李松,賀興友,汪波,詹彧,張杰,孫晶晶

急性腦梗死常造成患者神經(jīng)功能障礙,由于病情復(fù)雜且變化迅速,是目前成年人致殘、致死的首要原因,在我國已成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題[1-2]。近年來,丁苯酞(butylphthalide,NBP)作為腦梗死的治療藥物在臨床上已廣泛應(yīng)用,可改善腦缺血區(qū)微循環(huán),縮小局灶性腦缺血后的梗死灶,減輕神經(jīng)功能損傷的程度,對缺血性卒中具有顯著治療作用[3]。肢體缺血后適應(yīng)(limb ischemic postconditioning, LIPostC)即在遠(yuǎn)離缺血器官的肢體部位給予非致死性缺血和再灌注操作,誘導(dǎo)缺血器官產(chǎn)生缺血耐受[4]。既往研究發(fā)現(xiàn),LIPostC干預(yù)能改善急性腦梗死患者的神經(jīng)功能缺損程度并減輕腦水腫及卒中復(fù)發(fā)[5]。但是目前國內(nèi)外關(guān)于NBP聯(lián)合LIPostC對急性腦梗死神經(jīng)功能恢復(fù)以及預(yù)后的影響研究尚少,基于此,本研究旨在通過前瞻性研究對急性腦梗死患者應(yīng)用NBP聯(lián)合LIPostC的安全性以及療效性進(jìn)行評價,報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年10月—2022年10月浙江省人民醫(yī)院畢節(jié)醫(yī)院/畢節(jié)市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科診治急性腦梗死患者252例,患者均在腦梗死發(fā)病后48 h內(nèi)至醫(yī)院就診,按隨機(jī)數(shù)字表法分為:NBP組84例、LIPostC組84例及NBP+LIPostC組(聯(lián)合組)84例。本研究通過醫(yī)院倫理委員會審批(bjsyy2020-5-01),患者或家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn):①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》中急性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6];②均為發(fā)病48 h內(nèi)入院。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):①出血性腦卒中的患者;②進(jìn)行靜脈或動脈溶栓的患者;③有短暫性腦缺血發(fā)作病史的患者;④合并感染性疾病、凝血功能障礙、出血性疾病、嚴(yán)重肝腎功能不全或慢性嚴(yán)重的其他系統(tǒng)疾病;⑤不能耐受測量血壓的患者;⑥發(fā)病時間超過48 h;⑦此次住院合并急性心肌梗死發(fā)作的患者;⑧中途退出者。

1.3 治療方法 3組患者均接受抗血小板聚集、調(diào)節(jié)血脂、穩(wěn)定斑塊等常規(guī)治療。NBP組患者以丁苯酞氯化鈉注射液(石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司)100 ml靜脈滴注,每天2次,連續(xù)治療14 d。LIPostC組患者采用LIPostC干預(yù)方法:采用缺血預(yù)適應(yīng)訓(xùn)練儀(規(guī)格型號IPC-906D)或雙臂血壓計(jì)(產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)GB3053-93), 袖帶壓迫一側(cè)肱動脈充氣(壓力180～200 mmHg),根據(jù)患者耐受度調(diào)整致缺血5 min,再放氣再灌注5 min重復(fù)3個循環(huán),而后在另一上肢致缺血5 min再放氣再灌注5 min,重復(fù)3個循環(huán),每天干預(yù)2次,連續(xù)治療14 d。聯(lián)合組患者采用丁苯酞氯化鈉注射液聯(lián)合LIPostC治療,方法同前,連續(xù)治療14 d。

1.4 觀察指標(biāo)與方法

1.4.1 CT血管造影(CT angiography, CTA)檢查及軟腦膜側(cè)支循環(huán)代償評定:采用美國GE公司Light Speed 64 排容積CT掃描儀,行多層螺旋 CT及3D—MSCTA 檢查,先平掃后增強(qiáng),多層螺旋 CT 血管造影三維成像采用多層面重建(MPR)、最大密度投影法(MIP)、表面覆蓋法(SSD)及容積再現(xiàn)(VR)觀察分析:動脈狹窄部位、狹窄程度、側(cè)支循環(huán)開放的有無及類型等。基于CTA的區(qū)域軟腦膜評分(regional leptomeningeal score,rLMC)法主要評估區(qū)域包括大腦前動脈供血區(qū)域、基底節(jié)區(qū)、外側(cè)裂區(qū)及ASPECT區(qū)域的M1～M6區(qū)。與正常側(cè)比較,血流幾乎相等甚至多于對側(cè)提示側(cè)支循環(huán)代償良好。其中每組側(cè)支循環(huán)代償良好率=側(cè)支循環(huán)代償良好例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4.2 神經(jīng)功能及認(rèn)知功能評定:于患者治療前及治療后1、7、14 d采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale,NIHSS)評估患者的神經(jīng)功能,總分0～42分,NIHSS評分越高表明患者神經(jīng)功能損傷越嚴(yán)重;采用簡易精神狀態(tài)檢查表(minimum mental state examination,MMSE)評估患者的認(rèn)知功能,總分0～30分,MMSE評分越低表明患者認(rèn)知功能障礙越嚴(yán)重。

