崔付超,左璐

河南省傳染病醫(yī)院,河南 鄭州 450052

肝硬化是以彌漫性纖維結(jié)締組織增生、肝小葉結(jié)構(gòu)及循環(huán)障礙的一類慢性進(jìn)行性疾病,是消化系統(tǒng)常見的慢性病。處于代償期的患者無(wú)明顯特異性癥狀和體征,病情發(fā)展隱匿,不易察覺(jué),一旦有明顯癥狀,如肝腹水、肝性腦病等,則提示疾病進(jìn)展惡化程度較高并已進(jìn)入失代償期,通?；颊?年生存率低于30%[1-2]。因此,肝硬化代償期的及時(shí)診斷、治療成為遏制疾病進(jìn)展的研究熱點(diǎn)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)代償期肝硬化的治療主要是控制病毒的活躍狀態(tài),抑制病毒的持續(xù)復(fù)制,常用藥物有恩替卡韋等,但長(zhǎng)期服用該類藥物可導(dǎo)致耐藥性的發(fā)生,還有無(wú)法抑制肝臟纖維化進(jìn)程的可能性[3-5]。中醫(yī)學(xué)對(duì)肝硬化代償期的治療,主要是采用辨論證治,基于多成分、多靶點(diǎn)的治療理念,通過(guò)多種活性成分的協(xié)同增效作用,抑制病毒復(fù)制、改善肝功能,逆轉(zhuǎn)甚至阻斷肝纖維化進(jìn)程[6-7]。筆者采用柴胡疏肝散加減治療肝硬化代償期,觀察其對(duì)患者肝功能及肝纖維化的影響,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2019年1月至2022年3月河南省傳染病醫(yī)院收治的60例肝硬化代償期患者為研究對(duì)象,按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組,每組各30例。觀察組男29例,女21例;年齡(46.8±10.4)歲;病程(3.1±1.7)年。對(duì)照組男30例,女20例;年齡(47.3±11.6)歲;病程(3.4±1.8)年。兩組患者 一般資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《肝硬化診治指南》[8]《慢性乙型肝炎防治指南》[9]中代償期肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn),經(jīng)CT、腹部彩超等影像學(xué)檢查確診為肝硬化為代償期。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南》[10]中肝氣郁結(jié)型肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn),主癥:脅脹痛、煩躁易怒、口苦口干、咽部有異物感,次癥:噯氣不暢、頭痛、食后胃脘脹滿、小便赤黃,舌淡苔白或薄黃,脈弦。符合主癥至少一項(xiàng),次癥至少兩項(xiàng),并結(jié)合舌診和脈診。

1.3 病例納入標(biāo)準(zhǔn)符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn);入組前兩周未接受類似治療;對(duì)本研究知情同意并簽署知情同意書。

1.4 病例排除標(biāo)準(zhǔn)合并有其他病毒感染;有嚴(yán)重肝腎功能障礙,不適宜采用本治療方法者;有其他惡性腫瘤者;自身免疫性肝炎肝硬化、酒精性肝硬化等其他類型肝硬化者;肝硬化失代償期。

1.5 治療方法兩組患者入院后均根據(jù)其病情給予常規(guī)干預(yù),并針對(duì)性地開展健康宣教,叮囑其注意日常飲食,合理安排生活起居,保持樂(lè)觀的心態(tài),積極配合治療,盡量避免過(guò)度勞累,對(duì)有焦慮抑郁傾向的患者進(jìn)行心理疏導(dǎo),最大程度地提高其治療依從性。

對(duì)照組患者口服恩替卡韋片(北京百奧藥業(yè),批號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字H20193077),每次1片,每天1次,連續(xù)治療3個(gè)月。觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予柴胡疏肝散加減治療,具體藥物組成:柴胡12 g,陳皮12 g,川芎6 g,枳殼6 g,延胡索9 g,白芍6 g,白術(shù)9 g,香附9 g,炙甘草3 g。根據(jù)患者體質(zhì)及病情發(fā)展情況隨癥加減,每日1劑,加水煎煮2次,合并煎液,濃縮至400 mL左右,分每天2次服用,連續(xù)治療3個(gè)月。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 肝功能指標(biāo)采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)兩組患者治療前后白蛋白(albumin,ALB)、總膽紅素(totalbilirubin,TBIL)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine transaminase,ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartateaminotransferase,AST)。

