黃駿莉 何迎春

認(rèn)知功能障礙指大腦智能加工過(guò)程異常，引起記憶、語(yǔ)言、執(zhí)行和定向等一個(gè)或多個(gè)認(rèn)知域功能的受損，影響個(gè)體日常生活或社會(huì)能力。有研究指出，腸道菌群代謝物可以穿過(guò)腸上皮屏障進(jìn)入體循環(huán)，觸發(fā)影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)及其功能的生理反應(yīng)，對(duì)認(rèn)知產(chǎn)生影響[1]。氧化三甲胺（TMAO）作為菌群主要代謝產(chǎn)物之一，已被證明與認(rèn)知功能障礙存在相關(guān)性[2]。從祖國(guó)醫(yī)學(xué)角度，它與“濁毒伏邪”相類相通，影響認(rèn)知功能。本文將以現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí)和中醫(yī)學(xué)理論為基點(diǎn)，對(duì)TMAO 與認(rèn)知功能障礙相關(guān)性綜述如下。

1 TMAO

TMAO 來(lái)自腸道菌群中的膽堿、左旋肉堿等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)[3]，由前體三甲胺在肝臟中經(jīng)含黃素的單加氧酶催化產(chǎn)生后進(jìn)入循環(huán)[4]。有團(tuán)隊(duì)基于網(wǎng)絡(luò)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，在作為阿爾茨海默病（AD）“生物標(biāo)記物”的56 種微生物代謝物中，TMAO 的顯著相關(guān)程度位列第一[5]。

2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)下TMAO 與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性

2.1 病理性蛋白異常沉積 目前認(rèn)為，病理性蛋白異常沉積導(dǎo)致神經(jīng)變性是認(rèn)知功能障礙相關(guān)疾病的主要病理特征之一，如AD 中異常沉積的Aβ 蛋白和高磷酸化tau 蛋白，帕金森病中錯(cuò)誤折疊和異常聚集的α-突觸核蛋白[6]。一項(xiàng)控制外周血管危險(xiǎn)因素的研究指出，腦脊液中TMAO 的升高與磷酸化tau、磷酸化tau/Aβ42 呈正相關(guān)[7]。另有研究發(fā)現(xiàn)了TMAO在突觸核蛋白肽的聚集和構(gòu)象中的作用[8]。該發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)，TMAO 對(duì)肽本身無(wú)明顯作用，而是作為一種保護(hù)性滲透調(diào)節(jié)劑使水在肽表面優(yōu)先分布，促進(jìn)肽緊湊折疊而形成穩(wěn)定的構(gòu)象，減少異常聚集。因此，通過(guò)調(diào)節(jié)TMAO 代謝達(dá)到抑制病理性蛋白異常沉積或聚集可能是防治認(rèn)知功能障礙相關(guān)疾病的新靶點(diǎn)。

2.2 炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激 神經(jīng)炎癥是正常認(rèn)知衰老的重要介質(zhì)[9]。而TMAO 水平的增加意味著一種全身性炎癥和神經(jīng)炎癥的潛在驅(qū)動(dòng)[10]：在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，TMAO 直接誘發(fā)了原代人腦星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活，使它們呈現(xiàn)出反應(yīng)性、促炎癥的表型；在小鼠實(shí)驗(yàn)中，膳食中額外補(bǔ)充的TMAO 可獨(dú)立引起小鼠腦內(nèi)炎癥基因表達(dá)的主要調(diào)節(jié)因子核因子-κB 和炎癥細(xì)胞因子白介素-1β 和腫瘤壞死因子-α 的衰老樣增加。另有研究發(fā)現(xiàn)，腸道疾病會(huì)促使TMAO 濃度增加，導(dǎo)致外周和中樞炎癥反應(yīng)及小鼠認(rèn)知缺陷[11]。

氧化應(yīng)激指機(jī)體內(nèi)部氧化與抗氧化作用失衡的一種狀態(tài)。Gao 等[12]發(fā)現(xiàn)，循環(huán)TMAO 濃度在小鼠實(shí)驗(yàn)中顯示出與年齡相關(guān)的上升，并通過(guò)影響海馬體中抗氧化酶濃度，損害神經(jīng)元信號(hào)傳輸中的長(zhǎng)期增益效應(yīng)，導(dǎo)致小鼠認(rèn)知功能障礙。另外一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)顯示，循環(huán)中高水平的TMAO 會(huì)減少大鼠海馬中抗氧化酶的表達(dá)并誘導(dǎo)活性氧產(chǎn)生和促炎細(xì)胞因子表達(dá)增加，導(dǎo)致神經(jīng)感染和認(rèn)知功能障礙[13]。從以上研究中可以推測(cè)，高水平TMAO 可能通過(guò)誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激導(dǎo)致認(rèn)知功能損害。

