馮耀輝,付淵博

首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院,北京 100010

阿爾茨海默病(alzheimer disease,AD)是原發(fā)性腦退行性疾病,以記憶減退、人格改變及認知障礙等為主要臨床表現(xiàn),早期病癥不顯著。本病的發(fā)病機制尚不明確,病理特征包括神經(jīng)元的逐漸喪失和腦內(nèi)淀粉樣斑塊與神經(jīng)原纖維纏結的形成[1]。隨著我國社會老齡化日益嚴重,AD發(fā)病率逐漸升高,嚴重威脅老年人的身體健康。伴隨疾病的發(fā)展,患者逐漸失去生活自理能力,給家庭及社會帶來沉重的負擔。據(jù)統(tǒng)計,2015年我國AD患者的社會經(jīng)濟總成本約為1 677.4億美元,預計到2050年將達到1.89萬億美元[2]。目前,美國食品藥品管理局批準治療AD的藥物包括膽堿酶抑制劑和N-甲基-D-天冬氨酸受體抑制劑兩大類,然而,這些藥物即使在疾病早期開始應用,其治療效果也是有限的,不能改變疾病的進展過程[3],并且會出現(xiàn)胃腸道反應、頭暈頭痛,甚至暈厥跌倒等嚴重不良反應[4-5]。

正氣不足,脾的運化功能下降,水濕運化失調(diào),停滯日久逐漸出現(xiàn)痰濁、瘀血等病理產(chǎn)物,可致腦竅失養(yǎng),從而出現(xiàn)AD?！侗孀C錄·呆病門》曰:“治痰即治呆也?！薄夺t(yī)林繩墨》曰:“若癡若愚,健忘而不知事體者,宜以開導其痰?！本岢鲋委煱V呆與健忘應先治“痰”?！妒颐劁洝酚涊d:“痰氣最盛,呆氣最深?！薄兜は姆āそ⊥吩?“健忘者,精神短少者多,亦有痰者。”均提出痰可導致癡呆和健忘。醒腦延壽湯是國家級名老中醫(yī)孫伯揚治療腦病的經(jīng)驗方,其成藥醒腦延壽片可有效控制痰濁證患者的血壓,緩解眩暈癥狀,改善腦部血液循環(huán)[6],并在臨床應用期間發(fā)現(xiàn)其加減方可改善痰濁證患者的認知功能。筆者采用醒腦延壽湯治療輕中度AD,取得滿意療效,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2016年1月至2018年12月首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院就診的70例AD患者為研究對象,按照隨機數(shù)字表法分為治療組和對照組,每組各35例,進行分配隱藏,將結局指標評價者與統(tǒng)計者設盲,所有受試者均簽署知情同意書。研究過程中共脫落6例,其中治療組2例,1例因服藥后胃部不適,1例因服藥后便秘,退出;對照組4例均自動退出。實際共有64例完成臨床觀察,治療組33例,對照組31例。治療組男14例,女9例;年齡(72.12±6.80)歲;病程(6.06±1.98)年。對照組男15例,女16例;年齡(69.90±8.70)歲;病程(5.90±2.60)年。兩組患者一般資料比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準符合美國國立神經(jīng)系統(tǒng)疾病、語言障礙和卒中研究所及阿爾茨海默病和相關疾病學會診斷標準(NINCDS-ADRDA)[7]。

1.2.2 中醫(yī)辨證標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[8]老年期癡呆痰濁阻竅證診斷標準制定。痰濁阻竅證:主癥:智力減退;次癥:神情呆滯或反應遲鈍或嗜睡,頭重如裹,納呆脘脹,痰多吐涎;舌脈:舌質(zhì)淡白,舌體胖大,苔白,脈沉細弱或濡滑。符合上述主癥+次癥中任意2項+舌象、脈象中任意1項,即可確診。中醫(yī)辨證由2位具備10年以上臨床經(jīng)驗的中醫(yī)醫(yī)師完成。

