張志杰 黃貴銳 張?jiān)婅?黃帥陽(yáng) 崔紅生

(1 北京中醫(yī)藥大學(xué),北京,100029; 2 北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院呼吸科,北京,100029)

咳嗽變異性哮喘(Cough Variant Asthma,CVA)是指以慢性咳嗽為唯一或主要臨床表現(xiàn),無(wú)明顯喘息、氣促等癥狀,但存在氣道高反應(yīng)性的一種不典型哮喘[1],肺功能檢查可出現(xiàn)支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性或支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性。國(guó)內(nèi)的調(diào)查研究表明,CVA所致慢性咳嗽占兒童慢性咳嗽總病因的1/3[1-2]。目前兒童CVA治療采用白三烯受體拮抗劑或者吸入用糖皮質(zhì)激素或者二者合用,治療時(shí)間多在8周以上,病程較長(zhǎng),且部分患者停藥后易于復(fù)發(fā),往往需要長(zhǎng)期治療[1-3]。

中醫(yī)藥在CVA的治療上有著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì),其與西藥的聯(lián)合應(yīng)用能更好地緩解CVA臨床癥狀[5]。臨床上治療CVA的方劑眾多,療效不一,前期所檢索的文獻(xiàn)表明“小青龍湯”“射干麻黃湯”常用于CVA寒證,“麻杏石甘湯”“定喘湯”常用于CVA熱證,“玉屏風(fēng)散”常用于CVA虛證,上述方劑在治療CVA中均有明顯的療效[6-10]。但目前尚無(wú)直接比較上述5種方劑療效的研究,無(wú)法直接得出上述方劑之間有效性及不良反應(yīng)比較結(jié)果。網(wǎng)狀Meta分析可以間接比較不同干預(yù)措施之間的療效,本文選取5個(gè)治療CVA代表性方劑相關(guān)的RCT研究,通過(guò)對(duì)其有效性進(jìn)行評(píng)價(jià),為CVA的臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 中文文獻(xiàn)以“小青龍湯”“射干麻黃湯”“麻杏石甘湯”“定喘湯”“玉屏風(fēng)散”“哮喘”為主題詞,檢索國(guó)家知識(shí)基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫(kù)(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(China Biology Medicine Database,CBM)、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(China Science Periodical Database,CSPD)及中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)Chinese Citation Database,CCD)。檢索時(shí)間為2010年1月1日至2022年5月5日。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(Randomized Controlled Trial,RCT),限定為中文文獻(xiàn),隨機(jī)方法與盲法不限制。

1.2.2 研究對(duì)象 臨床上診斷為CVA,西醫(yī)診斷依據(jù):在除外其他疾病引起的慢性咳嗽外,參考以下幾點(diǎn):1)持續(xù)咳嗽>4周,通常為干咳,常在夜間和(或)清晨發(fā)作,運(yùn)動(dòng)、遇冷空氣后咳嗽加重,臨床上無(wú)感染征象或經(jīng)過(guò)較長(zhǎng)時(shí)間抗菌藥物治療無(wú)效;2)支氣管舒張劑診斷性治療咳嗽癥狀明顯緩解;3)肺通氣功能正常,支氣管激發(fā)試驗(yàn)提示氣道高反應(yīng)性;4)有過(guò)敏性疾病病史,以及過(guò)敏性疾病陽(yáng)性家族史,過(guò)敏原檢測(cè)陽(yáng)性可輔助診斷[2]。

中醫(yī)證候診斷與分類標(biāo)準(zhǔn)符合《中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)·第2部分:證候》,參考新世紀(jì)第二版《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》中“哮病”治療章節(jié)的方藥與證型的對(duì)應(yīng)劃分關(guān)系,冷哮采用射干麻黃湯或小青龍湯,熱哮采用定喘湯或麻杏石甘湯加減,患者患病程度均不限[6,11]。

1.2.3 干預(yù)措施 觀察組以“小青龍湯”“射干麻黃湯”“麻杏石甘湯”“定喘湯”“玉屏風(fēng)散”5種方劑中的1種方劑為主,聯(lián)用或不聯(lián)用孟魯司特鈉片。對(duì)照組采用孟魯司特鈉片治療。觀察組與對(duì)照組均不使用其他西醫(yī)常規(guī)治療及其他中醫(yī)療法治療。