1.4.3 日常生活活動能力及自理能力評定:于患者治療前及治療后1、7、14 d采用日常生活活動(activities of daily living, ADL)量表Barthel指數(shù)(Barthel index, BI)評分法和改良Rankin量表(modified rank in scale, mRS)評估患者的日常生活活動能力,其中BI總分0～100分,分值越高表明患者日常生活活動能力越好;mRS評分0～6分,分值越高表明患者自理能力越差。

1.4.4 安全性評定:主要記錄治療期間腦出血(癥狀性腦出血、非癥狀性腦出血)發(fā)生率、3個月內(nèi)的病死率;身體其他部位出血(如牙齦出血、血尿、皮下瘀斑)亦做記錄。

2 結(jié) 果

2.1 3組臨床資料比較 治療前3組患者臨床資料比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 3組急性腦梗死患者臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical data among three groups of patients

2.2 3組治療前后軟腦膜側(cè)支循環(huán)代償變化比較 治療前3組患者間側(cè)支循環(huán)代償良好率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05);治療1、7 d后3組患者側(cè)支循環(huán)代償良好率均有所提高,但3組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05);治療14 d后, 聯(lián)合組患者側(cè)支循環(huán)代償良好率顯著高于NBP組和LIPostC組(P<0.05),NBP組和LIPostC組患者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表2。

表2 3組急性腦梗死患者治療前后軟腦膜側(cè)支循環(huán)代償良好率比較 [例(%)]Tab.2 Comparison of compensatory changes of Pia mater collateral circulation before and after treatment in three groups

2.3 3組治療前后神經(jīng)功能及認(rèn)知功能變化比較 治療前、治療1 d后3組患者間NIHSS和MMSE評分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05);治療7、14 d后,3組患者NIHSS評分均依次降低,MMSE評分均依次升高(P均<0.05),且3組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01),見表3。

表3 3組急性腦梗死患者治療前后神經(jīng)功能及認(rèn)知功能變化比較分)Tab.3 Comparison of changes in neurological and cognitive function among three groups of patients before and after treatment

2.4 3組治療前后日常生活活動能力及自理能力比較 治療前、治療后1 d 3組患者間BI和mRS評分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),治療后7、14 d 3組患者BI評分依次升高、mRS評分依次降低(P均<0.05),且3組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01),見表4。

表4 3組急性腦梗死患者治療前后日常生活活動能力及自理能力變化比較分)Tab.4 Comparison of changes in Activities of daily living and self-care ability of three groups of patients before and after treatment

2.5 3組治療安全性比較 聯(lián)合組患者3個月內(nèi)死亡率顯著低于NBP組及LIPostC組(P<0.05),癥狀性腦出血、非癥狀性腦出血、牙齦出血、血尿及皮下瘀斑的發(fā)生率3組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表5。

表5 3組急性腦梗死患者治療安全性比較 [例(%)]Tab.5 Comparison of treatment safety among three groups of patients

3 討 論

急性缺血性卒中是神經(jīng)內(nèi)科最常見的急癥之一,占腦血管病發(fā)病率的50%～70%[7]。急性腦梗死多因腦動脈閉塞導(dǎo)致局部腦血流減少或者中斷引起腦組織缺血、缺氧、軟化甚至壞死,同時可能導(dǎo)致患者神經(jīng)功能及認(rèn)知功能障礙,繼而嚴(yán)重影響患者日常生活能力及生活質(zhì)量[8]。急性腦梗死的發(fā)展過程中常伴隨腦動脈側(cè)支循環(huán)的建立和開放,側(cè)支循環(huán)的代償方式包括血管擴(kuò)張、血流加速以及新生血管形成[9-10]。腦梗死發(fā)生后,側(cè)支循環(huán)一方面能夠保證阻塞動脈的供血區(qū)仍有一定的血液供應(yīng),從而決定了缺血半暗帶的范圍,對缺血性腦卒中后梗死灶的擴(kuò)大、再灌注及血管再通都有十分重要的作用[11]。另一方面可以縮小神經(jīng)損傷的范圍和數(shù)量,延緩永久性神經(jīng)損傷發(fā)生的過程,改善預(yù)后及降低二次腦梗死的風(fēng)險[12]。因此,評估急性腦梗死側(cè)支循環(huán)形成情況并進(jìn)行針對性治療對于改善患者預(yù)后、提高治療效果均具有重要臨床意義[13]。NBP是目前腦梗死后常用于改善患者神經(jīng)功能、預(yù)防二次梗死的藥物,但其單獨(dú)使用的臨床效果并不理想。研究發(fā)現(xiàn)機(jī)體短暫多次重復(fù)的缺血—再灌注方式,能夠強(qiáng)烈地激發(fā)人體內(nèi)源性缺血保護(hù)機(jī)制,但其聯(lián)合藥物治療對于腦卒中患者側(cè)支循環(huán)情況、神經(jīng)認(rèn)知功能的改善作用尚不明晰[14-15]。基于此,本研究通過前瞻性隊(duì)列研究初步探索NBP聯(lián)合LIPostC對腦梗死患者神經(jīng)功能及側(cè)支循環(huán)的影響。

