楊澤峰，馮虹，潘友讓

雙相情感障礙患者外周血單個(gè)核細(xì)胞中IL-6、IL-6R水平與PSG指標(biāo)的相關(guān)性

楊澤峰，馮虹，潘友讓

紹興市第七人民醫(yī)院精神科，浙江紹興 312000

分析雙相情感障礙患者外周血單個(gè)核細(xì)胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC）中白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、IL-6受體（IL-6 receptor，IL-6R）水平與多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)（polysomnography，PSG）指標(biāo)的相關(guān)性。選取2019年2月至2022年2月紹興市第七人民醫(yī)院收治的雙相情感障礙患者98例納入雙相情感障礙組，將楊氏躁狂狀態(tài)評(píng)定量表（Young mania rating scale，YMRS）評(píng)分≥13分且躁狂發(fā)作的51例患者納入躁狂組，漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depressive scale，HAMD）評(píng)分≥17分且抑郁發(fā)作的47例患者納入抑郁組；同期選取在本院行PSG的單相情感障礙患者104例納入對(duì)照組。檢測(cè)各組患者PBMC中IL-6、IL-6R表達(dá)水平。采用Pearson法分析PBMC中IL-6、IL-6R水平及二者與呼吸暫停低通氣指數(shù)（apnea-hypopnea index，AHI）、最低血氧飽和度（oxygen saturation，SO2）的相關(guān)性。采用Spearman法分析PBMC中IL-6、IL-6R水平與HAMD評(píng)分、YMRS評(píng)分、簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）評(píng)分的相關(guān)性。雙相情感障礙組患者的IL-6、IL-6R水平及AHI顯著高于對(duì)照組，最低SO2顯著低于對(duì)照組（<0.05）。躁狂組患者的IL-6、IL-6R水平及AHI顯著高于抑郁組，病程顯著長(zhǎng)于抑郁組，最低SO2、MMSE評(píng)分顯著低于抑郁組（<0.05）。相關(guān)性分析顯示，躁狂組患者的IL-6、IL-6R水平均與YMRS評(píng)分呈正相關(guān)（<0.05）；抑郁組患者的IL-6、IL-6R水平均與HAMD評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（<0.05）；雙相情感障礙組患者的IL-6與IL-6R水平呈正相關(guān)（<0.05），IL-6、IL-6R水平均與AHI呈正相關(guān)，與最低SO2、MMSE評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（<0.05）。雙相情感障礙患者PBMC中的IL-6、IL-6R呈高表達(dá)，二者與AHI、SO2具有緊密關(guān)系。

