王美云 劉世昌 太加斌 徐校成

胰腺惡性腫瘤最常見的為胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC），2018年P(guān)DAC 的發(fā)病率為2.5%，死亡率占全球960 萬癌癥相關(guān)死亡的4.5%［1］。美國胰腺癌患者的5 年總生存期（OS）僅為10%［2］。胰腺癌的病因尚不清楚，但一些危險因素如年齡增長、吸煙和飲酒、男性、糖尿病和肥胖與胰腺癌有關(guān)。同時，胰腺癌與炎癥存在相關(guān)性。因此，本文就炎癥、細(xì)胞因子等在胰腺癌中的作用機制進行綜述，探討腫瘤微環(huán)境對胰腺癌的發(fā)生發(fā)展的影響及目前治療所存在的機遇和挑戰(zhàn)。

1 炎癥在增加胰腺癌風(fēng)險中的作用

1863 年，VIRCHOW［3］首次描述炎癥在癌癥發(fā)展和增長中的潛在作用，觀察到炎癥細(xì)胞浸潤腫瘤。胰腺癌相關(guān)的炎癥浸潤在腫瘤微環(huán)境中共同促進腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。

在慢性炎癥的環(huán)境中，多種復(fù)雜的機制共同促進癌癥的發(fā)展，但炎癥細(xì)胞發(fā)揮主要作用。炎癥與免疫密切相關(guān)，相同的免疫細(xì)胞群同時參與炎癥和免疫反應(yīng)。因此，在癌癥中有三種現(xiàn)象交織在一起：①炎癥細(xì)胞控制炎癥，炎癥可能會增加癌癥的風(fēng)險，同樣的炎癥細(xì)胞控制對新出現(xiàn)的癌癥細(xì)胞的免疫反應(yīng)；②在腫瘤進化過程中，炎癥細(xì)胞可能通過改變其抗原指紋，促使腫瘤細(xì)胞向免疫抑制表型轉(zhuǎn)變，從而協(xié)調(diào)腫瘤細(xì)胞逃離免疫控制；③炎癥細(xì)胞可能受腫瘤細(xì)胞代謝影響，主要是葡萄糖代謝，并通過這一代謝途徑影響腫瘤生長，逃避免疫控制［4］。傳統(tǒng)上，癌癥與免疫系統(tǒng)的關(guān)系被總結(jié)為“3E 假說”：①免疫系統(tǒng)細(xì)胞對新出現(xiàn)的癌細(xì)胞的消除；②癌細(xì)胞與免疫細(xì)胞間的平衡，以控制腫瘤生長為特征；③癌細(xì)胞從免疫監(jiān)視中逃脫，以不控制腫瘤生長為特征。參與這一動態(tài)和持續(xù)發(fā)展的炎癥和免疫調(diào)節(jié)場景的關(guān)鍵分子是由腫瘤和炎癥細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，包括促炎的IL-1β、IL-6、TNFα 和抗炎IL-10 和細(xì)胞因子轉(zhuǎn)化生長因子β（TGFβ）。

2 腫瘤微環(huán)境的局部炎癥在胰腺癌生長、發(fā)展和轉(zhuǎn)移中作用

腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）由多種細(xì)胞（包括免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、炎癥細(xì)胞和淋巴細(xì)胞）、細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）、血管系統(tǒng)和趨化因子組成。免疫系統(tǒng)的特點是參與對腫瘤特異性抗原的反應(yīng)，這一過程與炎癥時對抗外來病原體的過程類似。然而，癌癥的特征之一是腫瘤存在免疫逃逸。胰腺癌是一個“冷”腫瘤和“免疫特權(quán)”（獲得性或非獲得性）的模型。胰腺癌的免疫抑制表型常以免疫細(xì)胞浸潤程度低為特征。有研究比較長期生存率（中位生存期為6 年）和短期生存率（中位生存期為0.8 年），結(jié)果表明，新抗原數(shù)量越高、CD8+T 細(xì)胞浸潤越多的患者預(yù)后較好［5］。有研究采用免疫組織化學(xué)方法檢測胰腺癌組織中CD4和CD8+T 細(xì)胞的表達(dá)水平，結(jié)果表明，CD4+iTIL（瘤內(nèi)的腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞）的表達(dá)與腫瘤分期顯著相關(guān)。CD8+iTIL 不僅與淋巴管侵襲，腫瘤分期均相關(guān)，而且與病理分化程度相關(guān)，高表達(dá)組的存活時間比低表達(dá)組長［6］。ADILE 等［7］研究CD8+T 細(xì)胞與胰腺腫瘤的預(yù)后分析，結(jié)果表明當(dāng)腫瘤浸潤位于腫瘤中心時，CD8+T 細(xì)胞和OS 組對生存的影響最大。然而，亞組分析顯示，在任何被檢測的細(xì)胞類型和結(jié)果中，各亞組（腫瘤中心、浸潤邊緣、間質(zhì)和所有部位）間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞（tumorinfiltrating lymphocytes，TIL）的亞群，特別是CD3+，CD8+和FoxP3+T 細(xì)胞與PDAC 患者長期腫瘤預(yù)后密切相關(guān)。