NIHSS和MMSE評分是臨床中常用于評價患者神經(jīng)功能及認(rèn)知功能的指標(biāo),以往研究發(fā)現(xiàn)急性腦梗死患者NIHSS評分均顯著升高、MMSE評分均顯著降低,且隨著病情嚴(yán)重程度發(fā)生改變[16-17]。BI及mRS評分則是評價患者日常生活能力及自理能力的常用主觀評價指標(biāo),多項(xiàng)研究均表明對于不同年齡段的腦梗死患者,BI及mRS評分的評價效能及可信度均較高[18]。除了對腦梗死患者的主觀評價外,rLMC是通過影像學(xué)手段評價腦梗死患者側(cè)支循環(huán)情況的重要指標(biāo),以往研究表明側(cè)支循環(huán)代償良好的患者預(yù)后及長期生存率均較好[19]。本研究發(fā)現(xiàn)治療后各組患者側(cè)支循環(huán)代償良好率、MMSE評分及BI評分均提高,NIHSS評分及mRS評分均降低,且聯(lián)合組患者各指標(biāo)改善程度較好,3個月內(nèi)病死率顯著降低。分析其原因,NBP可作用于腦缺血再灌注后損傷的多個病理生理環(huán)節(jié),增加缺血區(qū)腦血流和改善腦缺血區(qū)微循環(huán),縮小局灶性腦缺血后的梗死灶,減輕神經(jīng)功能損傷的程度,對缺血性卒中具有明確的治療作用[20-21]。NBP可改善缺血腦區(qū)的微循環(huán),增加血流量,減輕血—腦脊液屏障的破壞和腦水腫,縮小局部腦缺血的梗死面積,有利于側(cè)支循環(huán)的重新建立。同時,既往研究發(fā)現(xiàn)NBP可通過保護(hù)線粒體功能改善全腦缺血后能量代謝,通過減少缺氧導(dǎo)致的神經(jīng)元凋亡、抑制氧自由基、提高抗氧化酶活性等作用減輕缺血再灌注后腦組織的損傷,有利于患者神經(jīng)功能及認(rèn)知功能的恢復(fù)[22]。此外,NBP能夠有效抑制血小板聚集和血栓形成,進(jìn)而抑制腦血管狹窄處血栓繼續(xù)進(jìn)展及動脈粥樣斑塊破裂的發(fā)生,進(jìn)而降低患者的病死率和不良事件發(fā)生率。而LIPostC可能通過多次重復(fù)性缺血刺激激活機(jī)體抗氧化作用來減輕急性缺血時腦部自由基損傷、抑制炎性反應(yīng)和NO的釋放,同時通過促進(jìn)神經(jīng)保護(hù)介質(zhì)釋放、維持血腦屏障通透性等作用共同保護(hù)腦組織,有利于患者神經(jīng)功能和認(rèn)知功能的恢復(fù)[23]。此外,LIPostC可能通過協(xié)同NBP發(fā)揮線粒體保護(hù)作用及阿片受體激動作用,減輕腦細(xì)胞缺血損傷及生物電活動的重新穩(wěn)態(tài)過程,間接促進(jìn)了患者神經(jīng)、認(rèn)知功能及日?；顒幽芰Φ幕謴?fù)。但NBP及LIPostC發(fā)揮腦組織及神經(jīng)保護(hù)作用的具體機(jī)制和通路仍有待進(jìn)一步探索并需通過基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)確認(rèn)。

綜上所述,本研究通過前瞻性臨床隊(duì)列研究認(rèn)為NBP聯(lián)合LIPostC能顯著提高腦梗死患者側(cè)支循環(huán)代償情況,同時有利于改善患者神經(jīng)功能、認(rèn)知功能及日常生活活動能力,進(jìn)而降低患者病死率,提高遠(yuǎn)期預(yù)后及生活質(zhì)量。

利益沖突:所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

李松、賀興友:設(shè)計(jì)研究方案,實(shí)施研究過程,論文修改、撰寫;汪波、詹彧:提出研究思路,分析試驗(yàn)數(shù)據(jù);張杰:實(shí)施研究過程,資料搜集整理;孫晶晶:進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析