雙相情感障礙；白細(xì)胞介素-6；白細(xì)胞介素-6受體；外周血單個(gè)核細(xì)胞

心理障礙中的雙相情感障礙非常常見(jiàn)，且容易發(fā)作，狂躁和抑郁是其臨床常見(jiàn)表現(xiàn)形式[1]。雙相情感障礙患者抑郁發(fā)作時(shí)類似普通抑郁癥，躁狂發(fā)作時(shí)伴隨著情緒顯著變化、睡眠需求減少、精力增加等[2]。雙相情感障礙常與軀體疾病和其他情感障礙并發(fā)，且病程呈發(fā)作性，就診率較低[3]。目前，臨床尚無(wú)簡(jiǎn)便、高效的診斷雙相情感障礙的方法，導(dǎo)致漏診率和誤診率居高不下。因此，早期檢測(cè)雙相情感障礙患者的各臨床指標(biāo)變化，對(duì)疾病的識(shí)別和治療具有重要意義。盡管雙相情感障礙確切的病因病理機(jī)制仍不清楚，但研究發(fā)現(xiàn)功能失調(diào)的免疫炎癥在雙相情感障礙中可能發(fā)揮作用[4]。既往研究證明白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）在神經(jīng)損傷及神經(jīng)炎癥中發(fā)揮重要作用[5]。IL-6與IL-6受體（IL-6 receptor，IL-6R）結(jié)合是經(jīng)典的信號(hào)傳導(dǎo)，IL-6是雙相情感障礙中炎癥過(guò)程的重要標(biāo)志物[6]。基于此，本研究探究雙相情感障礙患者IL-6、IL-6R在外周血單個(gè)核細(xì)胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC）中的表達(dá)水平，并分析其與多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)（polysomnography，PSG）指標(biāo)的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年2月至2022年2月紹興市第七人民醫(yī)院收治的雙相情感障礙患者98例納入雙相情感障礙組，其中男50例，女48例，年齡20～60歲，平均（40.85±10.62）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合文獻(xiàn)[7]中雙向情感障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②楊氏躁狂狀態(tài)評(píng)定量表（Young mania rating scale，YMRS）評(píng)分≥13分或漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depressive scale，HAMD）評(píng)分≥17分；③年齡>20歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他精神疾病患者；②合并其他惡性或重大疾病者；③有認(rèn)知功能障礙、不能正常溝通交流者；④嚴(yán)重肝、腎功能異常者；⑤半個(gè)月內(nèi)服用過(guò)精神藥物的患者及酗酒者。將躁狂發(fā)作且YMRS評(píng)分≥13分的51例患者納入躁狂組，將抑郁發(fā)作且HAMD評(píng)分≥17分的47例患者納入抑郁組。同期選取在本院行PSG的單相情感障礙患者104例納入對(duì)照組，其中男54例，女50例，年齡20～60歲，平均（40.50±10.62）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①確診為單相情感障礙患者；②無(wú)重大軀體疾病或遺傳??；③年齡>20歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征者；②有任何睡眠障礙如不寧腿綜合征、發(fā)作性睡病和異態(tài)睡眠者；③有嚴(yán)重的精神疾病如精神分裂疾病、焦慮癥和抑郁癥者；④認(rèn)知功能障礙者。雙相情感障礙組、對(duì)照組患者的性別、年齡比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05）。本研究經(jīng)紹興市第七人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：2019-004-01），所有患者均知情并簽署知情同意書，

1.2 睡眠監(jiān)測(cè)

采用Philips Alice 6型多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)儀進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并按照美國(guó)睡眠醫(yī)學(xué)會(huì)（American Academy of Sleep Medicine，AASM）推薦記錄項(xiàng)目。所有患者接受不少于７ｈ的夜間睡眠監(jiān)測(cè)，檢查當(dāng)天不食用影響睡眠的食物。結(jié)果經(jīng)計(jì)算機(jī)處理后再按照AASM 2.3版[8]進(jìn)行人工判定。監(jiān)測(cè)內(nèi)容包括：血氧飽和度（oxygen saturation，SO2）、腦電圖、鼾聲、胸腹呼吸動(dòng)度、口鼻氣流、心電圖，并記錄最低SO2、呼吸暫停低通氣指數(shù)（apnea-hypopnea index，AHI）等。

1.3 認(rèn)知功能相關(guān)指標(biāo)

PSG檢查完的當(dāng)天上午8:00至10:00，采用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）評(píng)估各組患者的認(rèn)知功能，MMSE評(píng)分<27分為存在認(rèn)知功能障礙。

1.4 方法

1.4.1 樣品采集 采集研究對(duì)象PSG次日空腹靜脈血5ml，裝入乙二胺四乙酸管中，用等體積0.9%NaCl稀釋血液，3000轉(zhuǎn)/min離心25min，離心后管內(nèi)分為三層，吸除上層血清成分，向離心管中加入等體積的磷酸鹽緩沖液稀釋試管中成分，再加入淋巴細(xì)胞分離液，離心（2000轉(zhuǎn)/min，25min），分離出PBMC。

1.4.2 PBMC中IL-6、IL-6R表達(dá)水平檢測(cè) 使用TRIzol試劑（上海酶研生物科技有限公司）從PBMC中分離總RNA，然后取1μg RNA使用逆轉(zhuǎn)錄試劑盒（日本Takara公司）反轉(zhuǎn)錄成第一鏈cDNA。使用熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)（polymerase chain reaction，PCR）試劑盒（日本Takara公司）和CFX96熒光定量?jī)x（美國(guó)Bio-Rad公司）進(jìn)行實(shí)時(shí)熒光定量PCR反應(yīng)，以GAPDH作為IL-6、IL-6R的內(nèi)源參考基因，反應(yīng)條件：95℃，5min；95℃，30s；61℃，30s；72℃，30s；40個(gè)循環(huán)。使用2–ΔΔCT法分析IL-6、IL-6R的表達(dá)情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的IL-6、IL-6R水平及PSG指標(biāo)比較

