張娜 高悅

上海市松江區(qū)中心醫(yī)院藥劑科，上海 201600

頭孢美唑是一種半合成的頭霉素衍生物，對β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，對G+和G-菌、厭氧菌、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌均有良好的抗菌作用［1］，在臨床上主要用于敏感菌所致的肺炎、支氣管炎、膽道感染、腹膜炎、泌尿系統(tǒng)感染及盆腔感染等［2］。頭孢美唑的不良反應(yīng)主要有天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）和谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高、皮疹、惡心、嘔吐、過敏反應(yīng)等，重度不良反應(yīng)包括休克、Stevens-Johnson綜合征、肝功能障礙、粒細(xì)胞缺乏癥等［3］。本文報(bào)道1例患者使用頭孢美唑鈉時(shí)致癲癇樣發(fā)作，以期引起臨床對頭孢美唑可能導(dǎo)致癲癇樣發(fā)作的關(guān)注，為臨床提供參考。

病例資料

患者，女，42歲，身高158 cm，體質(zhì)量70 kg。因“鼻塞、咽痛、咳嗽7 d”于2022年1月11日來上海市松江區(qū)中心醫(yī)院門診就診?；颊?022年1月2日曾因咳嗽伴咽痛口服羅紅霉素膠囊、新癀片、祛痰靈治療，咳嗽無明顯好轉(zhuǎn)，且伴咳痰，痰為黃色濃痰，鼻塞、流涕，無發(fā)熱?；颊叻裾J(rèn)食物及藥物過敏史，既往服用頭孢類抗生素?zé)o不良反應(yīng)?；颊叻裾J(rèn)高血壓、糖尿病等慢性疾病史，否認(rèn)癲癇史、外傷史。

門診檢查：體溫37 ℃，脈搏78次/min，呼吸頻率20次/min，血壓107/65 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；無扁桃體腫大，無咽部充血，頸軟無壓痛，未見頸靜脈怒張及異常腫塊；胸部胸廓形狀正常，無胸膜摩擦感；叩清音，呼吸音雙側(cè)對稱，無摩擦音及干、濕啰音。血常規(guī)報(bào)告：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）7.34×109/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）4.81×1012/L，血紅蛋白（Hb）141 g/L，血小板計(jì)數(shù)（Plt）282×109/L，中性粒細(xì)胞%（N%）52.5%，C反應(yīng)蛋白（CRP）2.13 mg/L。胸部CT：左肺下葉少許炎癥，右肺水平裂結(jié)節(jié)。該胸部CT結(jié)果與2021年4月17日檢查結(jié)果基本一致。臨床診斷為肺炎，醫(yī)囑給予注射用頭孢美唑鈉（商品名“捷名”，哈藥集團(tuán)制藥總廠，國藥準(zhǔn)字H20070240，規(guī)格0.5 g/瓶，批號(hào)2107709-2）2 g+0.9%氯化鈉注射液100 ml， 2次/d，靜脈滴注（100 ml，bid，ivd）抗感染治療；藍(lán)岑口服液10 ml，3次/d，口服（10 ml，tid，po）；肺力咳合劑20 ml，tid，po對癥治療?；颊弋?dāng)日未使用過其他藥品，17∶55于門診藥房領(lǐng)取藥品，18∶00左右于補(bǔ)液室開始靜脈滴注頭孢美唑鈉，滴速60 gtt/min。靜脈滴注約5 min 15 ml時(shí)，患者出現(xiàn)頭暈、言語不能，隨后視物模糊、雙眼發(fā)黑，意識(shí)喪失，呼之不應(yīng)，口吐白沫，雙手緊握，全身皮膚發(fā)紅，未見明顯皮疹，血壓108/92 mmHg，血氧飽和度0.89。立即停止注射用頭孢美唑鈉的輸入，給予補(bǔ)液、吸氧并送搶救室，給予鹽酸腎上腺素注射液1 mg，肌內(nèi)注射（im）；5%葡萄糖注射液100 ml+重酒石酸去甲腎上腺素注射液20 mg，ivd；地塞米松磷酸鈉注射液10 mg+0.9%氯化鈉注射液250 ml，ivd；乳酸鈉林格氏液500 ml，ivd擴(kuò)容；馬來酸氯苯那敏注射液10 mg，im，十余分鐘后患者意識(shí)逐漸轉(zhuǎn)清，但仍感頭暈、四肢乏力，無法回憶當(dāng)時(shí)發(fā)病情況。為進(jìn)一步診療，擬以“一過性意識(shí)喪失待查”收入院。入院后完善相關(guān)檢查：頭顱CT平掃未見明顯異常；上、下腹部CT平掃未見明顯異常；心電圖：竇性心動(dòng)過速；血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、心肌酶等檢查結(jié)果均未見異常；頭顱MRI未見明顯異常，動(dòng)態(tài)腦電圖輕度異常。神經(jīng)內(nèi)科會(huì)診，考慮為注射用頭孢美唑鈉所致癲癇樣發(fā)作。2022年1月14日患者仍頭暈，咳嗽咳痰，且口角皰疹樣改變。請呼吸內(nèi)科、皮膚科會(huì)診。會(huì)診的臨床診斷：肺炎、單純皰疹口角炎。后續(xù)醫(yī)囑給予復(fù)方甲氧那明膠囊2粒，tid，po以擴(kuò)張支氣管；鹽酸氨溴索膠囊30 mg，tid，po和肺力咳合劑，20 ml，tid，po化痰止咳；靜脈滴注左氧氟沙星氯化鈉注射液0.5 g，1次/d（0.5 g，qd，ivd）抗細(xì)菌感染；注射用更昔洛韋0.25 g+0.9%氯化鈉注射液250 ml，ivd抗病毒感染；甲磺酸倍他司汀片6 mg，tid，po改善內(nèi)耳循環(huán)；阿昔洛韋乳膏，q2h，外用抗病毒等治療。2022年1月19日患者咳嗽、咳痰、頭暈逐步好轉(zhuǎn)，予以出院。出院后隨訪半年，患者未再使用過頭孢美唑鈉，未服用抗癲癇藥，患者癲癇樣癥狀也未再發(fā)作。