1.2.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入的RCT進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià),獨(dú)立完成并且交叉檢驗(yàn)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)研究對(duì)象非兒童。2)普通期刊文獻(xiàn)。3)納入文獻(xiàn)未明確孟魯司特鈉片用藥劑量。

1.4 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo):臨床有效性(咳嗽及其他臨床癥狀、體征未改善或肺功能等其他檢查指標(biāo)未改善者判定為無(wú)效,其他均判定為有效)。次要結(jié)局指標(biāo):治療后肺功能,治療過(guò)程中不良反應(yīng)。

1.5 資料提取 由2名研究者獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)并進(jìn)行提取數(shù)據(jù),篩選文獻(xiàn)、數(shù)據(jù)提取時(shí)若出現(xiàn)意見(jiàn)分歧,則通過(guò)討論或由第3位研究者進(jìn)行處理。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析 CVA治療總有效率采用相對(duì)危險(xiǎn)度(Relative Risk,RR)作為效應(yīng)指標(biāo)。效應(yīng)指標(biāo)以95%置信區(qū)間(Confidence Interval,CI)表示,若2種干預(yù)措施對(duì)比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,則以△標(biāo)注。通過(guò)Stata 16.0軟件繪制各干預(yù)措施的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)圖,并對(duì)各干預(yù)措施的效應(yīng)量進(jìn)行比較,若3臂及3臂以上研究拆分成兩兩組合,繪制證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖。繪制所有治療措施的療效等級(jí)圖,判斷各干預(yù)措施的療效排序。完成漏斗圖的繪制,判斷納入的RCT研究是否存在偏倚。治療后肺功能及治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)均以表格形式展現(xiàn)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 最終共納入文獻(xiàn)40篇。見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征及偏倚風(fēng)險(xiǎn)分析 納入RCT研究共40項(xiàng);納入研究共涉及CVA兒童患者4 041例,其中觀察組2 031例患者,對(duì)照組2 010例患者,其中中醫(yī)藥治療多以2～8周為1個(gè)療程。見(jiàn)表1。所有納入的文獻(xiàn)均為RCT研究,部分文獻(xiàn)分組方法未詳細(xì)說(shuō)明,所有文獻(xiàn)均未對(duì)納入患者基線進(jìn)行解釋說(shuō)明,故存在一定的偏倚風(fēng)險(xiǎn),具體偏倚情況見(jiàn)圖2。

表1 納入RCT研究基本特征

圖2 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)

2.3 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率Meta分析結(jié)果 納入的40項(xiàng)RCT[12-51]含總有效率,各干預(yù)措施之間未形成閉環(huán),故采用一致性效應(yīng)模型進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析?？傆行示W(wǎng)狀結(jié)構(gòu)圖顯示,孟魯司特鈉片與射干麻黃湯+孟魯司特鈉片、小青龍湯+孟魯司特鈉片之間對(duì)比研究較多。見(jiàn)圖3。對(duì)總有效率進(jìn)行小樣本評(píng)估,漏斗圖提示總有效率模型存在一定的小樣本效應(yīng)。見(jiàn)圖4。

圖3 總有效率網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)

圖4 總有效率比較矯正漏斗圖

除麻杏石甘湯+孟魯司特鈉片組外,其余干預(yù)措施與孟魯司特鈉片治療之間比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見(jiàn)表2。在排序方面,射干麻黃湯組療效在8種干預(yù)措施中療效較好。見(jiàn)表3,圖5。

表2 總有效率Meta分析結(jié)果

表3 總有效率網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果排序

圖5 總有效率療效排序

2.3.2 CVA寒證總有效率Meta分析結(jié)果 納入的32項(xiàng)RCT[12-43]包含了2個(gè)經(jīng)典名方。Meta分析結(jié)果顯示:各干預(yù)措施與孟魯斯特鈉片組比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。在排序方面,射干麻黃湯組有效率最佳。見(jiàn)表4～5,圖6。

