鄭雙雙,滕進(jìn)忠,曾小平 ,夏昆 ,黎普剛

卒中后疲勞(post-stroke fatigue, PSF)是腦卒中常見(jiàn)并發(fā)癥,常伴發(fā)抑郁焦慮情緒和睡眠障礙,嚴(yán)重影響患者的功能康復(fù)及遠(yuǎn)期預(yù)后[1-2]。目前研究顯示PSF是腦卒中后腦組織損傷、神經(jīng)功能缺損、心理和行為等多種因素綜合作用的結(jié)果,缺乏單一有效的治療措施[3-6]。研究發(fā)現(xiàn)高壓氧可改善卒中后抑郁情緒,同時(shí)改善患者神經(jīng)功能及日常生活能力[7-9]。吳麗敏等[10]研究發(fā)現(xiàn)高壓氧治療能夠降低慢性疲勞綜合征患者的疲勞評(píng)分,緩解慢性疲勞綜合征的相關(guān)癥狀。經(jīng)顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation, tDCS) 是一種新興的無(wú)創(chuàng)腦調(diào)控技術(shù),近幾年研究顯示tDCS可以改善PSF患者的疲勞程度[11-13]。Gyawali 等[14-17]研究發(fā)現(xiàn)PSF發(fā)生可能與細(xì)胞炎性因子:血清C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)、白細(xì)胞介素-6(Interleukin-6, IL-6)、血清白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β, IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)等濃度變化相關(guān)。本研究擬采用高壓氧同步艙內(nèi)經(jīng)顱直流電刺激治療卒中后疲勞,探討疲勞程度與血清炎性因子水平的相關(guān)性,力求為PSF患者建立一種安全有效的治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2021年6月～2022年11月在我院康復(fù)醫(yī)學(xué)科和神經(jīng)內(nèi)科住院的PSF患者90例,納入標(biāo)準(zhǔn):符合2018版《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南》中缺血性腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[18],并且經(jīng)頭顱MRI和(或)CT證實(shí),病程1～6個(gè)月;符合PSF診斷[19]:有疲勞癥狀:疲勞嚴(yán)重度量表(fatigue severity scale, FSS)≥27分,多維疲勞量表(multidimensional fatigue inventory, MFI-20)≥50分;神志清醒,可配合問(wèn)卷的回答或可自已填寫(xiě)量表;年齡35～80歲。排除標(biāo)準(zhǔn):合并有嚴(yán)重心、肝、脾、肺、腎等臟器的疾病及中重度感染者;拒絕入組或合并因較嚴(yán)重認(rèn)知障礙及完全性失語(yǔ)不能配合者;存在嚴(yán)重抑郁,漢密爾頓抑郁量表評(píng)分≥24分;存在高壓氧治療及經(jīng)顱直流電刺激治療禁忌癥者。剔除標(biāo)準(zhǔn):患者轉(zhuǎn)院或家屬提出退出治療;接受治療過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥而終止治療者等。采用抽簽法將患者分為3組,每組30例。3組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

表1 3組一般資料比較

1.2 方法 A組給予腦卒中常規(guī)對(duì)癥支持治療和康復(fù)訓(xùn)練,B組在A組治療基礎(chǔ)上加用高壓氧同步艙內(nèi)經(jīng)顱直流電刺激治療,C組在A組治療基礎(chǔ)上加用高壓氧同步艙內(nèi)經(jīng)顱直流電假刺激治療。①康復(fù)訓(xùn)練:包含患肢良肢位擺放、關(guān)節(jié)活動(dòng)訓(xùn)練、肌肉力量訓(xùn)練、平衡能力訓(xùn)練、ADL訓(xùn)練等。主被動(dòng)訓(xùn)練1次/d,40min/次,5d/周,療程4周。②高壓氧治療:治療壓力1.6ATA,每天1次,每次90min(穩(wěn)壓吸氧方案:升壓吸空氣10 min→穩(wěn)壓階段吸氧 30 min→吸空氣5 min→吸氧 30 min→減壓不吸氧15 min),5d/周,療程4周。③經(jīng)顱直流電刺激[13]:前額葉背外側(cè) (dorsolateral prefrontal codex,DLPFC)區(qū)定位采用國(guó)際腦電圖 10-20 系統(tǒng),DLPFC 區(qū)位于F3和F4 電極處。陽(yáng)極位于左眶額葉,陰極位于右側(cè) DLPFC。高壓氧穩(wěn)壓吸氧階段開(kāi)始刺激,刺激量為1000～2000μA,每天1次,5d/周,療程4周。④經(jīng)顱直流電假刺激[11]:給予非常短暫的直流電刺激(15s),僅使被試產(chǎn)生與真刺激相同的主觀感覺(jué),而對(duì)照假刺激的電極放置模式同其相應(yīng)的真刺激的放置模式一致。