關(guān)聯(lián)性評價(jià)

根據(jù)國家不良反應(yīng)監(jiān)測中心制定的藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價(jià)方法［4］進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評價(jià)：⑴患者出現(xiàn)頭暈、言語不能、口吐白沫、雙手緊握、呼之不應(yīng)、意識(shí)喪失等癲癇樣癥狀是在靜脈滴注頭孢美唑鈉約5 min后，不良反應(yīng)的發(fā)生與用藥存在時(shí)間相關(guān)性；⑵查閱頭孢美唑鈉藥品說明書及相關(guān)文獻(xiàn)，均未記載有致癲癇樣發(fā)作的不良反應(yīng)；⑶患者停用頭孢美唑鈉后，給予擴(kuò)容、抗休克、抗過敏治療后患者意識(shí)清醒；⑷患者后續(xù)治療中未再使用頭孢美唑鈉；⑸患者既往身體健康，無高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)慢性疾病史，否認(rèn)藥物及食物過敏史，否認(rèn)癲癇史、外傷史；⑹患者當(dāng)天未用過其他藥品，頭顱CT和MRI結(jié)果均未見異常，之后未再出現(xiàn)癲癇樣癥狀，可排除其他藥品、原發(fā)性癲癇和腦部疾病致癲癇樣發(fā)作的可能，此次癲癇樣發(fā)作亦無法用其原患疾病發(fā)展解釋。綜合以上判斷，患者癲癇樣發(fā)作可能與頭孢美唑鈉的使用有關(guān)。

討論

頭孢美唑與頭孢菌素類、青霉素類均屬于β-內(nèi)酰胺類抗生素。β-內(nèi)酰胺類抗生素易引起癲癇發(fā)作［5-9］，其作用機(jī)制可能與其在腦脊液中濃度過高，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的直接毒性作用有關(guān)；也可能是由于其結(jié)構(gòu)與γ-氨基丁酸（GABA）相似，與后者競爭結(jié)合GABA受體，從而對抗GABA的抑制作用，引起抑制性突觸活動(dòng)減弱或興奮性突觸活動(dòng)增強(qiáng)，導(dǎo)致神經(jīng)元興奮性增加，進(jìn)而誘導(dǎo)癲癇發(fā)作［10］?？咕幬飫┝窟^大，并發(fā)腎功能不全、腦血管意外及腦損傷或既往癲癇史均為癲癇發(fā)作的高危因素［11］。該患者使用頭孢美唑鈉后僅發(fā)生1次癲癇樣癥狀，可能是因?yàn)樗幬镆鸬陌d癇發(fā)作通常是自限性的，停用懷疑的藥物后就不再復(fù)發(fā)，除非藥物引起的腦損傷成為癲癇病灶［12］。目前，尚未發(fā)現(xiàn)關(guān)于頭孢美唑及其同類藥物致癲癇樣發(fā)作的報(bào)道，具體發(fā)生機(jī)制尚不明確，需要進(jìn)一步研究探討。

頭孢菌素皮試結(jié)果的臨床價(jià)值低，存在著假陽性、假陰性的可能［13-14］。王晶晶和鄭明平［15］報(bào)道，既往應(yīng)用頭孢類藥物（包括頭孢美唑）未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，但絕大部分（72.3%）再次使用頭孢類藥物仍會(huì)發(fā)生不良反應(yīng)。魏秀芹［16］報(bào)道，頭孢美唑使用前做皮試均呈陰性，但依然出現(xiàn)過敏反應(yīng)，并且不同廠家、不同規(guī)格均發(fā)生過敏反應(yīng)，沒有任何相關(guān)性?！鼎聝?nèi)酰胺類抗菌藥物皮膚試驗(yàn)指導(dǎo)原則（2021年版）》建議，頭孢菌素類一般不需進(jìn)行皮試［17］。此外，靜脈給藥方式更易發(fā)生不良反應(yīng)［18］，靜脈給藥后，藥物無首過效應(yīng)，直接進(jìn)入人體循環(huán)，起效快；另外，藥物濃度、滴速、pH值、滲透壓、內(nèi)毒素、微粒、雜質(zhì)、藥物合成副產(chǎn)物、分解產(chǎn)物、患者身體狀況等因素均可能導(dǎo)致不良反應(yīng)［19］。石麗君［20］報(bào)道的288例頭霉素類抗生素不良反應(yīng)中，208例（72.22%）發(fā)生在用藥30 min內(nèi)。

近年來，關(guān)于頭孢美唑的不良反應(yīng)的報(bào)道日益增多。高齡、單次劑量大、用藥總量大和高血壓、冠心病、腎功不全等是頭孢美唑致不良反應(yīng)發(fā)生的高危因素［21］。此外，頭孢美唑鈉的主要降解產(chǎn)物是頭孢美唑內(nèi)酯，其降解速度可受到溫度、濕度、光照影響，配制成藥液后應(yīng)盡快使用［22］，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。本例頭孢美唑致癲癇發(fā)作的不良反應(yīng)實(shí)屬罕見，臨床應(yīng)予重視與警惕。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突