徐卓涵 何靈芝

系統(tǒng)性輕鏈（amyloid light chain，AL）型淀粉樣變性是單克隆輕鏈錯誤折疊形成的淀粉樣蛋白沉積于細胞外基質(zhì)的疾病，可累及多處組織器官，導致器質(zhì)損害和功能障礙，這一罕見病發(fā)病率在9.7～14.0例/百萬人年，發(fā)病時平均年齡為63 歲[1]。達雷妥尤單抗（daratumumab，DARA）是針對漿細胞表面CD38抗原的人源化IgG1-κ 單抗，2021 年10 月DARA 以原發(fā)性AL 型淀粉樣變性為適應證在中國獲批，并且寫入指南[2]，成為AL 型淀粉樣變性治療的新熱點。由于此疾病罕見且國內(nèi)DARA 上市時間較短，相關治療經(jīng)驗和數(shù)據(jù)較少。本文報道了1 例典型伴心腎損害的AL 型淀粉樣變性患者，經(jīng)DARA 治療獲得良好療效，并結(jié)合相關文獻進行討論，旨在增強對此病的認識及提供部分治療經(jīng)驗。

1 病例資料

本研究經(jīng)浙江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院倫理委員會審核通過（倫理批件號：2023-KLS-037-01）。

患者，男，68 歲，因“反復胸悶2 年伴蛋白尿7 d”于2021 年9 月16 日至浙江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科住院治療?；颊咴V2 年前出現(xiàn)反復胸悶，1年前有心絞痛發(fā)作史，當時行冠脈支架植入，7 d 前出現(xiàn)下肢水腫，查白蛋白25.7 g/L，尿蛋白+++。既往有高血壓病史20 余年，2 年前因低血壓停用降壓藥。入院查體：體溫36.5 ℃，脈搏78 次/分，呼吸18 次/分，血壓94/55 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。心律不齊，肺、腹部查體未見明顯異常，下肢輕度浮腫。實驗室檢查：尿蛋白定量1.53 g/24 h，尿紅細胞0/μL，尿微量白蛋白1433.5 mg/L，微量白蛋白/尿肌酐4.115，尿輕鏈κ 20.10 mg/L，尿輕鏈λ 21.40 mg/L。血清白蛋白26.9 g/L，球蛋白25.9 g/L，肌酐74 μmol/L，尿素氮7.0 mmol/L，尿酸403 μmol/L，肌酸激酶54 U/L。B 型利鈉肽249.1 ng/L，N 端前腦鈉肽3975.0 ng/L，高敏肌鈣蛋白-Ⅰ0.050 μg/L。血常規(guī)、肝功能正常。血清輕鏈κ 4.99 g/L，血清輕鏈λ 12.70 g/L，血輕鏈差值7.71 g/L，κ/λ=0.39。血清IgG 14.00 g/L。血、尿免疫固定電泳：IgG 型、λ 型單克隆免疫球蛋白陽性。輔助檢查（見圖1）：光鏡：未見腎小球球性硬化及節(jié)段性硬化，腎小球系膜區(qū)見均質(zhì)淡染的無結(jié)構(gòu)物質(zhì)沉積，PASM 染色節(jié)段腎小球基底膜外側(cè)見睫毛樣結(jié)構(gòu)；超微結(jié)構(gòu)：腎小球系膜區(qū)和節(jié)段外周袢可見低密度電子致密物，上皮側(cè)呈“毛刺狀”樣改變，高倍鏡下為隨機排列的、無分支的直徑約8～12 nm 絲狀結(jié)構(gòu)。免疫熒光：IgG（-），IgM（-），IgA（-），C3（-），C1q（-），F(xiàn)ib（-），ALB（-），kappa（±），lambda（+++），IgG1（-），IgG2（-），IgG3（-），IgG4（-），PLA2R（-），THSD7A（-）。特殊染色（剛果紅）：腎小球、少量腎間質(zhì)、少量血管陽性。綜合光鏡、免疫熒光及電鏡檢查，符合腎淀粉樣變性（AL 型）。骨髓常規(guī)：漿細胞比例略偏高約占3.0%，形態(tài)正常，余未見明顯異常。骨髓流式：骨髓中可見單克隆增生的漿細胞，約占有核細胞的1.73%。心電圖：不排除為不完全性左束支傳導阻滯。心臟超聲：左房容積指數(shù)（LAVI）42.5 mL/m2，左室射血分數(shù)（LVEF）63%。心臟磁共振：左房增大（前后徑約42 mm）；室間隔增厚（厚度約17～23 mm），左室各壁增厚（最厚處約15 mm），考慮心肌淀粉樣變性可能；左室舒張運動減弱；二、三尖瓣及主動脈瓣少許反流；心包積液。

圖1 患者輔助檢查結(jié)果

診斷：AL 型淀粉樣變性（λ 輕鏈型Mayo 分期Ⅲa期累及心臟、腎臟）?；颊吖步邮? 個療程化療（見圖2）。第1 個療程予BRD 方案（硼替佐米2.4 mg+來那度胺25 mg+地塞米松40 mg），患者D-二聚體及纖維蛋白原持續(xù)增高，查肺動脈CT 血管造影（CT angiography，CTA）提示肺栓塞，予肝素抗凝后凝血指標逐漸下降。其后患者因胃腸道不適更換化療方案，共接受5 個療程化療（DARA 800 mg+環(huán)磷酰胺0.4 g+地塞米松20 mg）。6 次療程結(jié)束后復查：血液、尿液免疫固定電泳陰性，血輕鏈κ 2.80 g/L，血輕鏈λ 2.56 g/L，血輕鏈差值0.24 g/L，κ/λ=1.09。N 端前腦鈉肽623.5 ng/L。尿蛋白+++，血肌酐58 μmol/L。根據(jù)2021年AL 型淀粉樣變性指南[6]，血液學療效達完全緩解，心臟療效達非常好的部分緩解，腎臟療效未緩解。