1.3 病例納入標準年齡>50歲;符合西醫(yī)診斷標準及中醫(yī)辨證標準;臨床癡呆評定量表(clinical dementia rating,CDR)評分為1分、2分的輕、中度AD患者;患者及家屬簽署知情同意書。

1.4 病例排除標準其他原因引起的癡呆,如血管性、帕金森病、額顳葉、路易體等病變引起的癡呆;合并有心、肝、腎臟及造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病;正在服用治療AD的藥物或藥理作用未過20 d洗脫期;無法配合檢查治療或依從性差或由研究者判斷認為不適合入組的其他情況。

1.5 病例剔除、脫落與終止標準納入后發(fā)現(xiàn)與診斷標準不符,未按規(guī)定用藥影響療效判定的病例予剔除;納入病例發(fā)生嚴重不良事件、并發(fā)癥或特殊生理變化,不宜接受試驗,受試者依從性差及資料不全影響療效及安全性判斷,受試者自行退出的病例均視為脫落;試驗過程中出現(xiàn)過敏反應或嚴重不良反應均中止試驗。

1.6 治療方法

1.6.1 對照組給予鹽酸多奈哌齊片(陜西方舟制藥有限公司,批號:國藥準字H20030583),每次 5 mg,每日1次,每晚2000服用,1個月后視癥狀改善情況增加為每次10 mg,每日1次,每晚2000服用。每日由家屬提醒、監(jiān)督服藥,治療12周后觀察療效。

1.6.2 治療組在對照組治療的基礎上口服醒腦延壽湯,具體藥物組成:生黃芪30 g,川芎10 g,石菖蒲15 g,郁金15 g,法半夏10 g,炒白術15 g,菊花 15 g,天麻20 g,茯苓15 g。中藥煎劑由首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院煎藥室統(tǒng)一煎制,每日1劑,濃煎100 mL,早晚各1次,每次100 mL,餐前30 min溫服。每日由家屬提醒、監(jiān)督服藥,治療12周后觀察療效。

1.7 觀察指標

1.7.1 中醫(yī)證候積分參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[8]對兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分進行評定,主癥、次癥均按照無、輕度、中度、重度分別計0分、2分、4分和6分。

1.7.2 精神狀態(tài)、生活能力及認知能力評分采用簡易智能精神狀態(tài)量表(mini-mental state examination,MMSE)、日常生活能力量表(activity of daily living,ADL)、阿爾茨海默病認知能力評價量表對兩組患者治療前后精神狀態(tài)、生活能力及認知能力進行評分。

1.8 療效判定標準臨床痊愈:癥狀體征消失或基本消失,證候積分減少率≥95%;顯效:癥狀體征明顯改善,證候積分減少率為70%～<95%;有效:癥狀體征均好轉,證候積分減少率為30%～< 70%;無效:癥狀體征無改善或加重,證候積分減少率<30%。

證候積分減少率=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%

有效率=(臨床痊愈+顯效+有效)/n×100%

2 結果

2.1 兩組阿爾茨海默病患者治療前后中醫(yī)證候積分比較兩組患者治療后中醫(yī)證候積分低于本組治療前,且治療后治療組低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表1。

表1 兩組阿爾茨海默病患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 分)

2.2 兩組阿爾茨海默病患者臨床療效比較治療組有效率為60.61%,對照組有效率為9.68%,治療組有效率高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表2。

表2 兩組阿爾茨海默病患者臨床療效比較 例

2.3 兩組阿爾茨海默病患者治療前后MMSE評分比較兩組患者治療后MMSE評分高于本組治療前,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),治療后治療組MMSE評分高于對照組,但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表3。

表3 兩組阿爾茨海默病患者治療前后MMSE評分比較 分)

2.4 兩組阿爾茨海默病患者治療前后ADL評分比較兩組患者治療后ADL評分高于本組治療前,且治療后治療組高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表4。

表4 兩組阿爾茨海默病患者治療前后ADL評分比較 分)

2.5 兩組阿爾茨海默病患者治療前后認知能力評分比較兩組患者治療后認知能力評分高于本組治療前,且治療后治療組高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表5。

