李鹍 ,樊拖迎

1.中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第908 醫(yī)院 健康醫(yī)學科，江西 南昌 330002

2.中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第908 醫(yī)院 全科醫(yī)學科，江西 南昌 330002

慢性腎小球腎炎是一種臨床常見的好發(fā)于男性青壯年群體的腎小球疾病，臨床多表現(xiàn)為水腫、蛋白尿、血尿、高血壓、惡心嘔吐、嗜睡等癥狀，具有發(fā)病隱匿、遷延難愈、炎性進展的特點，若得不到及時有效的治療最終會發(fā)展為終末期腎功能衰竭[1]。目前，臨床治療慢性腎小球腎炎多采用支持性治療措施，控制患者血壓和蛋白尿，降低對腎功能的損傷[2]。氯沙坦鉀是一種常見的治療慢性腎小球腎炎的藥物，屬血管緊張素II 受體抑制劑，能夠通過作用于血管緊張素系統(tǒng)來有效控制腎小球血管內壓、降低蛋白尿，抑制腎小球的硬化速度，從而在一定程度上緩解腎功能改變[3]。然而臨床數(shù)據顯示，氯沙坦鉀治療慢性腎小球腎炎的整體療效并不理想，無法達到臨床預期[4]。利妥昔單抗是一種人鼠嵌合單克隆抗體，在自身免疫性疾病的治療方面獲得明確的療效，已有報道嘗試用其治療慢性腎小球腎炎，也初步獲得了一定的研究數(shù)據[5]。本研究探討利妥昔單抗聯(lián)合氯沙坦鉀治療慢性腎小球腎炎的臨床療效。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2020 年1 月—2022 年12 月中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第908 醫(yī)院收治的105 例慢性腎小球腎炎患者，其中男64 例，女41 例；年齡（40.97±5.44）歲；病程（2.18±0.60）年；本研究經醫(yī)院倫理委員會批準實施（批號M2019-F078）。

納入標準：符合《內科學》（第7 版）中相關慢性腎小球腎炎的診斷標準[6]；年齡≥18 歲；患者意識清楚，愿意配合治療；患者簽訂知情同意協(xié)議。

排除標準：肝炎相關性腎病、痛風性腎病、高血壓腎病、糖尿病腎病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎病、過敏性紫癜性腎病等繼發(fā)性腎小球腎病患者；對研究藥物有禁忌癥或過敏者；合并嚴重的肝、心等器質性疾病者；伴有精神類疾病者；合并感染、結核等疾病者。

1.2 藥物

利妥昔單抗注射液由Roche Diagnostics GmbH生產，規(guī)格100 mg∶10 mL，產品批號 191115；氯沙坦鉀片由北京雙吉制藥有限公司生產，規(guī)格50 mg/片，產品批號20191022。

1.3 分組和治療方法

依照隨機數(shù)字表法將所有患者分為對照組（52例）和治療組（53 例）。其中對照組男31 例，女21例；年齡（41.15±4.20）歲；病程（2.12±0.48）年。治療組男33 例，女20 例；年齡（40.88±5.17）歲；病程（2.20±0.53）年。兩組一般臨床資料比較差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。

兩組患者均實施常規(guī)治療措施，包括抗感染、抗凝、糾正水電解質紊亂等，并指導患者飲食，注意低鹽、低脂、低蛋白飲食。對照組口服氯沙坦鉀片，50 mg/次，1 次/d。治療組在對照組治療基礎上靜脈滴注利妥昔單抗注射液，500 mg 溶于10%葡萄糖溶液500 mL 中，起始給藥速度為50 mg/h，1 h 以后每半小時增加50 mg，1 次/周。兩組連續(xù)治療12 周。

1.4 臨床療效判斷標準[7]

顯效：腎功能指標恢復正常，24 h 尿蛋白水平減小40%以上，臨床癥狀完全消失；有效：腎功能指標有所改善，24 h 尿蛋白水平減小40%及以下，臨床癥狀基本消失；無效：腎功能指標無改善，24 h尿蛋白水平無減小，臨床癥狀無改善甚至加重。

總有效率＝（顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）/總例數(shù)

1.5 觀察指標

1.5.1 癥狀消失時間 由同一位醫(yī)師記錄并比較兩組患者疲憊、浮腫、惡心、嘔吐消失時間。。

1.5.2 24 h 尿蛋白 取患者治療前后尿液樣本，應用BaekmaxCXT 生化分析儀檢測24 h 尿蛋白水平。

1.5.3 血清細胞因子 取患者空腹靜脈血，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測兩組血清尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、血管內皮生長因子（VEFG）、白細胞誘素-1（LKN-1）及白細胞介素-1β（IL-1β）水平，操作步驟嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.6 不良反應觀察

治療期間，觀察兩組患者咳嗽、頭暈、血管性水腫、皮疹等不良反應的發(fā)生情況，并計算不良反應發(fā)生率。

1.7 統(tǒng)計學方法

應用SPSS 24.0 軟件處理數(shù)據。試驗所得到的計數(shù)資料用百分比表示，采用χ2檢驗；計量資料符合正態(tài)分布，方差齊性采用t檢驗，表示形式為。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后，治療組總有效率是94.34%，顯著高于對照組的78.85%（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較Table 1 Comparison on clinical efficacy between two groups

2.2 兩組臨床癥狀消失時間比較

治療后，治療組疲憊、浮腫、惡心嘔吐消失時間顯著短于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組臨床癥狀消失時間比較（）Table 2 Comparison on disappear time of clinical symptoms between two groups ()

表2 兩組臨床癥狀消失時間比較（）Table 2 Comparison on disappear time of clinical symptoms between two groups ()