表4 CVA寒證總有效率Meta分析結(jié)果

表5 CVA寒證有效率網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果排序

圖6 CVA寒證有效率的SUCRA療效排序

2.3.3 CVA熱證總有效率Meta分析結(jié)果 納入的5項(xiàng)RCT[44-48]包含2個(gè)經(jīng)典名方,Meta分析顯示:定喘湯+孟魯司特鈉片、麻杏石甘湯+孟魯司特鈉片與孟魯司特鈉片比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。在排序方面,定喘湯+孟魯司特鈉片有效率最佳。見(jiàn)表6～7,圖7。

表6 CVA熱證總有效率Meta分析結(jié)果

表7 CVA熱證有效率網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果排序

圖7 熱證有效率的SUCRA療效排序

2.4 治療前后肺功能對(duì)比 共有16項(xiàng)RCT[12,14-15,17,19-20,23,25-26,32,35,39,41-42,44-45]報(bào)道了治療后肺功能的數(shù)值,所有報(bào)道均顯示治療后觀察組肺功能優(yōu)于對(duì)照組。見(jiàn)表8。

表8 治療后肺功能比較

2.5 治療中不良反應(yīng) 共有12項(xiàng)RCT報(bào)道了治療中出現(xiàn)的不良反應(yīng)T[15,26,29,31-34,38,40,43-44,47],其中2項(xiàng)RCT小青龍湯+孟魯司特鈉片不良反應(yīng),8項(xiàng)RCT報(bào)道了射干麻黃湯及射干麻黃湯+孟魯司特鈉片不良反應(yīng),2項(xiàng)RCT報(bào)道了定喘湯+孟魯司特鈉片的不良反應(yīng),所有納入的RCT均報(bào)道表明觀察組不良反應(yīng)少于對(duì)照組。見(jiàn)表9。

表9 治療中不良反應(yīng)

3 討論

CVA若遷延不愈常會(huì)演變成典型哮喘[1]。CVA因其主要癥狀為咳嗽,所以常被誤診,被當(dāng)作普通咳嗽治療,造成大量抗生素及化痰止咳藥物的濫用,而收效甚微[53]。西醫(yī)治療CVA多采用吸入糖皮質(zhì)激素和β2受體激動(dòng)劑的復(fù)方制劑,或口服白三烯受體拮抗劑等,建議治療時(shí)間至少8周[1]。學(xué)齡期的兒童出現(xiàn)慢性咳嗽應(yīng)該首先考慮CVA的可能性,尤其是不明原因出現(xiàn)晨起或夜間咳嗽,更應(yīng)該警惕CVA的出現(xiàn)[52-53]。當(dāng)出現(xiàn)CVA時(shí)首先要考慮使用白三烯受體拮抗劑或吸入用糖皮質(zhì)激素,目前市面上常見(jiàn)的白三烯受體拮抗劑為孟魯司特鈉片,研究較為廣泛,療效明顯,但其治療周期較長(zhǎng),兒童依從性難以保證,最新相關(guān)指南也推薦使用包括小青龍湯在內(nèi)的中醫(yī)中藥進(jìn)行治療,以期達(dá)到縮短治療周期,緩解臨床癥狀的目的[2,52]。