表5 兩組阿爾茨海默病患者治療前后認知能力評分比較 分)

3 討論

AD是臨床常見神經(jīng)退行性疾病,早期多表現(xiàn)為記憶力下降,癥狀不明顯,但疾病呈進行性加重,逐漸出現(xiàn)認知障礙及人格改變等,甚至會喪失生活自理能力。近年來,我國AD發(fā)病率逐年升高,死亡率降低,尤其多發(fā)生于老年人群及女性人群[9]。AD患者隨著病情逐漸惡化,需要照顧的時間也相應增加,甚至需24 h看護,尤其是伴有精神障礙的患者,時刻要監(jiān)測其動向,減少自殘、跌倒等嚴重不良事件的發(fā)生,這也給看護者帶來沉重的工作負擔,勢必影響看護者的身體健康。AD不僅給患者自身帶來痛苦體驗,還會給看護者帶來繁重及緊張的工作,進一步增加社會負擔。據(jù)預測2050年我國AD患者人數(shù)會超3 000萬,有接近一半為80歲以上老人[10],防治AD已經(jīng)刻不容緩。臨床公認的AD的病理特征為β-淀粉樣蛋白異常沉積和tau蛋白異常磷酸化,但其發(fā)病機制仍不明確。目前,以減少異常蛋白沉積與聚集為目的的藥物研發(fā)試驗均未獲得滿意結果[11-13]。其原因可能是,AD不是一種基因突變的結果,而是多種基因、通路、因子等不同因素共同作用的結果,故簡單干預某一基因或靶點的治療并不能阻止疾病進展。中藥方劑能作用于多個靶點,而AD的形成是多種基因和成分共同參與的結果[14],故中醫(yī)藥在AD的治療上更具優(yōu)勢。

