俞瑩，梁海，蔣凱

1.亳州市人民醫(yī)院 藥學(xué)部，安徽 亳州 236800

2.亳州市人民醫(yī)院 心內(nèi)科，安徽 亳州 236800

不穩(wěn)定型心絞痛是以冠狀動(dòng)脈（簡稱冠脈）粥樣硬化為基礎(chǔ)、臨床狀態(tài)介于心肌梗死和穩(wěn)定型心絞痛之間、好發(fā)于中老年人群、以心絞痛癥狀進(jìn)行性增加為特征的一類急性冠脈綜合征，包括惡化勞力型、初發(fā)型及各型自發(fā)型心絞痛[1]。與穩(wěn)定型心絞痛相比，其胸痛癥狀及性質(zhì)相似，但程度更為劇烈，發(fā)作時(shí)可伴隨皮膚濕冷、嘔吐、呼吸困難等表現(xiàn)，如不能獲得恰當(dāng)及時(shí)的治療，易發(fā)展為心肌梗死，病情兇險(xiǎn)，具有更高的年病死率。針對不穩(wěn)定型心絞痛，目前以穩(wěn)定斑塊、改善不良癥狀、減少心血管事件為治療目標(biāo)，臨床中將抗心肌缺血、抗凝、抗血小板等藥物作為治療的主要手段[2]。美托洛爾有β 受體阻斷作用，能降低心肌耗氧量、控制心絞痛癥狀，是不穩(wěn)定型心絞痛常用的抗心肌缺血藥[3]。另外，中醫(yī)藥的整體調(diào)節(jié)及多靶點(diǎn)作用在治療此類心血管疾病方面顯示出一定優(yōu)勢。地奧心血康軟膠囊是中成藥，適用于瘀血內(nèi)阻引起的心絞痛，可起活血化瘀、行氣止痛之效[4]。故而本研究將美托洛爾與地奧心血康軟膠囊聯(lián)用治療不穩(wěn)定型心絞痛，取得了較好的療效。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2022 年3 月—2023 年3 月亳州市人民醫(yī)院收治的106 例不穩(wěn)定型心絞痛患者，其中男56例，女50 例；年齡34～95 歲，平均年齡（66.38±12.03）歲；病程1～13 年，平均（7.11±2.05）年；心絞痛Braunwald 分級(jí)：Ⅰ級(jí)19 例，Ⅱ級(jí)51 例，Ⅲ級(jí)36 例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）滿足不穩(wěn)定型心絞痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；（2）自愿簽訂知情同意書；（3）年齡30～95歲；（4）無美托洛爾使用禁忌證。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）由急性肺動(dòng)脈栓塞、主動(dòng)脈夾層、急腹癥等其他疾病引起的胸痛癥狀；（2）合并腎功能不全、血液系統(tǒng)疾病或感染性疾病等；（3）近6 個(gè)月內(nèi)有心肌梗死病史；（4）存在擴(kuò)張型心肌病、心包炎等其他心臟疾?。唬?）伴有嚴(yán)重心律失?；蛐牧λソ?；（6）對地奧心血康軟膠囊中任何成分過敏；（7）患有惡性腫瘤；（8）患者處于妊娠或哺乳期。

1.2 藥物

地奧心血康軟膠囊由成都地奧制藥集團(tuán)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格0.35 g/粒，批號(hào)211214、210318；琥珀酸美托洛爾緩釋片由阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格47.5 mg/片，產(chǎn)品批號(hào)2204010、2105055。

1.3 分組和治療方法

按隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分成對照組和治療組，每組各53 例。其中對照組男29 例，女24 例；年齡36～88 歲，平均（65.89±12.34）歲；病程1～12 年，平均（6.82±1.91）年；心絞痛Braunwald 分級(jí)：Ⅰ級(jí)9 例，Ⅱ級(jí)28 例，Ⅲ級(jí)16 例。治療組男27 例，女26 例；年齡34～95 歲，平均（66.87±11.81）歲；病程1～13 年，平均（7.34±2.19）年；心絞痛Braunwald 分級(jí)：Ⅰ級(jí)10 例，Ⅱ級(jí)23 例，Ⅲ級(jí)20 例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

患者均采取臥床休息、消除顧慮、積極處理原發(fā)病、密切監(jiān)測病情、保持大便通暢等相同的一般治療。對照組患者早飯前口服琥珀酸美托洛爾緩釋片，1 片/次，1 次/d。治療組在對照組基礎(chǔ)上飯后口服地奧心血康軟膠囊，2 粒/次，3 次/d。兩組療程均為2 周。

1.4 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)[6]

治愈：休息時(shí)心電圖恢復(fù)正常，癥狀消失；好轉(zhuǎn)：發(fā)作次數(shù)明顯減少，疼痛緩解；無效：發(fā)作次數(shù)未明顯減少，疼痛未緩解。

總有效率＝（治愈例數(shù)＋好轉(zhuǎn)例數(shù)）/總例數(shù)

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 心絞痛發(fā)作情況 治療前后分別記錄患者心絞痛發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時(shí)間、硝酸甘油用量。

1.5.2 心肌缺血時(shí)間 治療前后選用動(dòng)態(tài)心電圖分析系統(tǒng)（eCardio 7.0 型，深圳博聲醫(yī)療）對患者心電信號(hào)進(jìn)行24 h 連續(xù)監(jiān)測，以J 點(diǎn)后0.08s ST 段水平型或下斜方壓低≥1.0 mV、且壓低時(shí)間和兩次缺血間隔均≥1 min 為心肌缺血的評定標(biāo)準(zhǔn)，記錄患者心肌缺血時(shí)間。

