李英,謝玉秀,李玲,趙洪霄

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是以慢性、進展性氣流受限為特征的一種常見呼吸系統(tǒng)炎性疾病,嚴重時可發(fā)生呼吸衰竭,具有高患病率、高致死率的特點[1]。近年來COPD發(fā)病率逐年上升,在我國40歲以上人群中患病率已達13.7%,預(yù)測將成為全球第三大致死原因,給家庭和社會帶來沉重負擔(dān)[2]。COPD與氣候環(huán)境的變化關(guān)系密切,由于新疆特殊的地域和常年寒冷干燥的氣候特點,常誘發(fā)COPD反復(fù)發(fā)作,患者多以“局部燥,全身寒”為主要證型表現(xiàn),治宜溫肺潤燥,祛痰止咳[3]。作為運氣理論的核心內(nèi)容,“五運六氣”基于中醫(yī)學(xué)天人相應(yīng)觀念研究先天歲運與疾病流行的相關(guān)性,在其理論指導(dǎo)下所制定的運氣方劑在諸多疾病的防治中得到了廣泛認可[4]。目前研究認為,氣道重塑是造成COPD不可逆性氣流阻塞的關(guān)鍵原因,在COPD發(fā)生發(fā)展過程中,過度釋放的細胞外基質(zhì)(ECM)成分進入氣道,刺激平滑肌細胞增生和遷移,最終導(dǎo)致管徑增厚和管腔狹窄[5]。本研究根據(jù)2021年(辛丑年)運氣病機及COPD西北寒燥證患者證候特征擬定溫陽潤肺膏方,觀察其對患者中醫(yī)癥狀、肺功能及生活質(zhì)量的改善情況,并通過檢測血清ECM及細胞黏附分子的水平變化觀察其潛在的作用機制,以期為COPD西北寒燥證的臨床防治提供新思路,報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021年1—12月于新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院就診的COPD寒燥證患者100例,采用計算機隨機數(shù)字分組法將其分為對照組和觀察組各50例。其中對照組男28例,女22例,年齡43～75(62.71±6.32)歲,病程2～15(12.45±4.63)年;觀察組男27例,女23例,年齡47～76(60.60±5.49)歲,病程2～18(13.16±5.39)年。2組病例性別、年齡和病程等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(KY20201223284),患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例納入、排除標(biāo)準 納入標(biāo)準:(1)符合COPD穩(wěn)定期相關(guān)診斷標(biāo)準[6]:慢性咳嗽、咯痰、活動后氣短等癥狀于2周及以上反復(fù)發(fā)作,存在不完全可逆性氣流受限(FEV1/FVC<70%);(2)符合中醫(yī)COPD寒燥證的診斷標(biāo)準[7]:咳嗽喘息、痰少而粘、咽喉干燥、惡寒、肢冷或背冷、伴有汗出、鼻塞、口眼干燥、肢體酸痛、渴喜熱飲等。排除標(biāo)準:(1)患有肺結(jié)核、肺膿腫、肺癌等呼吸系統(tǒng)其他疾病者;(2)伴有嚴重心臟病、肝腎及免疫系統(tǒng)疾病者;(3)患有傳染性疾病者;(4)過敏體質(zhì)或?qū)υ囼炗盟幬镞^敏者。

1.3 治療方法 2組患者按《慢性阻塞性肺疾病診治指南》[6]中相關(guān)治則給予抗感染、霧化吸入、解痙平喘、止咳、消炎等基礎(chǔ)治療的同時,對照組給予沙美特羅50 μg/丙酸氟替卡松250 μg(生產(chǎn)廠家:法國Glaxo Wellcome Production,批號:20200627)吸入治療,每次1吸,每日2次,持續(xù)給藥8周;觀察組給予溫陽潤肺膏方口服,組方:五味子 15 g,茯神 10 g,木瓜 20 g,陳皮 10 g,澤瀉 20 g,熟地黃 20 g,杜仲 10 g,牛膝 10 g,黑順片4 g,砂仁 6 g,荊芥 10 g,紫苑 20 g,百部 30 g,款冬花 20 g,生姜 10 g,炙甘草 10 g。藥物經(jīng)浸泡、煎煮、濃縮后收膏冷卻,采用膏方機真空包裝為10 ml/袋,每日20 ml,早晚各10 ml,持續(xù)給藥8周。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)中醫(yī)證候積分評定:參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》標(biāo)準[8],對2組患者治療前后中醫(yī)主癥、次癥進行評分,運用等級癥狀資料積分法按無、輕、中、重,分別記為0、1、2、3分,記錄咳嗽、喘息、惡寒、咽喉干癢4個主癥及鼻塞、汗出、口眼干燥、肢體酸痛4個次癥變化,各項積分之和即為主癥、次癥總積分。(2)肺功能指標(biāo)檢測:采用Jaeger肺功能儀測定用力肺活量(FVC),第1秒用力肺活量(FEV1)和第1秒用力肺活量占預(yù)計值百分比(FEV1%),連續(xù)檢測3次,選取最佳值。(3)呼吸困難積分評定:采用呼吸困難指數(shù)(mMRC)評分評定患者呼吸困難程度,根據(jù)嚴重程度分為0～4級,0級提示無明顯呼吸困難,4級提示呼吸困難明顯。(4)生活滿意度積分評定:按照COPD患者自我評估測試(CAT)評定患者生活滿意度,共包括8個項目,每項得分范圍為0～5分,總分范圍0～40分,得分越高表示患者癥狀越明顯。(5)血清相關(guān)細胞外基質(zhì)指標(biāo)檢測:采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA) 檢測患者血清中透明質(zhì)酸(HA)、層粘連蛋白(LN)、Ⅳ型膠原(cⅣ)及細胞間黏附分子-1(ICAM-1)、血管細胞黏附分子1(VCAM-1)、E-選擇素(E-selectin)水平的變化,于治療前后采患者空腹靜脈血,離心取上清,按試劑盒操作說明檢測其表達水平。