圖2 患者血清輕鏈λ、輕鏈κ 和N 端前腦鈉肽水平的變化

2 討 論

淀粉樣變性既往被分為原發(fā)性、繼發(fā)性及遺傳性，現(xiàn)以淀粉樣蛋白種類為分型依據(jù)更受認可，如免疫球蛋白輕鏈型（AL 型）、免疫球蛋白重鏈型（immunoglobulin heavy chain amyloidosis，AH）等，目前已知的淀粉樣蛋白有40 種[3]。AL 型除原發(fā)外，還常繼發(fā)于多發(fā)性骨髓瘤等漿細胞惡性增生性疾病。AL型淀粉樣變性預后具有較大的異質(zhì)性，確診后6 個月內(nèi)死亡概率約24%[4]，此病臨床表現(xiàn)多樣，而特異性體征如舌體肥大、眶周紫癜只出現(xiàn)在15%的患者，因此極易漏診與誤診[5]。

本例患者在沒有完善檢查的情況下，極易診斷為心肌肥厚及腎病綜合征而漏診，因此疑似病例的全面檢查、尤其是組織學活檢至關重要。本例患者血、尿免疫固定電泳示IgG、λ 型單克隆免疫球蛋白陽性，但腎活檢的免疫熒光單見λ 輕鏈沉積，故無法診斷為重輕鏈淀粉樣變性（heavy-and light-chain amyloidosis，AHL），只有當活檢及血液中同時檢測到單克隆IgG（且為單一IgG 亞型）以及單克隆輕鏈時才可診斷為AHL 型。

AL 型淀粉樣變性治療目標是降低體內(nèi)輕鏈的水平，阻止淀粉樣蛋白的進一步沉積，治療主要圍繞清除產(chǎn)生異常輕鏈的漿細胞。AL 型淀粉樣變性一線化療方案多推薦以硼替佐米為基礎的聯(lián)合治療，盡管其血液學緩解良好，但由于心臟受累難以緩解，受累嚴重患者的中位生存時間僅為3～4 個月[6]。

由于本例患者漿細胞比例不高（3%）且心臟受累嚴重，故不考慮自體外周血干細胞移植。第1 輪化療時選擇酶體抑制劑（硼替佐米）、免疫調(diào)節(jié)劑（來那度胺）聯(lián)合地塞米松治療，化療后患者N 端前腦鈉肽已有明顯下降，但患者耐受性較差，出現(xiàn)了肺栓塞及胃腸道不適，故轉(zhuǎn)而選擇DARA 聯(lián)合環(huán)磷酰胺進行5 輪化療。研究發(fā)現(xiàn)，來那度胺與地塞米松、化療藥物等聯(lián)合治療骨髓瘤時，靜脈血栓的發(fā)生率明顯高于單獨使用，機制可能與血漿Ⅷ因子和血管血友病因子水平的增加有關[7]。本例患者的D-二聚體及纖維蛋白原持續(xù)增高反映了淀粉樣蛋白的降解，而肺栓塞的出現(xiàn)可能與來那度胺的使用相關。

研究表明，骨髓瘤細胞的CD38 高度表達，而DARA 作為抗CD38 抗體，可以通過補體依賴的細胞毒作用、抗體依賴細胞介導的細胞毒作用、抗體依賴細胞吞噬作用等直接使骨髓瘤細胞溶解死亡；且DARA 與免疫抑制細胞表面的CD38 結(jié)合可減少免疫抑制細胞數(shù)量，從而使T 細胞增加，加強免疫系統(tǒng)對骨髓瘤細胞的清除[8]。AL 型淀粉樣變性患者的異常漿細胞同樣表達CD38 分子，使DARA 在這一疾病的應用成為可能。

目前國外部分研究表明，DARA 治療AL 型淀粉樣變性有良好的療效和安全性[9-10]。我國的多中心回顧研究顯示，一線應用DARA 的AL 型淀粉樣變性患者均達到部分緩解以上療效[11]。國外一項納入338例初診AL 型淀粉樣變性患者的多國隨機對照試驗中[12]，接受DARA 的患者血液學緩解明顯優(yōu)于硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松組（53.3%比18.1%），且在治療6 個月時心、腎反應明顯優(yōu)于對照組，生存預后更佳，而與DARA 治療相關的主要3 或4 級不良事件是淋巴細胞減少和肺炎。心臟受累進展是AL 型淀粉樣變性患者死亡的主要原因。有研究表明，在難治復發(fā)的心臟受累AL 型淀粉樣變性患者中，DARA 有良好療效和安全性，這和DARA 可快速誘導血液學緩解從而阻止心臟等器官進一步受累有關[6]。但心臟受累最嚴重的Ⅲb 期患者1 個月內(nèi)死亡率仍為40%，并未展現(xiàn)出超越硼替佐米的優(yōu)勢。以上研究表明，運用DARA 治療初診及復發(fā)的AL 型淀粉樣變性具有一定優(yōu)勢，但對于其可能的副作用，另外聯(lián)合哪種抗?jié){細胞藥物（如硼替佐米、來那度胺等）及針對心臟嚴重受累患者的治療策略等問題仍需進一步研究。AL 型淀粉樣變性治療體現(xiàn)了腫瘤及腎臟等學科的交叉，若要更精準的治療，除目前熟悉的抗?jié){細胞藥物，未來針對輕鏈和淀粉樣纖維絲的靶向治療也至關重要。