al. Prognostic value of the pretreatment systemic immune-inflammation index in patients with prostate cancer: A systematic review and Meta-analysis[J]. J Transl Med, 2023, 21(1): 79.

[9] HUANG H, LIU Q, ZHU L, et al. Prognostic value of preoperative systemic immune-inflammation index in patients with cervical cancer[J]. Sci Rep, 2019, 9(1): 3284.

[10] WANG D, HU X, XIAO L, et al. Prognostic nutritional index and systemic immune-inflammation index predict the prognosis of patients with HCC[J]. J Gastrointest Surg, 2021, 25(2): 421–427.

[11] WANG Z, ZHANG J, LUO S, et al. Prognostic significance of systemic immune-inflammation index in patients with diffuse large B-cell lymphoma[J]. Front Oncol, 2021, 11: 655259.

[12] KIM S J, YOON S E, KIM W S. Treatment of localized extranodal NK/T cell lymphoma, nasal type: A systematic review[J]. J Hematol Oncol, 2018, 11(1): 140.

[13] WEN H, MA H, CAI Q, et al. Recurrent ECSIT mutation encoding V140A triggers hyperinflammation and promotes hemophagocytic syndrome in extranodal NK/T cell lymphoma[J]. Nat Med, 2018, 24(2): 154–164.

[14] PEREIRA-VEIGA T, SCHNEEGANS S, PANTEL K, et al. Circulating tumor cell-blood cell crosstalk: Biology and clinical relevance[J]. Cell Rep, 2022, 40(9): 111298.

[15] FRIDLENDER Z G, ALBELDA S M. Tumor-associated neutrophils: Friend or foe?[J]. Carcinogenesis, 2012, 33(5): 949–955.

[16] DUNN G P, OLD L J, SCHREIBER R D. The immunobiology of cancer immunosurveillance and immunoediting[J]. Immunity, 2004, 21(2): 137–148.

[17] BUERGY D, WENZ F, GRODEN C, et al. Tumor- platelet interaction in solid tumors[J]. Int J Cancer, 2012, 130(12): 2747–2760.

[18] TAN K M, CHIA B, LIM J Q, et al. A clinicohaematological prognostic model for nasal-type natural killer/T-cell lymphoma: A multicenter study[J]. Sci Rep, 2019, 9(1): 14961.

[19] YANG J, GUO X, HAO J, et al. The prognostic value of blood-based biomarkers in patients with testicular diffuse large B-cell lymphoma[J]. Front Oncol, 2019, 9: 1392.

Prognostic value of pre-treatment SII in extranodal NK/T-cell lymphoma

Department of Radiotherapy, the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450052, Henan, China

To investigate the prognostic value of systemic immune-inflammation index (SII) in extranodal NK/T-cell lymphoma (ENKTCL) before treatment.The clinical data of 176 patients diagnosed with ENKTCL in the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University from January 2012 to December 2019 were retrospectively analyzed. Receiver operating characteristic (ROC) curve was used to calculate the best cutoff value of SII, Cox proportional risk regression model was used for multivariate analysis, Kaplan-Meier method was used for survival analysis.The optimal cut-off value of SII was 796.74 and area under the curve was 0.752. Kaplan-Meier survival analysis showed that the overall survival rate of SII < 796.74 group was significantly higher than that of SII≥796.74 group (2=28.662,<0.001), and there was no significant difference in progression-free survival between the two groups (2=0.756,=0.384). Univariate analysis showed that international prognostic index (IPI) score, B symptoms, lymph node invasion and EBV-DNA were correlated with progression-free survival (<0.05). IPI score, B symptoms, lymph node invasion, EBV-DNA, and SII were all associated with overall survival (<0.05). Cox multivariate analysis showed that B symptoms (=2.636), lymph node invasion (=2.381) and EBV-DNA≥500copies/ml (=2.212) were independent risk factors for progression free survival. B symptoms (=2.378) and SII≥796.74 (=2.501) were independent risk factors for overall survival.SII is an independent risk factor affecting the prognosis of ENKTCL patients, and patients with higher SII value have worse overall survival prognosis.

Extranodal NK/T-cell lymphoma; Systemic immune-inflammation index; Risk factor; Survival prognosis

R733.4

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.25.018

鄭穎娟，電子信箱：zdyfyzlyy@163.com

（2022–11–22）

（2023–08–15）