1.5 療效評價標(biāo)準 參照中醫(yī)證候評分結(jié)果對2組臨床療效進行評價,評定標(biāo)準參照《中藥新藥治療慢性支氣管炎的臨床研究指導(dǎo)原則》[8],患者臨床癥狀及肺功能明顯改善,中醫(yī)證候積分降低≥70%為顯效;臨床癥狀較前有所改善,肺部濕啰音減少,中醫(yī)證候積分降低≥30%～<70%為有效;臨床癥狀未減輕或較前加重,肺功能未見改善,中醫(yī)證候積分降低<30%為無效。總有效率=(有效+顯效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 2組患者臨床療效比較 治療8周后,觀察組臨床總有效率為88.0%(44/50),明顯高于對照組的72.0%(36/50),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表1。

表1 2組COPD患者臨床療效比較 [例(%)]Tab.1 Comparison of clinical efficacy between two groups of COPD patients

2.2 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 2組患者治療前中醫(yī)主癥和次癥積分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療8周后,2組中醫(yī)主癥、次癥積分較治療前均有明顯改善(P<0.01);且觀察組主癥、次癥積分均明顯低于對照組(P<0.01),見表2、3。

表2 2組COPD患者治療前后中醫(yī)主癥積分比較分)Tab.2 Comparison of traditional chinese medicine main symptom scores between two groups of COPD patients before and after treatment

表3 2組COPD患者治療前后中醫(yī)次癥積分比較分)Tab.3 Comparison of traditional Chinese medicine secondary symptom scores between two groups of COPD patients before and after treatment

2.3 2組患者治療前后肺功能指標(biāo)比較 2組患者治療前,FVC、FEV1和FEV1%比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療8周后,2組FVC、FEV1、FEV1%較治療前均有明顯改善(P<0.01),且觀察組FVC、FEV1、FEV1%均明顯高于對照組(P<0.01),見表4。

表4 2組COPD患者治療前后肺功能指標(biāo)比較Tab.4 Comparison of lung function indicators between two groups of COPD patients before and after treatment

2.4 2組患者治療前后mMRC分級、CAT評分比較 2組患者治療前,mMRC分級和CAT評分結(jié)果比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療8周后,2組mMRC分級、CAT評分較治療前均有明顯改善(P<0.01),且觀察組mMRC分級、CAT評分均明顯低于對照組(P<0.01),見表5。

表5 2組COPD患者治療前后mMRC、CAT評分比較Tab.5 Comparison of mMRC and CAT scores between two groups of COPD patients before and after treatment

2.5 2組患者治療前后血清細胞外基質(zhì)水平比較 2組患者治療前,血清HA、LN、cⅣ水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療8周后,2組血清HA、LN、cⅣ水平較治療前均有明顯改善(P<0.05),且觀察組血清HA、LN、cⅣ水平均明顯低于對照組(P<0.01),見表6。

表6 2組COPD患者治療前后血清細胞外基質(zhì)水平比較Tab.6 Comparison of serum extracellular matrix levels between two groups of COPD patients before and after treatment

2.6 2組患者治療前后血清細胞黏附分子水平比較 2組患者治療前,血清ICAM-1、VCAM-1、E-selectin水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療8周后,2組血清ICAM-1、VCAM-1、E-selectin水平較治療前均有明顯改善(P<0.01),且觀察組血清ICAM-1、VCAM-1、E-selectin水平均明顯低于對照組(P<0.05),見表7。

表7 2組COPD患者治療前后血清細胞黏附分子水平比較Tab.7 Comparison of serum cell adhesion molecule levels between two groups of COPD patients before and after treatment

3 討 論

中醫(yī)學(xué)歷來重視自然氣候與生命活動的關(guān)系,認為地域氣候的不同常導(dǎo)致不同疾病的多發(fā),呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)生受環(huán)境和氣候的影響較大,以新疆為代表的西北地區(qū)因其干燥寒冷的氣候特征,造成當(dāng)?shù)厝巳宏枤獠蛔慵瓣巶锸⒌臋C體狀態(tài),成為COPD高發(fā)地[9]?，F(xiàn)代研究認為[10],寒燥可作為一種應(yīng)激源對呼吸道防御能力產(chǎn)生影響,使氣道彈性下降,反應(yīng)性增高,最終造成上皮和內(nèi)皮細胞的過度增生,發(fā)展為不可逆的氣流阻塞。

