王玉潔,王華芳,彭軒,肖喜玲,鄭爽,楊朝輝

血友病是一種罕見的X連鎖遺傳性出血性疾病,與凝血因子Ⅷ(FⅧ)或凝血因子Ⅸ(FⅨ)的缺乏相關(guān)。通常男性發(fā)病,女性被認為是輕度癥狀的致病基因攜帶者。根據(jù)凝血因子缺乏的類型可將血友病分為血友病A(Haemophilia A, HA)及血友病B(Haemophilia B, HB)[1]。主要臨床表現(xiàn)為骨骼肌肉系統(tǒng)出血,占總出血事件的80%～90%[2]。骨骼肌肉反復(fù)出血導(dǎo)致慢性滑膜炎、退行性關(guān)節(jié)病變、肌肉萎縮、關(guān)節(jié)攣縮和畸形,是血友病患者慢性疼痛、活動能力/生活質(zhì)量下降、殘疾的主要原因[1,3]。凝血因子替代治療仍是目前血友病治療的主要手段,旨在保持、提高患者凝血因子水平以防止顯著自發(fā)性出血,分為定期、規(guī)律輸注的“預(yù)防治療”和在出血發(fā)生時提供輸注的“按需治療”,預(yù)防治療方案按照給予劑量又分為低劑量、中劑量及高劑量水平[1,4]。世界血友病聯(lián)盟(World Federation of Hemophilia,WFH)建議定期進行預(yù)防治療以減少出血頻率,并結(jié)合康復(fù)治療恢復(fù)維持正常的關(guān)節(jié)肌肉結(jié)構(gòu)[5-6],歐美國家推薦在高劑量預(yù)防治療下實現(xiàn)零出血及維護正常肌肉骨骼功能[7]。然而,受限于高昂的經(jīng)濟負擔(dān),高劑量的預(yù)防治療方案在發(fā)展中國家難以實現(xiàn)[1,8]。國內(nèi)如何進行血友病的綜合康復(fù)治療,相關(guān)研究報道較少。本研究回顧分析我科近10年的血友病臨床資料和綜合康復(fù)治療情況,探討血友病綜合康復(fù)治療方案及療效,為進一步開展血友病的臨床工作提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年1月～2021年7月在武漢協(xié)和醫(yī)院康復(fù)科收治的67例血友病病例,均符合中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會血栓與止血學(xué)組制定的血友病診斷標準[9];康復(fù)治療時間≥3周;且病例資料完整。排除標準:因其他合并疾病(如骨折、腫瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎)造成的關(guān)節(jié)病變;其他(如獲得性血友病、血小板減少性紫癜、惡性腫瘤等)血液系統(tǒng)疾病;接受骨關(guān)節(jié)手術(shù)的患者;出血急性期患者;康復(fù)治療小于3周;病例資料不全者。研究獲得華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院倫理委員會批準,倫理編號:[2022]倫理字(0614-01)。按照血漿凝血因子FⅧ或 FⅨ活性水平將血友病分為重型(<1%)、中間型(1%～5%)、輕型(>5%,≤40%)[1,4]。 67例患者均為男性,中位年齡21(15)歲,中位體重60(15)Kg。其中輕型9例(13.4%),中間型19例(28.4%),重型39例(58.2%)。47例(70.1%)因關(guān)節(jié)病變?nèi)朐?282個關(guān)節(jié)存在161(57.1%)個關(guān)節(jié)病變,其中7例(14.9%)單關(guān)節(jié)受累,40例(85.1%)多關(guān)節(jié)受累,好發(fā)部位為膝關(guān)節(jié)(73.4%),踝關(guān)節(jié)(58.5%)及肘關(guān)節(jié)(39.4%);20例(29.9%)因髂腰肌出血入院,17例(85%)存在股神經(jīng)損傷并發(fā)癥。HA和HB患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