2.3 突觸損傷 一類觀點(diǎn)認(rèn)為神經(jīng)元之間的突觸連接是學(xué)習(xí)記憶的基礎(chǔ)，進(jìn)而提出了對(duì)應(yīng)的突觸可塑性和記憶假說(shuō)[14]。其中，突觸功能的正常運(yùn)作離不開內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的協(xié)調(diào)。有研究通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和體外模型得出結(jié)論，TMAO 可能誘導(dǎo)了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激信號(hào)軸使突觸傳遞受損[15]。Li 等[16]觀察到，TMAO 通過(guò)抑制哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白信號(hào)通路增加線粒體和突觸損傷，減少突觸可塑性，降低相關(guān)蛋白的表達(dá)水平，從而誘導(dǎo)和加重小鼠衰老相關(guān)認(rèn)知功能障礙。

2.4 血管因素和血腦屏障 血腦屏障主要由含內(nèi)皮細(xì)胞的血管組成，是多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病病理的關(guān)鍵介質(zhì)，其完整性對(duì)記憶、執(zhí)行等認(rèn)知功能有重要影響。有學(xué)者證明，循環(huán)TMAO 水平可通過(guò)增強(qiáng)血管炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)損害內(nèi)皮型一氧化氮合酶的生物利用度，引起年齡相關(guān)的內(nèi)皮功能障礙[17]。同樣有研究指出，TMAO 可以通過(guò)誘導(dǎo)相關(guān)炎性小體生成而損害內(nèi)皮細(xì)胞和減少內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接蛋白的表達(dá)水平導(dǎo)致血腦屏障功能障礙[18]。但整體來(lái)說(shuō)，TMAO通過(guò)內(nèi)皮功能影響認(rèn)知的證據(jù)有待進(jìn)一步挖掘。

3 中醫(yī)對(duì)TMAO 與認(rèn)知功能障礙關(guān)系的認(rèn)識(shí)

認(rèn)知功能障礙在臨床中可見記憶衰退，甚則失智錯(cuò)語(yǔ)、定向失常等特征，中醫(yī)屬“健忘”“呆病”等范疇，歷代醫(yī)家多認(rèn)為該病病因不離虛、痰、瘀，主要病機(jī)以脾腎虧虛為本，痰瘀濁毒為標(biāo)，周復(fù)影響，致病愈深。

腦為髓海，腦髓清則思維敏捷，記憶多增。脾主運(yùn)化升清，故腦髓清明受養(yǎng)于脾；腎乃藏精之地，臟腑氣血之基，故腦髓神識(shí)的物質(zhì)基礎(chǔ)來(lái)源于腎。若脾腎衰敗，則體弱行遲，記憶減退，最終導(dǎo)致智能障礙。另外，腦為清靈之府，邪不可受?；蛞蚰旮吲K腑虛衰，髓?？仗?，或因飲食起居不慎，機(jī)體津液敷布失常，釀結(jié)痰瘀，濁邪內(nèi)生?！皾帷迸c“清”是一個(gè)相對(duì)的概念。在一定程度上，“清”泛指水谷精微，“濁”泛指相對(duì)濃稠的精微或代謝產(chǎn)物[19]。津液成分渾濁或功能紊亂，有害代謝產(chǎn)物滯留于不應(yīng)留之處、津液循行障礙等，當(dāng)屬濁邪。濁邪郁阻體內(nèi)，污腦傷髓，日久化熱生毒，結(jié)滯腦絡(luò)，髓減絡(luò)損，令神明失用，導(dǎo)致神病。