1.3 評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) ①不良反應(yīng):在高壓氧及經(jīng)顱直流電刺激治療過(guò)程中及治療后,觀察并記錄3組患者的不良反應(yīng),包括有無(wú)局部疼痛、瘙癢、頭痛、耳鳴、耳痛、聽(tīng)力障礙、癲癇發(fā)作、頭暈癥狀明顯加重等任何不適情況,所有研究對(duì)象基線期無(wú)此類(lèi)癥狀。②療效評(píng)價(jià):治療前后采用FSS及MFI-20評(píng)定患者的疲勞程度。FSS評(píng)分共有9個(gè)條目,7個(gè)分值點(diǎn)評(píng)價(jià),總分63分,分值越高代表疲勞程度越重;MFI-20評(píng)分共有20個(gè)條目,每個(gè)維度各有4個(gè)條目?？偡址秶鸀?0～100分。總分越高,說(shuō)明疲勞程度越高。③血清炎癥因子濃度檢測(cè):治療前后分別采集3組患者的血液標(biāo)本5ml,在3000r/min下離心分離血清,分離的血清在-70℃下保存。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清CRP、IL-1β、IL-6、TNF-α水平。

2 結(jié)果

3組患者均完成研究,無(wú)脫落。不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)情況:高壓氧同步艙內(nèi)經(jīng)顱直流電刺激治療過(guò)程中2例患者出現(xiàn)耳痛,其中1例在高壓氧艙內(nèi)同步進(jìn)行經(jīng)顱直流電刺激時(shí)出現(xiàn),予停止經(jīng)顱直流電刺激治療后癥狀緩解。另1例在經(jīng)顱直流電刺激治療結(jié)束后,在高壓氧艙內(nèi)出現(xiàn),停止治療休息后緩解。

治療前,3組FSS及MFI-20評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后,A組FSS及MFI-20評(píng)分與治療前相比有下降趨勢(shì),但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,B組和C組的FSS及MFI-20評(píng)分均較治療前及A組下降(均P<0.05),且B組低于C組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 3組治療前后FSS及MFI-20評(píng)分比較 分,

治療前,3組血清CRP、IL-1β、IL-6、TNF-α濃度組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療4周后,3組血清CRP、IL-1β、IL-6、TNF-α濃度均較治療前降低(P<0.05)。治療后,3組血清CRP濃度比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;B組和C組的IL-1β、IL-6、TNF-α濃度均低于A組(均P<0.05),且B組低于C組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 3組治療前后血清炎癥因子濃度比較

治療4周后,B組的IL-1β、TNF-α、IL-6濃度與對(duì)應(yīng)時(shí)間的FSS評(píng)分、MFI-20評(píng)分相關(guān)性分析均呈正相關(guān)。見(jiàn)表4,圖1。

圖1 B組治療4周后IL-1β、TNF-α、IL-6濃度與對(duì)應(yīng)時(shí)間的FSS評(píng)分、MFI-20評(píng)分的相關(guān)性

表4 B組IL-1β、TNF-α、IL-6濃度與FSS評(píng)分、MFI-20評(píng)分的相關(guān)性分析

3 討論

PSF是一種病理性、慢性、持續(xù)性的軀體乏力和精神乏力的綜合征,發(fā)病率高,嚴(yán)重影響患者的神經(jīng)功能恢復(fù)及生活質(zhì)量。其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,治療療效個(gè)體差異較大,綜合治療是PSF治療的發(fā)展方向[20]。

1965年Ingvar等[21]學(xué)者首次應(yīng)用高壓氧治療缺血性腦卒中患者,隨著研究深入,高壓氧已被廣泛用于缺血性腦卒中的治療。研究發(fā)現(xiàn)高壓氧可改善缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能,提高患者日常生活能力[22-24]。Liang等[7]研究證實(shí)高壓氧能夠改善卒中后抑郁。吳麗敏等[10]研究發(fā)現(xiàn)高壓氧可緩解慢性疲勞綜合征的疲勞癥狀。Kitala等[25]發(fā)現(xiàn)高壓氧可改善新冠病毒感染后的疲勞、乏力和緊張焦慮情緒。但目前高壓氧應(yīng)用于卒中后疲勞研究報(bào)道甚少。

tDCS是一種新興的無(wú)創(chuàng)腦調(diào)控技術(shù),因其無(wú)創(chuàng)、便攜、易操作、低成本等突出優(yōu)點(diǎn),在各種神經(jīng)和精神疾病的研究中已取得一定的成果[26]。研究顯示tDCS可改善卒中患者運(yùn)動(dòng)功能[26-27],改善抑郁癥患者抑郁癥狀[28]。tDCS亦可改善多發(fā)性硬化患者的疲勞癥狀[29]。