AD屬中醫(yī)學“呆病”“健忘”等范疇,根本病機為腦消髓減、神機失用,病機特點是正虛邪實。AD的正虛與年齡高度相關,國內(nèi)研究顯示,70歲以上老年人群AD發(fā)病率成倍增長[15-16],脾腎不足、腦竅失養(yǎng)是其主要病機。腎為先天之本,主骨生髓,貯藏先天精氣,而腦為髓海,腎精足則髓海足,髓海足則神機效用。腎精盈虧與年齡密切相關,《素問·上古天真論》曰:“八八,天癸竭,精少,腎臟衰,形體皆極,則齒發(fā)去?！彪S著年齡的增長,腎精虧虛是難以有效逆轉的過程。脾為后天之本,水谷生化之源,后天飲食轉化成人體氣血,全有賴于脾胃的運化功能強弱,而脾胃的運化功能則可以通過積極治療有效干預,因此《景岳全書·雜證謨》提出了本病“有可愈者,有不可愈者,都在乎胃氣元氣之強弱”的觀點。正虛與邪實,一體兩用,互為因果。同樣飲食入口,脾胃功能強勁,運化有利,水谷則成精微化氣血;反之,脾胃功能虛弱,運化無力,水谷則難化精成痰濕,蘊結腦府,影響神機。痰濕為陰邪,易傷陽氣,《素問·陰陽應象大論》曰:“陽化氣,陰成形?！薄瓣柣瘹狻庇靡?“陰成形”質(zhì)也,痰濕蘊結于腦府,逐漸形成Aβ斑塊及tau蛋白反應性異常磷酸化,隨著Aβ斑塊及tau蛋白這種痰濕逐漸積聚,損傷了陽氣,則逐漸導致認知、情感障礙,最終形成AD。王麗丹等[17]研究發(fā)現(xiàn),痰濕體質(zhì)是在中老年AD患者中的比例最高,張學凱等[18]與郭靜等[19]的研究也發(fā)現(xiàn),AD發(fā)病過程中tau蛋白反異常磷酸化時反映出痰濕特性。孫伯揚教授在長期診治AD過程中同樣發(fā)現(xiàn),正虛邪實是高齡AD患者的主要病機特征,臨床中以脾胃虛弱兼有痰濁證占比較多。孫老認為,脾虛引起的水濕停聚一般多以消化系統(tǒng)為主,如《傷寒論》273條所述的脾虛濕盛、水飲停聚胃腸引起的腹?jié)M、嘔吐、納呆、便溏下利等癥狀濕邪與正常水液運化都具有隨氣機升降出入的特點,如《素問·經(jīng)脈別論》“水精四布,五經(jīng)并行”所述,都可以通過氣化作用出入全身上下內(nèi)外,不同的是水谷以養(yǎng),而水濕為害,在早期水濕侵犯腦府時,多以功能障礙為主,健忘、反應遲鈍時有發(fā)生。隨著病情發(fā)展,濕聚成痰,膠著難化,功能性障礙逐漸引發(fā)大量物質(zhì)結構改變,病情發(fā)展至出現(xiàn)Aβ-蛋白和tau蛋白異常磷酸化的明顯增多,使得患者出現(xiàn)典型、進行性加重的認知和情感障礙,這屬于中醫(yī)“脾虛濕盛、痰濁阻絡”之象。醒腦延壽湯中重用生黃芪為君藥,大補脾氣,補而不滯;炒白術、茯苓、法半夏健脾以化痰、天麻平肝,防脾虛肝旺,菊花清利頭目,共為臣藥;石菖蒲、郁金為佐藥以化痰開竅。川芎為使藥引藥上行,以達健脾化痰之功?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)“健脾”能夠改善糖脂及能量代謝,有防治AD的作用[20]。現(xiàn)代藥理研究表明,醒腦延壽湯中黃芪的提取物能增強AD大鼠、小鼠的學習記憶功能,改善海馬神經(jīng)元結構,減少對AD小鼠血腦屏障的破壞能力[21-22],并對Aβ25-35所致的AD大鼠具有保護作用[23]。石菖蒲可通過改善記憶、緩解自噬、抑制異常蛋白沉積和纖維形成等途徑發(fā)揮抗癡呆的作用[24-26]。天麻的有效成分具有抗炎、抗氧化、抗衰老等作用[27-29]。網(wǎng)絡藥理學研究表明,白術、茯苓藥對可通過作用于前列腺素內(nèi)過氧化物合酶同工酶2而改善AD的臨床癥狀[30]。

本研究采用AD一線治療藥物鹽酸多奈哌齊作為對照組用藥,其循證醫(yī)學證據(jù)較充分,可以客觀進行藥物療效的比較,提供質(zhì)量較高的證據(jù)。本研究中兩組患者治療后MMSE評分高于本組治療前,但治療后組間比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。說明兩組均可改善精神狀態(tài),有效控制AD患者癥狀。治療后,兩組患者在認知功能、日常生活能力和中醫(yī)證候療效方面治療均有改善,且治療組優(yōu)于對照組,差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05),提示醒腦延壽湯組在改善認知、日常生活能力和中醫(yī)證候療效方面更具優(yōu)勢。

綜上,醒腦延壽湯能有效改善輕中度AD患者的精神狀態(tài),提高患者的認知功能和日常生活能力。推測其作用機制,與現(xiàn)代醫(yī)學單成分單一作用點不同,醒腦延壽湯具有整體調(diào)整、多靶點、多向調(diào)節(jié)的優(yōu)勢,通過干預不同通路的上下游細胞因子,對AD的危險因素及病理產(chǎn)物進行靶向作用,減輕機體炎癥及氧化應激等,增加血腦屏障的功能,減少腦異常蛋白沉積,而改善腦神經(jīng)功能。但中藥湯劑有口感差、液體量多、服用不方便、不易保存等不足之處,后續(xù)研究應對該方面進行改良,可應用丸劑或片劑。本研究也存在樣本量小,觀察周期時間短,未設計隨訪等不足,今后應加大樣本量,進一步完善研究方案設計,證實其有效、安全性,探究其可能的作用機制,為治療AD提供治療思路。