與對照組比較：*P＜0.05*P <0.05 vs control group

2.3 兩組腎功能指標比較

治療后，兩組患者BUN、Scr、24 h 尿蛋白水平均較治療前顯著下降（P＜0.05）；且治療后，治療組患者BUN、Scr、24 h 尿蛋白水平均顯著低于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組腎功能指標比較（）Table 3 Comparison on renal function indexes between two groups ()

表3 兩組腎功能指標比較（）Table 3 Comparison on renal function indexes between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.4 兩組血清炎性因子水平比較

治療后，兩組血清VEFG、LKN-1、IL-1β 水平均顯著降低（P＜0.05）；治療后，治療組血清炎性因子水平均低于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組血清炎性因子水平比較（）Table 4 Comparison on serum levels of inflammatory factors between two groups ()

表4 兩組血清炎性因子水平比較（）Table 4 Comparison on serum levels of inflammatory factors between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.5 兩組不良反應比較

治療期間，治療組發(fā)生咳嗽1 例、頭暈1 例、血管性水腫1 例、皮疹1 例，不良反應發(fā)生率是7.55%；對照組發(fā)生咳嗽1 例、頭暈1 例、血管性水腫1 例，不良反應發(fā)生率為5.77%，兩組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義。

3 討論

目前，慢性腎小球腎炎的發(fā)病機制尚不明確，大多數(shù)研究者認為其發(fā)病與免疫反應介導的腎小球損傷緊密相關[8]。臨床上治療慢性腎小球腎炎的代表性藥物是氯沙坦鉀，該藥有明確療效，能夠穩(wěn)定患者血壓、控制蛋白尿[9]。雖然常規(guī)的對癥治療措施能夠在一定程度上緩解癥狀，然而整體療效有限，無法徹底阻斷腎功能進展。

慢性腎小球腎炎的病理檢查結果顯示，患者腎小球內沉積有大量的免疫損傷介質，可見免疫球蛋白，而免疫球蛋白是原位免疫復合物和循環(huán)免疫復合物的基本成分，說明抗原抗體反應是慢性腎小球腎炎的免疫發(fā)病機制之一[10-11]。慢性腎小球腎炎患者蛋白尿和血尿癥狀的出現(xiàn)正是由于患者腎小球的固有結構和細胞受到免疫反應的破壞，導致腎基底膜的電荷屏障和機械屏障遭到破壞所致，該癥狀的嚴重程度也能夠反映出腎臟免疫反應的嚴重度[12-13]?；谠摪l(fā)病機制，應用免疫抑制劑或細胞毒抑制劑來抑制活化的免疫細胞對于慢性腎小球腎炎的治療有重要的意義。利妥昔單抗靶向作用于B 細胞表面的CD20 抗原，可以特異性結合CD20 抗原來通過補體介導的細胞毒作用和抗體依賴的細胞毒作用發(fā)揮殺傷B 淋巴細胞的作用，從而抑制機體的體液免疫反應[14-15]。

本研究結果顯示，治療組總有效率比對照組高，臨床癥狀消失時間比對照組短，治療后腎功能指標比對照組低，提示利妥昔單抗聯(lián)合氯沙坦鉀治療慢性腎小球腎炎的臨床療效較好，能夠明顯減輕臨床癥狀，改善腎功能。氯沙坦鉀屬于血管緊張素II 受體抑制劑，結合血管緊張素II 受體后能夠調節(jié)腎小球的高代謝狀態(tài)，增大腎小球的濾過屏障孔徑，改善濾過的通透性，降低尿蛋白，在一定程度上能夠改善臨床癥狀[16]。利妥昔單抗通過抑制過度活化的免疫細胞來阻止腎臟的免疫炎癥反應[17]。利妥昔單抗聯(lián)合氯沙坦鉀治療慢性腎小球腎炎，兩種藥物從不同的角度來發(fā)揮作用，協(xié)同增效，療效優(yōu)于單純應用氯沙坦鉀。本研究結果顯示，治療組治療后血清炎性因子水平均比對照組低。VEFG 是一種調節(jié)血管通透性的細胞因子，其血清水平與慢性腎小球腎炎患者24 h 尿蛋白定量呈正相關[18]。LKN-1 是一種趨化因子，其通過結合趨化因子受體來促進炎性細胞的發(fā)展，影響局部炎性反應[19]。IL-1β 為一種天然免疫因子，其血清水平隨慢性腎小球腎炎的發(fā)生發(fā)展呈上升趨勢，其大量釋放會加重腎損傷[20]。研究顯示，慢性腎小球腎炎的發(fā)生發(fā)展與免疫炎癥反應有緊密聯(lián)系，VEFG、LKN-1 及IL-1β 等多種炎癥因子參與慢性腎小球腎炎的發(fā)生發(fā)展[21]。利妥昔單抗不同于傳統(tǒng)的非特異性免疫抑制劑，其特異性靶向清除B 淋巴細胞，減少體內促炎癥因子，從而發(fā)揮療效[22]。另外本研究結果顯示，兩組治療期間不良反應發(fā)生率無明顯差異，提示兩種藥物聯(lián)合應用治療慢性腎小球腎炎的過程中并未出現(xiàn)嚴重的不良反應，不良反應發(fā)生率在聯(lián)合用藥后也未見明顯增加，臨床用藥的安全性較好。

綜上所述，利妥昔單抗聯(lián)合氯沙坦鉀治療慢性腎小球腎炎的臨床療效較好，有助于減輕患者的臨床癥狀，改善腎功能，并能降低血清炎性因子水平，且具有較好的安全性。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突