1.6.2 肝纖維化指標(biāo)采用放射免疫法檢測(cè)兩組患者治療前后透明質(zhì)酸(hyaluronic acid,HA)、層粘連蛋白(laminin,LN)、Ⅲ型前膠原(procollagen type Ⅲ,PcⅢ)、Ⅳ型膠原(type Ⅳ collagen,Ⅳ-C)。

1.6.3 肝脾彩超檢查采用彩超多普勒超聲檢測(cè)儀檢測(cè)兩組治療前后肝門靜脈主干內(nèi)徑、脾臟厚度、脾臟長(zhǎng)度。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照《慢性乙型肝炎防治指南》(2019年版)[11]中的療效判定標(biāo)準(zhǔn)。顯效:肝纖維化指標(biāo)恢復(fù)正常,肝功能指標(biāo)下降超過(guò)基線50%;有效:肝纖維化指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn),肝功能指標(biāo)下降為基線的25%～<50%;無(wú)效:肝纖維化指標(biāo)及肝功能指標(biāo)均無(wú)明顯改變,甚至有加重跡象。

有效率=(顯效+有效)/n×100%

2 結(jié)果

2.1 兩組肝硬化代償期患者臨床療效比較觀察組有效率為96.7%,對(duì)照組有效率為66.7%,兩組患者有效率比較,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表1。

表1 兩組肝硬化代償期患者臨床療效比較 例(%)

2.2 兩組肝硬化代償期患者治療前后肝功能比較兩組患者治療后ALT、AST、TBil低于本組治療前,ALB高于本組治療前,且治療后組間比較,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表2。

表2 兩組肝硬化代償期患者治療前后肝功能比較

2.3 兩組肝硬化代償期患者治療前后肝纖維化指標(biāo)比較兩組患者治療后HA、PcⅢ、Ⅳ-C、LN低于本組治療前,且治療后觀察組低于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表3。

表3 兩組肝硬化代償期患者治療前后肝纖維化指標(biāo)比較

2.4 兩組肝硬化代償期患者治療前后肝脾彩超檢查結(jié)果比較兩組患者治療后肝門靜脈內(nèi)徑、脾厚度、脾長(zhǎng)度低于本組治療前,且治療后觀察組低于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表4。

表4 兩組肝硬化代償期患者治療前后肝脾彩超檢查結(jié)果比較

3 討論

肝硬化代償期在疾病發(fā)展初期以實(shí)證為主,中后期以虛證為主,晚期為血瘀證為主,血瘀證也是代償期終點(diǎn)的主要證型,也是肝硬化由代償期向失代償期轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵病理階段[12]。肝硬化發(fā)病機(jī)制由多種證型逐漸演變而成,即氣滯、濕熱、水滯、血瘀、陽(yáng)虛、陰虛等,氣滯、水停、血瘀為標(biāo),其正氣不足為本,隨著病情的演變而寒熱虛實(shí)夾雜,不同患者其病程階段的相應(yīng)病理變化有明顯差異,致使肝硬化在不同發(fā)展階段的中醫(yī)辨證證型較多。肝硬化的病位在肝、脾,基本病機(jī)為肝氣郁結(jié)、水濕內(nèi)停、郁而化熱,治療以疏肝解郁、健脾化濕為主要原則[13-14]。

柴胡疏肝散加減以柴胡疏肝散為基礎(chǔ),根據(jù)病情發(fā)展進(jìn)行加減。柴胡疏肝散為疏肝理氣經(jīng)典方劑,源自《景岳全書》,方中柴胡宣暢氣機(jī)、疏肝解郁、保肝利膽,專入肝經(jīng),為君藥;香附、川芎、延胡索行氣活血、止痛散結(jié),以助柴胡解郁之效,并增強(qiáng)其活血止痛之效,共為臣藥;陳皮理氣健脾、燥濕化痰,以防水濕停飲;枳殼理氣寬中、開胃健脾、行滯消脹,以調(diào)理氣機(jī)升降之樞紐而寬胸,白芍、白術(shù)保肝利膽、柔肝止痛,為佐藥,以增強(qiáng)君藥的疏肝、行氣之效;甘草調(diào)和諸藥,緩和藥性。諸藥合用,共奏疏肝解郁之功效,以顧護(hù)脾胃。