免疫系統(tǒng)最初保護宿主，抑制腫瘤生長和進展能力，被稱為腫瘤免癌癥免疫編輯，其機制主要存在于腫瘤和周圍的基質(zhì)中，包括成纖維細(xì)胞、胰腺星狀細(xì)胞和浸潤性免疫細(xì)胞。在這個區(qū)域，也被稱為腫瘤微環(huán)境，局部免疫反應(yīng)引發(fā)局部炎癥，主要由細(xì)胞因子、趨化因子和其他活性分子，如活性氧物種（ROS）和小肽產(chǎn)生和維持。抗腫瘤治療，特別是吉西他濱，也可能引起NF-κB 激活的局部炎癥，其可直接作用于腫瘤微環(huán)境，或通過改變腸道菌群和局部炎癥細(xì)胞間的平衡，間接作用于腫瘤微環(huán)境。在PDAC 的動物模型中，吉西他濱被證明可以將腸道微生物群的組成轉(zhuǎn)向促炎表型。在相同模型中，吉西他濱通過減少肌苷（一種免疫抑制和抗炎的腺苷代謝物），改變血清代謝譜，促進炎癥的惡化［8］。雖然細(xì)胞因子、趨化因子和ROS 主要來源于浸潤的炎癥細(xì)胞，但具有生物活性的小肽可能來自于腫瘤源性蛋白酶降解的蛋白質(zhì)，也會導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)降解［9］。在局部炎性腫瘤-間質(zhì)微環(huán)境中，這些介質(zhì)又促進局部炎性腫瘤間質(zhì)微環(huán)境中的相互交流。

近年來，腫瘤免疫編輯機制越來越受到關(guān)注，起源于腫瘤基質(zhì)的相互作用被認(rèn)為是腫瘤細(xì)胞劫持宿主炎癥反應(yīng)能力的主要驅(qū)動因素。但>50%的胰腺癌患者存在轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移是腫瘤完全切除后的主要死亡原因，約70%的患者發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)。這種高轉(zhuǎn)移和相關(guān)的低生存率取決于胰腺癌的遺傳，但也取決于基質(zhì)浸潤免疫細(xì)胞的類型［10］。PDAC 基因和炎癥細(xì)胞間的關(guān)系可能是通過炎癥介質(zhì)轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)，如通過鈣結(jié)合蛋白S100A8 和S100A9。當(dāng)抑癌基因SMAD4 在PDAC 細(xì)胞中表達(dá)時，腫瘤浸潤的炎癥細(xì)胞產(chǎn)生S100A8 和S100A9。研究證明S100A8 和S100A9 蛋白誘導(dǎo)PDAC 細(xì)胞分泌特異性細(xì)胞因子，進而增強S100A8/A9 的表達(dá)。這種旁分泌可能暗示PDAC 的侵襲和轉(zhuǎn)移潛能［11］。在PDAC 腫瘤中約50%存在純合子SMAD4 缺失時，這些炎癥分子是由PDAC 細(xì)胞本身產(chǎn)生的，而不是通過浸潤炎癥細(xì)胞，S100A8 和S100A9 可能作用于遠(yuǎn)處的部位，如肝臟或肺，其可以改變微環(huán)境，從而創(chuàng)造一個有利于轉(zhuǎn)移細(xì)胞黏附和生長的“轉(zhuǎn)移前生態(tài)位”，從而有利于轉(zhuǎn)移細(xì)胞的粘附和生長［12］。也有研究證明S100A8/A9-MCAM 信號軸在黑素瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移發(fā)病中的關(guān)鍵作用［13］。在治療方面，肺癌患者血單核細(xì)胞S100A9+ MDSC 計數(shù)高于健康者，且與治療反應(yīng)差和無進展生存期（PFS）短有關(guān)。血液S100A9+ MDSC 是EGFR-TKI 治療不良反應(yīng)的預(yù)測因子，可能通過其衍生的TAMs，激活非典型NF-κB RELB 通路［14］，揭示腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移與腫瘤微環(huán)境（TME）的結(jié)構(gòu)和功能密切相關(guān)。