本研究結(jié)果表明:在治療CVA總有效率方面:1)不考慮證型因素時(shí):射干麻黃湯治療CVA療效最為顯著。各干預(yù)措施之間療效對(duì)比:除麻杏石甘湯+孟魯司特鈉片外,其余干預(yù)措施與孟魯司特鈉片相比,療效更為顯著。2)CVA熱證中:定喘湯+孟魯司特鈉片治療CVA療效最為顯著,定喘湯+孟魯司特鈉片、麻杏石甘湯+孟魯司特鈉片與孟魯司特鈉片相比具有更好的療效。3)CVA寒證中:射干麻黃湯治療CVA寒證療效最為顯著。各干預(yù)措施與孟魯司特鈉片相比具有更好的療效。4)治療后肺功能:納入的16項(xiàng)研究表明,觀察組治療后肺功能均優(yōu)于對(duì)照組。5)治療過(guò)程中不良反應(yīng):納入的12項(xiàng)研究表明,射干麻黃湯及射干麻黃湯+孟魯司特鈉片報(bào)道的不良反應(yīng)較多,主要以消化道癥狀為主,總體觀察組不良反應(yīng)少于對(duì)照組。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明,CVA是一種多因素影響的疾病,其發(fā)病與氣道高反應(yīng)性、氣道重塑,氣道慢性炎癥均有關(guān)聯(lián)[54]。小青龍湯治療外寒內(nèi)飲型CVA與其能夠下調(diào)磷脂酰肌醇3激酶(Phosphoinositide 3-kinase,PI3K)、蛋白激酶B(Protein Kinase B,AKT)、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(Mammalian Target of Rapamycin,mTOR)mRNA相對(duì)表達(dá)量有關(guān),通過(guò)下調(diào)PI3K的表達(dá),抑制AKT和mTOR的磷酸化水平,減輕炎癥反應(yīng),影響氣道重塑[55]。研究表明射干麻黃湯可以通過(guò)誘發(fā)嗜酸性粒細(xì)胞凋亡,提升白細(xì)胞介素-2(Interleukin-2,IL-2)水平,提高細(xì)胞免疫,進(jìn)而緩解氣道炎癥反應(yīng)[56]。麻杏石甘湯通過(guò)抑制大鼠香草酸瞬時(shí)受體電位(Transient Receptor Potential Vanilloid,TRPV)1的表達(dá),抑制感覺(jué)神經(jīng)肽的釋放,降低氣道反應(yīng)性及改善氣道炎癥等途徑來(lái)發(fā)揮治療作用[57]。玉屏風(fēng)散中黃芪多糖通過(guò)調(diào)節(jié)脾虛濕困大鼠IL-6、IL-10水平,增強(qiáng)機(jī)體免疫,調(diào)節(jié)內(nèi)分泌等系統(tǒng),白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ是白術(shù)中作用于白細(xì)胞膜及膜受體Toll樣受體(Toll-like Receptor,TLR4)的活性成分,具有較強(qiáng)的抗炎作用,防風(fēng)提取物對(duì)脂多糖誘導(dǎo)的急性肺損傷小鼠有一定的保護(hù)作用[58]。

不足與展望:1)本研究只納入中文文獻(xiàn),納入的研究一部分沒(méi)有提及具體隨機(jī)方法,并且存在未提及盲法的研究。2)納入文獻(xiàn)數(shù)量的不均衡,虛證CVA中只納入了玉屏風(fēng)散,沒(méi)有對(duì)照比較的其他藥物。3)所納入的文獻(xiàn)沒(méi)有限制納入患者初始肺功能水平,可能會(huì)導(dǎo)致分析出來(lái)的結(jié)果存在一定偏倚。4)沒(méi)有嚴(yán)格限制對(duì)照組孟魯司特鈉片的服用劑量及服用次數(shù),同時(shí)也沒(méi)有限制中醫(yī)干預(yù)組的劑型以及用量等。5)治療療程不統(tǒng)一,可能會(huì)產(chǎn)生一定的結(jié)果偏倚。由于中醫(yī)治療效果受到辨證水平、用藥劑量、地域因素等影響較大,因此應(yīng)該客觀看待上述研究結(jié)論。

綜上所述,5種經(jīng)典名方單獨(dú)使用或聯(lián)合孟魯司特鈉片使用均能提高臨床療效。在CVA寒證中,射干麻黃湯治療效果最為顯著;在CVA熱證中,定喘湯+孟魯司特鈉片療效最為顯著。在今后研究中,需要更加全面地記錄藥物的不良反應(yīng)、CVA其他臨床癥狀及理化檢查指標(biāo)的變化,仍需要更多規(guī)范的RCT研究并且還需要不同方劑之間的直接比較的高質(zhì)量RCT研究對(duì)上述結(jié)論進(jìn)行驗(yàn)證和修正,從而為臨床治療CVA提供更全面、更準(zhǔn)確的參考依據(jù)。

利益沖突聲明:無(wú)。