因此，TMAO 可作為“濁”的微觀闡釋。生理層面上，TMAO 主要來(lái)源于富含膽堿的食物，其合成代謝不離腸道菌群，與脾臟之于水谷精微的作用相似；TMAO 多隨尿液清除，血清TMAO 水平的升高可反映腎功能的下降，是腎虛的標(biāo)志物之一[20]。病理特點(diǎn)上，機(jī)體內(nèi)累積過(guò)量的TMAO 與“濁邪”相似，二者致病均隱匿而漫長(zhǎng)；高濃度TMAO 會(huì)引起炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激和血流動(dòng)力學(xué)改變等多種病理途徑，對(duì)神經(jīng)、循環(huán)等多系統(tǒng)造成破壞性影響，“濁邪”同樣存在阻滯氣機(jī)、致病廣泛的特點(diǎn)?？傊⒛I虧虛，令腦竅不榮；以TMAO 為標(biāo)志的濁毒伏邪凝結(jié)，壅滯腦絡(luò)，令腦竅不通，二者互為因果，導(dǎo)致神病愈發(fā)頑纏難愈。

4 以調(diào)控TMAO 代謝軸為目標(biāo)干預(yù)認(rèn)知功能障礙

大多研究表明，限制熱量攝入和減降內(nèi)臟脂肪可以有效改善TMAO 水平[21]。應(yīng)用抗生素同樣可使血漿TMAO 水平明顯下降，但由于其使用的限制性和長(zhǎng)期服用的顯著副作用，口服抗生素并非一個(gè)理想的治療途徑[22]。也有學(xué)者將視角下移至代謝的中間過(guò)程，發(fā)現(xiàn)某些拮抗劑可以抑制轉(zhuǎn)化酶表達(dá)，減少循環(huán)TMAO的合成[23]。另外，隨著腸道微生態(tài)組領(lǐng)域的蓬勃發(fā)展，人們逐漸將研究目光投向探尋菌群干預(yù)疾病的療法。以往工作表明，一些小分子如白藜蘆醇可以用于干預(yù)腸道中特定菌群的種類和比例，以降低血TMAO 濃度[24]。近年，有團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)評(píng)估并證實(shí)了益生菌通過(guò)菌群調(diào)節(jié)降低TMAO 濃度的效果[25]。上述研究表明，與既往針對(duì)機(jī)體內(nèi)某種酶作為靶點(diǎn)的藥物研究不同，未來(lái)可研發(fā)靶向某種腸道微生物或其中某種酶的藥物，降低TMAO 代謝有關(guān)的特定菌屬在腸道菌群中的比例，達(dá)到緩解TMAO 相關(guān)認(rèn)知功能障礙的目的。

傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)方面，干預(yù)認(rèn)知功能障礙當(dāng)補(bǔ)虛祛實(shí)，補(bǔ)脾腎之虧，祛濁毒之實(shí)，升清養(yǎng)之氣，降濁阻之邪。如何迎春教授采用健脾填精方干預(yù)輕度認(rèn)知障礙患者，即取意于固本填精、健脾益氣、醒腦開竅的治法[26]；徐奚如等[27]基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)探討名老中醫(yī)治療健忘的用藥規(guī)律，發(fā)現(xiàn)使用頻次最高的中藥為石菖蒲，次為遠(yuǎn)志，二者均以開竅升清，燥濕化濁為功，可見升清化濁治法在臨床運(yùn)用的普適性。另有團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，中藥絞股藍(lán)能通過(guò)重塑菌群降低血TMAO 水平，進(jìn)而揭示了長(zhǎng)期應(yīng)用絞股藍(lán)與神經(jīng)保護(hù)之間的內(nèi)在關(guān)聯(lián)[28]。TAMO-腸道菌群-腦功能或可成為中醫(yī)理論現(xiàn)代化的一項(xiàng)新興支點(diǎn)。

5 結(jié) 語(yǔ)

綜上所述，TMAO 多靶點(diǎn)、多途徑影響認(rèn)知功能。TMAO 與“濁毒伏邪”生理相似、病理相通，貫穿認(rèn)知功能障礙的發(fā)生發(fā)展，提示補(bǔ)脾腎臟虛，祛濁毒邪實(shí)治法的可行性。現(xiàn)代中醫(yī)從干預(yù)菌群及其代謝物出發(fā)防治認(rèn)知功能障礙。但總體來(lái)說(shuō)，TMAO 與認(rèn)知功能障礙相關(guān)疾病的分子機(jī)制等關(guān)鍵問題研究仍處于初級(jí)階段，未來(lái)需要更多大樣本、高質(zhì)量、多中心、綜合整體的隨機(jī)雙盲對(duì)照實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。