表1 67例血友病患者一般資料

1.2 方法 所有患者均接受>3周的康復(fù)治療?？祻?fù)治療:據(jù)患者具體情況予以個體化的運動療法與物理因子治療。運動療法每日1～2次,物理因子治療每日1次。① 運動療法:出血停止后漸進性對患側(cè)肢體進行增大關(guān)節(jié)活動度、增強肌力、改善肌肉柔韌性、提高本體感覺等訓(xùn)練。髂腰肌出血患者髖關(guān)節(jié)伸展活動度恢復(fù)至0°后開始逐級負重、步態(tài)矯正練習(xí)。運動療法以不引起明顯疼痛為度,20～40min/次。 ② 物理因子治療:無熱量超短波(40.68MHz,10min/次)、脈沖磁療(5～10Hz,20min/次)促進血腫吸收、鎮(zhèn)痛、消除炎癥、促進組織修復(fù);低頻神經(jīng)肌肉電刺激(45Hz,15min/次)促進失神經(jīng)支配肌群力量的恢復(fù);超聲波(1MHz,具體時間據(jù)病灶大小而定)鎮(zhèn)痛、消腫、松解粘連。③其他:據(jù)具體情況輔以肌內(nèi)效貼扎技術(shù)促進淋巴回流消除腫脹;并發(fā)股神經(jīng)損害者同時口服甲鈷胺等營養(yǎng)神經(jīng)藥物?？祻?fù)治療期間發(fā)生急性出血的不良事件時,立即停止康復(fù)治療,予以凝血因子補充,功能位制動、局部冰敷、抬高患肢;出血停止后,漸進性恢復(fù)之前的綜合康復(fù)治療方案。凝血因子替代治療:HA接受基因重組或病毒滅活的血源性FVIII制劑,HB接受凝血酶原復(fù)合物(Prothrombin Complex Concentrate,PCC),抑制物陽性的HA轉(zhuǎn)用旁路PCC治療。56例(83.6%)患者接受低劑量預(yù)防治療,3例(4.5%)接受了中劑量預(yù)防治療,5例(7.5%)接受按需治療,3例(4.5%)未接受凝血因子治療。HA預(yù)防頻次為隔天1次,HB預(yù)防頻次為每周2次。HA預(yù)防FVIII因子中位劑量為每周24.9(8.6)IU/Kg,HB預(yù)防PCC中位劑量為每周14.4(10.25)IU/Kg。

1.3 評定標準 ①血友病關(guān)節(jié)健康評分(Hemophilia joint health scores, HJHS)2.1版本:對患者的雙側(cè)肘關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)和踝關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)腫脹、肌肉萎縮、運動時關(guān)節(jié)摩擦音、關(guān)節(jié)活動度、關(guān)節(jié)疼痛、肌力8項內(nèi)容及總體步態(tài)進行評分,HJHS最低評分為0分,最高為142分,總評分越高,提示關(guān)節(jié)損害程度越嚴重[10]。 ② 血友病功能獨立性評分(Functional independence score in hemophilia,FISH):對患者的自我照顧能力、轉(zhuǎn)移能力、行走功能三大方面進行評估。自我照顧能力包括進食和修飾、洗澡、穿衣;轉(zhuǎn)移能力包括椅子上站起坐下、蹲下;行走功能包括步行、上下樓梯及跑步?？偡肿畹蜑?分,最高為32分,總評分越高,提示患者功能獨立性越好[11]。 ③ 抑制物滴度:采用Bethesda法測定抑制物滴度,抑制物滴度≥0.6 BU/ml則為陽性,≤5BU/ml為低滴度,>5BU/ml為高滴度[12]。 ④住院期間再發(fā)出血次數(shù)。所有評定工作由專業(yè)培訓(xùn)的康復(fù)研究人員評估。入院時及治療第3周評分差異用以評估綜合康復(fù)治療療效,住院期間再發(fā)出血次數(shù)、抑制物滴度水平評估綜合康復(fù)治療的安全性。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 25.0版統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)處理。非正態(tài)分布的連續(xù)變量以中位數(shù)(四分位距)表示,使用Mann-Whitney U檢驗進行組間比較,Wilcoxon符號秩和檢驗進行組內(nèi)比較。分類變量以計數(shù)和百分比的形式報告,比較采用Fisher精確檢驗。以P<0.05認為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 67例血友病患者HJHS及FISH評分 入院時及治療3周后HJHS中位評分分別為21(16)分,15(20)分;入院時及治療3周后FISH中位評分(四分位距)分別為20(5)分,23(4)分。總體研究人群治療3周后HJHS及FISH評分改善,治療前后評分差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。按嚴重程度分型比較,HA及中間型HB的HJHS及FISH評分治療前后評分具有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05),重型HB HJHS及FISH評分治療前后評分無統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

表2 67例患者HJHS及FISH治療前后評分比較 分,M(IQR)