在肝硬化的進(jìn)展過(guò)程中,肝纖維化為此階段的重要關(guān)節(jié),是病毒感染、慢性炎癥侵蝕等各種病理過(guò)程進(jìn)展階段,對(duì)肝纖維化的早期診斷和治療是積極遏制肝硬化發(fā)展的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)[15]。肝硬化代償期又稱為“隱匿期”,在此階段的患者在體檢或常規(guī)檢查是肝功能可現(xiàn)實(shí)正?；蜉p度異常,常常不被患者所重視[16-17]。當(dāng)患者出現(xiàn)明顯的腹腔積液、黃疸、消化道出血等情況時(shí),提示患者已進(jìn)入肝硬化代償活動(dòng)期,肝細(xì)胞的正?；顒?dòng)會(huì)出現(xiàn)紊亂,并繼發(fā)引起多種并發(fā)癥[18-19]。肝臟纖維化是肝硬化的發(fā)展節(jié)點(diǎn),在肝硬化初期,肝臟細(xì)胞外間質(zhì)中的多糖蛋白HA合成增加,致使血清水平表達(dá)量升高,該指標(biāo)可反映出肝臟纖維化演變程度;肝纖維化進(jìn)程啟動(dòng)后,肝竇及匯管區(qū)毛細(xì)血管化、纖維化程度升高,細(xì)胞外骨架結(jié)構(gòu)及細(xì)胞黏附作用增加;LN作為細(xì)胞外骨架結(jié)構(gòu)的主要成分,該指標(biāo)的異常變化科反映出肝纖維化進(jìn)展程度;IV-C是基底膜的主要成分,肝纖維化進(jìn)程啟動(dòng)后,IV-C在肝臟匯管及Disse腔小血管周圍沉積,導(dǎo)致肝基底膜膠原變化,其表達(dá)水平也是反映肝臟纖維化進(jìn)程的可靠指標(biāo)[20-21]。有研究顯示[22-24],肝郁脾虛證肝硬化患者其血清HA、LN、IV-C 表達(dá)水平明顯高于脾腎陽(yáng)虛型、脾虛濕盛型、濕熱內(nèi)蘊(yùn)型、肝腎陰虛型、血瘀型等5個(gè)證型,提示,肝郁脾虛型肝硬化的纖維化程度處于活躍期,如不及時(shí)加以干預(yù),將直接導(dǎo)致肝硬化代償期向失代償期進(jìn)展,進(jìn)一步加重疾病進(jìn)程,嚴(yán)重威脅患者生命安全[25]。

本研究結(jié)果顯示,柴胡疏肝散加減治療肝郁脾虛型肝硬化代償期有較好的治療效果,觀察組可明顯降低異常的血清ALT、AST、TBil、HA、PcⅢ、Ⅳ-C、LN表達(dá)水平,提示中西藥聯(lián)合的治療方案在改善患者肝功能、延緩肝纖維化進(jìn)程方面有積極意義。彩超檢查發(fā)現(xiàn),治療后患者肝門靜脈、脾臟厚度和長(zhǎng)度均有降低趨勢(shì),該治療趨勢(shì)與上述血清學(xué)指標(biāo)相一致。

綜上所述,柴胡疏肝散加減聯(lián)合恩替卡韋治療肝郁脾虛證肝硬化代償期,可改善患者臨床癥狀及肝功能,延緩肝纖維化進(jìn)程。但本研究仍有許多不足之處,比如樣本量較小,不能更全面的分析,未能開展雙盲雙模擬試驗(yàn),觀察周期較短等問(wèn)題,在后期的研究中,將針對(duì)上述問(wèn)題開展深入研究,為后期臨床廣泛應(yīng)用提供參考依據(jù)。