本研究應(yīng)用高壓氧同步艙內(nèi)經(jīng)顱直流電刺激治療PSF患者,研究分組時(shí)特意設(shè)置了高壓氧聯(lián)合艙內(nèi)經(jīng)顱直流電假刺激組,能更好地比較單獨(dú)治療與聯(lián)合治療的臨床療效。FSS主要用于評(píng)價(jià)腦卒中患者當(dāng)前疲勞狀況的單維度量表。MFI-20不僅可進(jìn)行全方面疲勞的評(píng)定,而且可將某個(gè)維度單獨(dú)抽出來(lái)進(jìn)行評(píng)定,對(duì)總體疲勞的評(píng)定更有意義。因此我們同時(shí)采用FSS和MFI-20來(lái)評(píng)定PSF患者的疲勞程度,能夠綜合多維度評(píng)定疲勞程度,提高研究可信度。結(jié)果顯示A組經(jīng)過(guò)常規(guī)治療后疲勞程度改善不明顯,提示常規(guī)治療PSF效果不佳。經(jīng)治療4周后B組和C組的FSS評(píng)分、MFI-20評(píng)分均低于A組,且B組評(píng)分最低,表明高壓氧聯(lián)合 tDCS治療PSF療效明顯高于單純高壓氧治療和常規(guī)治療。Dong等[11]研究證實(shí)tDCS可有效降低卒中后的疲勞程度,改善患者的運(yùn)動(dòng)功能和日常生活能力。Sun等[12]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,tDCS治療PSF臨床效果顯著。安全性方面,Kolmos等[30]研究tDCS是一種安全的治療方法,可用于卒中患者的康復(fù)治療。Dong等[11]研究中,tDCS治療過(guò)程中僅7.69%的患者有輕度瘙癢,無(wú)明顯其他不適。De等[13]的研究中僅1例患者在tDCS治療過(guò)程中出現(xiàn)局部刺痛,停止治療后好轉(zhuǎn)。鄧明其等[31]研究中有2例出現(xiàn)頭痛頭暈癥狀。高壓氧治療最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是中耳氣壓傷,研究顯示低壓力治療中耳氣壓傷等不良反應(yīng)發(fā)生率低,安全性更高[32]。因此本研究高壓氧壓力選擇1.6ATA,以減少不良反應(yīng)發(fā)生。我們研究中監(jiān)測(cè)到高壓氧聯(lián)合艙內(nèi)tDCS治療過(guò)程中僅2例患者出現(xiàn)耳痛,停止治療休息后緩解,提示高壓氧艙內(nèi)同步進(jìn)行經(jīng)顱直流電刺激治療安全性較高。

盡管PSF發(fā)病機(jī)制尚不明確,但細(xì)胞炎性因子學(xué)說(shuō)可能是其重要機(jī)制。Zeng等[33]研究發(fā)現(xiàn)腦卒中患者的血清IL-6、IL-8和TNF-α水平顯著升高。Ormstad等[34]研究發(fā)現(xiàn)卒中患者IL-1β水平與卒中6個(gè)月后的疲勞程度呈正相關(guān)。Gyawali等[14]研究顯示PSF與血清CRP、IL-6存在相關(guān)性。Kutlubaev等[35]薈萃分析發(fā)現(xiàn)IL-6、IL-1β與卒中后疲勞程度相關(guān)。Wen等[16]發(fā)現(xiàn)PSF與IL-1β、IL-6、TNF-α濃度相關(guān)。孫瑞等[36]研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)治療后PSF患者的IL-1β、TNF-α、CRP濃度下降,且PSF疲勞癥狀改善與IL-1β、TNF-α、CRP濃度成正相關(guān)。李慧仙等[22]研究發(fā)現(xiàn)患者神經(jīng)功能改善與血清IL-1β、IL-6、TNF-α濃度下降相關(guān)。劉岱等[37]研究發(fā)現(xiàn),高壓氧治療能有效減輕重型顱腦損傷患者的氧化應(yīng)激損傷和炎癥反應(yīng),治療后患者的CRP、TNF-α、IL-6濃度明顯下降。本研究結(jié)果顯示,經(jīng)治療后,3組血清CRP濃度比較無(wú)明顯差異,這與其他部分研究結(jié)果不一致,可能與樣本量偏少或其他干擾因素有關(guān)。通過(guò)相關(guān)性分析顯示,IL-1β、IL-6、TNF-α濃度與FSS評(píng)分、MFI-20評(píng)分呈正相關(guān)。提示疲勞程度減輕可能與IL-1β、IL-6、TNF-α濃度下降存在相關(guān)性。

綜上所述,高壓氧艙內(nèi)同步進(jìn)行經(jīng)顱直流電刺激治療能有效改善PSF患者的疲勞程度, 其機(jī)制可能與血清炎性因子濃度降低有關(guān)。但本研究為探索性研究,樣本量小,且部分患者基礎(chǔ)疾病多,可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生一定影響,需進(jìn)一步多中心大樣本研究證實(shí)。