2.2 抑制物滴度 1例中間型HA患者治療期間產(chǎn)生低滴度(≤5BU/ml)FVIII抑制物:1.5 BU/ml。

2.3 住院期間再發(fā)出血次數(shù) 1例(1.5%)伴有髂腰肌血腫的重型血友病患者外傷后膝關(guān)節(jié)出血。

3 討論

本研究所收集病例均為關(guān)節(jié)肌肉出血所致運動功能障礙入院。其中47例關(guān)節(jié)病變患者282個關(guān)節(jié)中有57.1% 的關(guān)節(jié)發(fā)生病變,高于Song[13]在2021年統(tǒng)計的36%的關(guān)節(jié)病變率?？赡茉驗楸狙芯炕颊咧匦捅壤?關(guān)節(jié)肌肉易反復(fù)出血致關(guān)節(jié)病變。血友病患者需注重關(guān)節(jié)保護和合理負重,避免出血加重關(guān)節(jié)病變進展[14]。髂腰肌出血時極易壓迫股神經(jīng),本研究高達85%的髂腰肌血腫患者并發(fā)股神經(jīng)損傷,與Burgess[15]等報道的75%的病發(fā)率及陳麗霞等[16]報道82.9%的病發(fā)率相似。因此,當患者出現(xiàn)髖關(guān)節(jié)區(qū)域疼痛、活動受限等癥狀時,應(yīng)警惕是否發(fā)生髂腰肌出血及股神經(jīng)損害,超聲等影像學(xué)檢查可快速排除診斷?；颊呖祻?fù)治療期間多在凝血因子替代治療保護下進行。HA凝血因子治療同國內(nèi)外研究采用了FVIII制劑,HB患者同國內(nèi)大多研究采用了PCC制劑,非國外通常采用的FIX制劑[17-18],考慮原因為國內(nèi)既往受限于FIX高昂的價格和購買渠道。目前國內(nèi)已有血源性或基因重組性FIX產(chǎn)品[17],且PCC制劑的使用亦會增加血栓形成風(fēng)險[19],在不考慮經(jīng)濟情況下,推薦HB選擇單一的FIX制劑。此外,歐美國家推薦在高劑量凝血因子預(yù)防下進行康復(fù)治療[8],而本研究83.6%的患者康復(fù)期間均接受低劑量預(yù)防治療,考慮主要受限于藥物資源及經(jīng)濟負擔(dān)。據(jù)國內(nèi)經(jīng)濟學(xué)專家胡善聯(lián)[20]統(tǒng)計,高劑量預(yù)防治療在發(fā)展中國家難以實現(xiàn)。本研究血友病凝血因子預(yù)防劑量明顯低于歐美國家凝血因子預(yù)防水平[21]。提供了在低劑量預(yù)防治療下進行康復(fù)治療的方案參考,且與高劑量預(yù)防治療相比,減輕資源、經(jīng)濟負擔(dān),具有一定社會經(jīng)濟效益。

本研究在以上低劑量預(yù)防治療下進行康復(fù)治療,全面的康復(fù)評估與治療可有效改善關(guān)節(jié)和肌肉功能障礙,預(yù)防出血,最大限度發(fā)揮個人的潛力和功能以改善日?；顒幽芰蜕钯|(zhì)量[6,22]。康復(fù)治療包括運動療法與物理因子治療,均在無痛范圍內(nèi)循序漸進輕柔進行。Parhampour等[23]的一項對照試驗驗證了抗阻耐力訓(xùn)練及有氧訓(xùn)練可降低促炎細胞因子、增加抗炎標記物的有益性;研究發(fā)現(xiàn)運動與FVIII:C、VWF、血小板等實驗室止血標志物顯著增加相關(guān),從而降低運動相關(guān)出血風(fēng)險[24]。因此,鼓勵血友病患者康復(fù)訓(xùn)練及適當運動。無熱量超短波[25]、超聲波、脈沖磁療[26]、電刺激治療等物理因子也可有助于促進血友病患者血腫吸收、減輕炎癥和疼痛、促進病損神經(jīng)恢復(fù),松解軟組織粘連[27]。

本研究綜合治療3周后HJHS及FISH評分總體均有改善,不良事件低于其他研究[16,28]。表明低劑量預(yù)防聯(lián)合康復(fù)治療短期內(nèi)可有效有效改善關(guān)節(jié)功能及活動能力,預(yù)防再出血,減少抑制物形成,驗證了該綜合方案的有效性及安全性,且大大減輕家庭和社會經(jīng)濟負擔(dān)。按嚴重程度分型,重型HA患者在低劑量預(yù)防的康復(fù)干預(yù)下,3周后HJHS及FISH評分均改善4分,稍低于Tat[29]的研究關(guān)節(jié)功能改善評分,其納入的17名重型血友病患者在接受高劑量預(yù)防的康復(fù)治療下,5周后HJHS改善7分,FISH評分改善1.5分。此外,Solimeno等[30]的一項英國研究顯示長期接受高劑量預(yù)防治療的重型HA/HB兒童的HJHS中位數(shù)為0,重型HA/HB成人的HJHS中位總分分別為18分和11分,低于本研究重型HA/HB治療前后HJHS中位總分?？紤]到慢性滑膜炎和骨軟骨損傷往往是不可逆的,未來在不考慮經(jīng)濟資源的情況下,鼓勵血友病患者早期、規(guī)律、以更高劑量預(yù)防水平進行康復(fù)治療。

綜上所述,低劑量凝血因子預(yù)防治療聯(lián)合康復(fù)的綜合方案短期內(nèi)可有效改善血友病關(guān)節(jié)健康及功能獨立性,同時減少出血、抑制物形成等不良事件。本研究尚存在一些不足,比如,系單中心研究,且血友病人群罕見,同時缺乏預(yù)后隨訪,遠期療效分析欠缺。此外,由于經(jīng)濟、藥品資源及醫(yī)保限制,既往大多血友病患者康復(fù)期間主要使用低劑量預(yù)防方案,缺乏足夠中大劑量預(yù)防樣本對照,盡管此研究治療結(jié)局安全、有效,未來仍鼓勵需要大型、隨機對照、多中心、涉及足夠中高劑量預(yù)防治療樣本的前瞻性研究進一步優(yōu)化血友病綜合康復(fù)治療方案。