COPD可歸屬于中醫(yī)學(xué)“肺脹”范疇,西北寒燥證主要以咳嗽喘息、喉間干癢、痰少而粘、口渴喜飲、伴見肢冷、惡寒的“外寒內(nèi)燥”表現(xiàn)為主,治療可從溫肺潤燥入手[11]。本研究的溫陽潤肺膏方由止嗽散、五味子湯、備化湯三方加減化裁而來,其中止嗽散具有散寒解表,止咳化痰之功,臨床常用于COPD風(fēng)寒襲肺證的治療,可使患者癥狀得到明顯改善[12]。動物實驗亦證實,止嗽散可有效改善COPD西北寒燥證大鼠生物表征,延緩大鼠肺功能下降速率[13]。方中紫菀溫化寒痰,潤肺止咳,下氣止嗽為君藥;百部長于潤肺,白前長于下痰,二藥相伍為臣藥;桔梗宣肺散寒,荊芥祛風(fēng)利咽,陳皮導(dǎo)滯消痰,三者共為佐藥;甘草補三焦元氣,調(diào)和諸藥為使藥,諸藥配合,共奏宣肺散寒,溫肺消痰,降逆止咳之功效?？紤]COPD患者本虛標(biāo)實,以虛為主的病變特征,而桔梗、白前肺虛體弱者不適宜應(yīng)用,故本方棄桔梗、白前不用,加用款冬花辛溫潤肺,符合寒燥證病機。2021年(農(nóng)歷辛丑年)司天以濕,在泉以寒,為水運不及之年,全年偏于濕寒,上半年濕氣較盛,下半年寒氣較盛。五味子湯、備化湯均出自陳無擇《三因極一病證方論》,分別為六辛年和丑未年的五運和六氣擬方用,二方合用,能起到溫腎健脾,散寒除濕的作用。方中五味子斂肺止咳,滋腎固精;茯神實衛(wèi)氣于外,益氣于中;熟地黃、杜仲補腎益氣,溫腎助陽;附子通行上下,除寒逐濕;牛膝、木瓜祛濕活絡(luò);澤瀉、砂仁滲濕利水,行氣和中;生姜辛甘溫土,兼以制熟地、杜仲之滋膩,符合辛丑年寒濕運氣病機,與止嗽散合用,共奏溫陽潤肺之效。

COPD中醫(yī)療程較長,而中藥飲片煎煮耗時,且味苦難服,限制了其臨床應(yīng)用。與傳統(tǒng)飲片湯劑相比,中藥膏方具有免煎煮、口感佳的特色優(yōu)勢,針對COPD穩(wěn)定期患者,膏方可通過對肺腎的調(diào)補功用提高患者免疫功能,較湯劑具有更好的遠期療效[14]。本研究根據(jù)2021辛丑年運氣病機制定溫陽潤肺膏方,研究結(jié)果顯示,溫陽潤肺膏方連續(xù)治療8周后,對患者中醫(yī)癥狀、肺功能及呼吸困難的改善程度明顯優(yōu)于常規(guī)西醫(yī)治療,同時顯著提升了患者的生活質(zhì)量,提示其在COPD西北寒燥證的治療中具有更大優(yōu)勢。ECM的過度沉積是造成COPD氣道重塑和氣流受限的最直接原因,HA、LN和cⅣ均為ECM的組成成分,其水平的升高提示上皮細胞損傷和新細胞的生長增生,導(dǎo)致氣道上皮組織纖維化,可作為氣道重塑嚴重程度的量化指標(biāo)[15]。黏附分子是介導(dǎo)ECM與細胞間相互黏附的一類糖蛋白,參與機體正常防御和炎性損傷過程[16],在COPD進程中,ICAM-1、VCAM-1及E-selectin可增強白細胞與內(nèi)皮細胞間黏附作用,并參與調(diào)節(jié)炎性細胞因子的活化和遷移,加重肺損傷[17-19]。本研究中,2組患者經(jīng)治療后血清中HA、LN、cⅣ及ICAM-1、VCAM-1、E-selectin的水平均得到有效降低,與對照組比較,溫陽潤肺膏方治療后上述指標(biāo)水平降低更為明顯,提示其可有效阻止白細胞與內(nèi)皮細胞的黏附,抑制COPD氣道重塑。

綜上所述,應(yīng)用溫陽潤肺膏方治療可有效緩解COPD西北寒燥證患者臨床癥狀,改善肺損傷及呼吸功能,并提升患者生活質(zhì)量,其作用機制可能與降低ECM和黏附分子表達,延緩氣道重塑進程相關(guān)。

利益沖突:所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

李英:設(shè)計研究方案,實施研究過程,論文撰寫;謝玉秀:實施研究過程,數(shù)據(jù)收集;李玲:實施研究過程,進行統(tǒng)計學(xué)分析;趙洪霄:提出研究方向,實施研究過程,論文審核