3 細(xì)胞因子在PDAC炎癥反應(yīng)中的作用

腫瘤微環(huán)境炎性細(xì)胞（如免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞）和癌細(xì)胞都能產(chǎn)生和分泌多種細(xì)胞因子，如IL-17、IL-10、IL-1β、IL-13、IL-6、VEGF、TGFβ 等。在腫瘤微環(huán)境中，促炎細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子之間的平衡不斷進化，這依賴于癌細(xì)胞和炎癥網(wǎng)絡(luò)細(xì)胞之間的相互交流。在研究的大量細(xì)胞因子中，抗炎TGFβ 和IL-10 以及促炎IL-1β、IL-6、IL-17 和TNFα 在PDAC 中起主要作用，其作用既可通過調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，又可直接影響癌細(xì)胞。幾種細(xì)胞因子對腫瘤免疫編輯和腫瘤進展有直接影響。

IL-6 在KRAS 驅(qū)動的PDAC 的發(fā)生和發(fā)展過程中起重要作用，主要通過促進細(xì)胞生存和侵襲，從而導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移。有研究采用患者來源的原位異種移植，發(fā)現(xiàn)IL-6 與小鼠惡病質(zhì)相關(guān)，肌肉萎縮與死亡率和IL-6 相關(guān)，POZIOS 等證實雷洛昔芬通過抑制ERβ和IL-6/gp130/STAT3信號通路導(dǎo)致PDAC在體外和體內(nèi)的生長顯著降低［15］。胰腺星狀細(xì)胞（胰星狀細(xì)胞，PSCs）是重要的胰腺纖維細(xì)胞，與胰腺癌細(xì)胞相互作用，促進PDAC 的進展。使用P2X7R 激動劑和抑制劑的功能研究表明，該受體參與PSC 的增殖、膠原分泌和IL-6 分泌，并在人PSC-癌細(xì)胞共培養(yǎng)中促進癌細(xì)胞遷移。此外，該研究還證實抑制IL-6 受體的單克隆抗體托珠單抗抑制這種信號傳導(dǎo)［16］。

近年來，有多篇報道顯示IL-17 在胰腺導(dǎo)管上皮內(nèi)瘤變（PanIN）和早期胰腺癌的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，并協(xié)同notch 信號通路參與胰管腺癌的進展，與腫瘤進展中的致癌途徑有關(guān)。既往研究表明，共同抑制IL-17/IL-17R 和早期應(yīng)用以IL-17 為基礎(chǔ)的治療可較好抑制腫瘤發(fā)生。一方面，PDAC中Th17 細(xì)胞浸潤和IL-17 表達(dá)較多，導(dǎo)致患者生存期較差。IL-17 信號通路被激活后可依次引起DNA 損傷和胰腺炎癥，在Kras 突變的前提下進一步促進腫瘤的發(fā)生，IL-17 一方面可誘導(dǎo)PanIN 的干細(xì)胞特性，直接加重腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為［17］。另一方面，Th17 和IL-17 可觸發(fā)和維持PDAC 的免疫抑制微環(huán)境，提示免疫逃逸，間接促進腫瘤進展。最后，IL-17 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可誘導(dǎo)化療耐藥和檢查點阻斷，以抗IL-17 為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療可提高治療效果。在一項前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，IL-17 可用于區(qū)分胰腺癌和慢性胰腺炎［18］。因此，有必要進一步探討IL-17 作用于胰腺癌的機制，并確定其在胰腺癌治療中的潛在價值。

IL-10 是一種有效的抗炎細(xì)胞因子，幾乎所有的免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞都能分泌。IL-10 一方面可以抑制NF-kB 信號，發(fā)揮抗腫瘤作用，但另一方面，由于其免疫抑制作用，其可以允許細(xì)胞成熟和分化，從而促進癌癥的免疫逃避。YAKO等［19］發(fā)現(xiàn)大多數(shù)研究報告胰腺癌患者的巨噬細(xì)胞抑制細(xì)胞因子-1（MIC-1）、巨噬細(xì)胞集體性刺激因子（M-CSF）、IL-10、IL-6、IL-2 和血管內(nèi)皮生長因子的血清水平高于胰腺炎患者或健康人群。ALINA 等［20］在一項前瞻性研究中報道IL-10在胰腺癌和慢性胰腺炎中顯著升高，以上均提示IL-10 參與PDAC 的發(fā)生、發(fā)展。