雙相情感障礙組患者的IL-6、IL-6R水平及AHI顯著高于對(duì)照組（<0.05），最低SO2顯著低于對(duì)照組（<0.05），見(jiàn)表1。

2.2 躁狂組和抑郁組患者的IL-6、IL-6R水平及PSG指標(biāo)比較

躁狂組患者的IL-6、IL-6R水平及AHI顯著高于抑郁組（<0.05），最低SO2顯著低于抑郁組（<0.05），見(jiàn)表2。

2.3 躁狂組和抑郁組患者的一般資料比較

躁狂組患者的病程顯著長(zhǎng)于抑郁組（<0.05），MMSE評(píng)分顯著低于抑郁組（<0.05），見(jiàn)表3。

2.4 躁狂組患者IL-6、IL-6R水平與YMRS評(píng)分的相關(guān)性分析

Spearman分析顯示，躁狂組患者的IL-6、IL-6R水平均與YMRS評(píng)分呈正相關(guān)（=0.407、0.433，<0.05）。

2.5 抑郁組患者IL-6、IL-6R水平與HAMD評(píng)分的相關(guān)性分析

Spearman分析顯示，抑郁組患者的IL-6、IL-6R水平均與HAMD評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（=–0.395、–0.416，<0.05）。

2.6 雙相情感障礙組患者IL-6、IL-6R、AHI、MMSE評(píng)分、最低SO2的相關(guān)性分析

Pearson分析顯示，IL-6與IL-6R水平呈正相關(guān)（<0.05），IL-6、IL-6R水平均與AHI呈正相關(guān)（<0.05），與最低SO2呈負(fù)相關(guān)（<0.05），Spearman分析顯示，IL-6、IL-6R水平均與MMSE評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（<0.05），見(jiàn)表4。

3 討論

雙相情感障礙是嚴(yán)重的慢性精神障礙，患者的執(zhí)行力、注意力、交往能力等認(rèn)知功能和行為能力會(huì)受到嚴(yán)重影響[9]。雙相情感障礙患者躁狂發(fā)作時(shí)不僅情緒發(fā)生明顯改變，行為也有顯著變化[10]。抑郁發(fā)作時(shí)，心境低落且持久為其顯著的臨床癥狀，患者常有自殺傾向和認(rèn)知功能障礙[11]。

表1 兩組患者的IL-6、IL-6R水平及PSG指標(biāo)比較（）

表2 躁狂組和抑郁組患者的IL-6、IL-6R水平及PSG指標(biāo)比較（）

表3 躁狂組和抑郁組患者的一般資料比較

表4 相關(guān)性分析

阻塞性睡眠呼吸暫停具有顯著的神經(jīng)精神癥狀，可能與間歇性缺氧的神經(jīng)行為有關(guān)[12-13]。研究顯示，抑郁患者存在睡眠障礙，阻塞性睡眠呼吸暫?；颊咚哒系K嚴(yán)重程度與閾值癥狀有關(guān)[14]。Bertrand等[15]研究顯示睡眠深度和快速眼動(dòng)睡眠與情感、焦慮和精神分裂癥有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，雙相情感障礙組患者的AHI增高，最低SO2降低，與抑郁組相比，躁狂組患者的AHI增高，最低SO2降低，提示雙相情感障礙患者夜間存在睡眠障礙。