TGFβ 是一種多效細(xì)胞因子，具有抗炎和免疫抑制作用，其作用機制復(fù)雜。在生理條件下，TGF 在細(xì)胞增殖和分化方面的作用已被證實。在早期，TGFβ 可能是一種腫瘤抑制分子，主要通過抑制細(xì)胞周期進程，但在晚期，其通過誘導(dǎo)上皮細(xì)胞向間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）來增強侵襲和轉(zhuǎn)移［21］。最近關(guān)于納米顆粒在腫瘤微環(huán)境的綜述中提出納米顆粒可以通過傳遞小分子藥物作用于TME 中血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）來抑制腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（Tumorassociated macrophages，TAMs）功能實現(xiàn)免疫抑制［22］。

TNFα 參與慢性炎癥性疾病的基礎(chǔ)上，被認(rèn)為與多種癌變過程有關(guān)。在PDAC 環(huán)境下，已經(jīng)證明不僅免疫細(xì)胞，且人類胰腺腫瘤細(xì)胞都能產(chǎn)生和分泌TNFα。這表明PDAC 細(xì)胞定期暴露于內(nèi)源性自分泌刺激下，通過激活NF-κB 和Sonic Hedgehog 通路以及腫瘤部位Treg 的募集，增加動物模型腫瘤細(xì)胞的侵襲。TNFα 治療后胰腺癌細(xì)胞侵襲性增加也與干細(xì)胞性和表皮生長因子（EGF）受體表達(dá)增加有關(guān)，TGFβ 增強TNFα 的作用。人胰腺癌組織中TNFα 的表達(dá)水平與腫瘤分期無關(guān)，但與化療耐藥有關(guān)，具有預(yù)后意義，TNFα 表達(dá)水平越高，生存期越短。在觀察到TNFα 促腫瘤作用的基礎(chǔ)上，最初提出抗TNFα 抗體可能是一種有效的抗癌治療方法。然而，對于抗TNFα 治療的效果報道卻各不相同。在體內(nèi)，反復(fù)使用英夫利昔單抗或依那西普治療的小鼠顯示出不同的效果，包括減少腫瘤生長和肝轉(zhuǎn)移。然而，在生物抗TNFα 藥物治療中，英夫利昔單抗表現(xiàn)出比依那西普更強的抗腫瘤性能，特別是在體內(nèi)［23］。在美國進行的2 項臨床試驗評估TNFα 和TNFα 抑制劑在晚期胰腺癌患者中的作用。HERMAN 等［24］對不可切除的胰腺癌患者進行研究，在總生存期、無進展生存期和進展時間方面，標(biāo)準(zhǔn)治療和標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合TNFα 的結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義。WU 等［25］研究評估了抗TNFα 依那西普和吉西他濱聯(lián)合使用是否比單獨使用吉西他濱提高晚期胰腺癌患者的生存率。與TNFα 一樣，抗TNFα 也不能提高生存率。因此，盡管TNFα 和抗TNFα 治療是安全的，但在不可切除的胰腺癌患者的生存時間方面并未提供臨床益處。

有文獻支持中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值是中晚期胰腺癌患者預(yù)后的獨立預(yù)測因素［26］。細(xì)胞因子和靶向途徑的藥物可能通過直接作用于腫瘤細(xì)胞或免疫細(xì)胞來提高或降低癌癥風(fēng)險和癌癥進展。然而，其他可能的機制也可能參與其中。

4 小結(jié)

胰腺癌是一個重要的全球健康問題，目前提高疾病的治療效果和解決低生存率是當(dāng)務(wù)之急。盡管有嚴(yán)峻的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，但近年來在了解胰腺癌及其周圍微環(huán)境的特征方面取得重大進展，炎癥和轉(zhuǎn)移炎癥增加胰腺癌的風(fēng)險，但胰腺癌誘導(dǎo)免疫抑制炎癥反應(yīng)。炎癥細(xì)胞來源和癌癥細(xì)胞來源的細(xì)胞因子和趨化因子間的平衡參與腫瘤發(fā)生、腫瘤進展、轉(zhuǎn)移和抗癌免疫控制。因此，炎癥不僅有潛在的抗腫瘤作用，且有潛在的促腫瘤作用。雖然炎癥可能是一個合適的治療目標(biāo)，但重點應(yīng)該是針對炎癥細(xì)胞因子的新興療法及進一步的臨床驗證。