神經(jīng)炎癥是雙相情感障礙發(fā)病的重要病理機(jī)制，其中神經(jīng)炎癥包括炎癥細(xì)胞因子升高、免疫細(xì)胞炎癥[16]。研究發(fā)現(xiàn)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)體液通路內(nèi)的神經(jīng)炎癥與情緒障礙有關(guān)，且可能在不同的情感狀態(tài)下發(fā)生變化[17-18]。Ting等[19]研究顯示重度抑郁癥患者外周血IL-6水平升高，其在應(yīng)激反應(yīng)和抑郁癥中發(fā)揮重要作用。雙相情感障礙患者血清中IL-6水平高于健康人群，IL-6可刺激T淋巴細(xì)胞分泌較多的高敏C反應(yīng)蛋白等炎癥蛋白，加重病情[20]。本研究結(jié)果提示IL-6、IL-6R可能參與雙相情感障礙的發(fā)病進(jìn)程。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)雙相情感障礙患者的IL-6、IL-6R與YMRS評(píng)分、HAMD評(píng)分存在顯著相關(guān)性，提示PBMC中IL-6、IL-6R可能與雙相情感障礙患者的臨床癥狀表現(xiàn)相關(guān)。Pearson分析顯示，雙相情感障礙患者的IL-6、IL-6R水平均與AHI呈正相關(guān)，與最低SO2呈負(fù)相關(guān)，提示IL-6、IL-6R可能影響雙相情感障礙患者的睡眠狀態(tài)。胡朦等[21]研究發(fā)現(xiàn)IL-6水平與雙相情感障礙患者認(rèn)知功能密切相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，躁狂組患者的MMSE評(píng)分顯著低于抑郁組，提示雙相情感障礙躁狂患者的認(rèn)知功能低于雙相情感障礙抑郁患者。本研究顯示，IL-6、IL-6R水平均與MMSE評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，提示IL-6、IL-6R可能與雙相情感障礙患者認(rèn)知功能損傷有關(guān)。本研究探究PBMC中IL-6、IL-6R的表達(dá)水平，而其與腦神經(jīng)細(xì)胞中的IL-6、IL-6R表達(dá)水平是否一致，尚需進(jìn)一步研究。

綜上所述，雙相情感障礙患者PBMC中IL-6、IL-6R呈高表達(dá)，IL-6、IL-6R與AHI、最低SO2具有緊密關(guān)系，還可能影響患者的認(rèn)知功能。

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Correlation between the levels of IL-6 and IL-6R in peripheral blood mononuclear cells and PSG indexes in patients with bipolar disorder

Department of Psychiatry, Shaoxing Seventh People’s Hospital, Shaoxing 312000, Zhejiang, China

To analyze the correlation between the levels of interleukin-6 (IL-6) and IL-6 receptor (IL-6R) in peripheral blood mononuclear cell (PBMC) and polysomnography (PSG) indexes in patients with bipolar disorder.From February 2019 to February 2022, 98 patients with bipolar disorder who were admitted to Shaoxing Seventh People’s Hospital were enrolled as the research objects in bipolar disorder group. 51 patients with manic episodes and Young mania rating scale (YMRS) score ≥13 points were included in mania group, and 47 patients with depressive episodes and Hamilton depressive scale (HAMD) scores ≥17 points were included in depression group. Meantime, 104 patients with unipolar affective disorder who underwent PSG monitoring in our hospital were selected in control group. The expression levels of IL-6 and IL-6R in PBMC were detected. Pearson method was used to analyze the levels of IL-6 and IL-6R in PBMC and their correlation with apnea-hypopnea index (AHI) and minimum oxygen saturation (SO2). Spearman method was used to analyze the correlation between the levels of IL-6 and IL-6R in PBMC with HAMD score, YMRS score and mini-mental state examination (MMSE) score.The levels of IL-6, IL-6R, and AHI in bipolar disorder group were significantly higher than those in control group, minimum SO2was significantly lower than that in control group (<0.05). The levels of IL-6, IL-6R, and AHI in manic group were significantly higher than those in depressive group, the course of disease was significantly longer than that in depression group, and minimum SO2and MMSE scores were significantly lower than those in depression group (<0.05). Correlation analysis showed that the levels of IL-6 and IL-6R in mania group were positively correlated with YMRS score (<0.05), the levels of IL-6 and IL-6R in depression group were negatively correlated with HAMD scores (<0.05). In bipolar disorder group, there was a positive correlation between IL-6 and IL-6R levels (<0.05), the levels of IL-6 and IL-6R were positively correlated with AHI, but negatively correlated with minimum SO2and MMSE scores (<0.05).IL-6 and IL-6R are highly expressed in PBMC of patients with bipolar disorder, and they are closely related to AHI and SO2.

Bipolar disorder; Interleukin-6; Interleukin-6 receptor; Peripheral blood mononuclear cell

R749.4

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.25.006

浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技計(jì)劃項(xiàng)目（2020RC131，2022RC279）

楊澤峰，電子信箱：yangzefeng1026@qq.com

（2022–09–30）

（2023–08–28）