1.5.3 醫(yī)學(xué)結(jié)局研究簡短量表-8（SF-8）涵蓋機(jī)體功能、社會(huì)功能、精神健康狀況、一般健康狀況、機(jī)體疼痛等8 個(gè)項(xiàng)目共9 個(gè)問題，量表滿分為100分，評分愈高則健康狀況愈好[7]。

1.5.4 西雅圖心絞痛量表（SAQ）評分 用以評價(jià)受試者生活質(zhì)量，共包含19 個(gè)條目，涉及治療效果、疾病認(rèn)知、心絞痛發(fā)作頻率及穩(wěn)定狀態(tài)等5 個(gè)方面內(nèi)容，隨評分（0～100 分）增高表示生活質(zhì)量愈佳[8]。

1.5.5 血常規(guī)指標(biāo) 治療前后使用LW D6600 型血液細(xì)胞分析儀（深圳藍(lán)韻生物）對患者行血常規(guī)檢查，記錄其中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）。

1.5.6 血清細(xì)胞因子水平 采集每位患者治療前后5 mL 空腹靜脈血，離心（速率3 000 r/min）15 min，保留血清待檢；選用3100 型生化分析儀（日本HITACHI 公司），以免疫比濁法（試劑盒購自鄭州人福博賽生物）測定血清超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平；使用CL-6000i 型化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（深圳邁瑞醫(yī)療），以化學(xué)發(fā)光法（試劑盒購自北京生研生物）檢測血清心肌肌鈣蛋白I（cTnI）和N 末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）水平；操作均按試劑盒說明書進(jìn)行。

1.6 不良反應(yīng)觀察

記錄患者在治療過程中所發(fā)生的藥物相關(guān)不良反應(yīng)情況。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后，治療組總有效率是92.45%，顯著高于對照組的77.36%（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較Table 1 Comparison on clinical efficacy between two groups

2.2 兩組心絞痛發(fā)作情況比較

治療后，兩組心絞痛發(fā)作次數(shù)、硝酸甘油用量均顯著降低，持續(xù)時(shí)間均顯著縮短（P＜0.05）；治療組心絞痛發(fā)作情況改善優(yōu)于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組心絞痛發(fā)作情況比較（ ）Table 2 Comparison on angina attacks between two groups ()

表2 兩組心絞痛發(fā)作情況比較（ ）Table 2 Comparison on angina attacks between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment

2.3 兩組心肌缺血時(shí)間和SF-8、SAQ 評分比較

治療后，兩組心肌缺血時(shí)間均顯著縮短（P＜0.05），SF-8、SAQ 評分均顯著增加（P＜0.05），以治療組改善更顯著（P＜0.05），見表3。

表3 兩組心肌缺血時(shí)間和SF-8、SAQ 評分比較（ ）Table 3 Comparison on myocardial ischemia time and SF-8 and SAQ scores between two groups ()

表3 兩組心肌缺血時(shí)間和SF-8、SAQ 評分比較（ ）Table 3 Comparison on myocardial ischemia time and SF-8 and SAQ scores between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment

2.4 兩組外周血NLR 和血清hs-CRP、cTnI、NTproBNP 水平比較

治療后，兩組外周血NLR 和血清hs-CRP、cTnI、NT-proBNP 水平均顯著下降（P＜0.05）；且以治療組下降更顯著（P＜0.05），見表4。

表4 兩組外周血NLR 和血清hs-CRP、cTnI、NT-proBNP 水平比較（ ）Table 4 Comparison on peripheral blood NLR and serum hs-CRP,cTnI,and NT-proBNP levels between two groups ()

表4 兩組外周血NLR 和血清hs-CRP、cTnI、NT-proBNP 水平比較（ ）Table 4 Comparison on peripheral blood NLR and serum hs-CRP,cTnI,and NT-proBNP levels between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment

2.5 兩組不良反應(yīng)比較

對照組患者發(fā)生頭痛、肢端發(fā)冷、腹痛各1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率是5.66%；治療組患者發(fā)生頭痛2例，頭暈、腹痛各1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率是7.55%，兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較Table 5 Comparison on incidence of adverse reactions between two groups

3 討論

據(jù)估計(jì)，我國心血管病現(xiàn)患人數(shù)約為3.3 億，其中冠心病約為1 139 萬，城市和農(nóng)村死亡率分別達(dá)12.159/萬、13.014/萬左右，且患病率處于持續(xù)上升階段，疾病負(fù)擔(dān)沉重[9]。作為冠心病的重要臨床類型，不穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)生與高血壓、年齡、血脂異常、維生素D 缺乏、糖尿病等多種致病因素有關(guān)，在其發(fā)病機(jī)制中，動(dòng)脈粥樣硬化為基礎(chǔ)，致使脂肪斑塊形成和冠脈狹窄產(chǎn)生；同時(shí)斑塊破裂和繼發(fā)血栓形成是關(guān)鍵因素，加重了冠脈狹窄程度；而血管痙攣?zhàn)鳛榧又貦C(jī)制，可引起冠脈部分或完全閉塞，進(jìn)而導(dǎo)致心肌血供中斷，最終產(chǎn)生心絞痛、心肌梗死甚至猝死的臨床綜合征。因此，通過擴(kuò)張冠脈或減少心肌耗氧量的途徑以對抗心肌缺血是治療不穩(wěn)定型心絞痛的重要思路[10]。美托洛爾是具有降低心肌耗氧功效的常用β 受體阻滯劑，其可通過抑制交感神經(jīng)對心臟的作用而發(fā)揮減慢房室傳導(dǎo)、抑制心肌收縮力、降低運(yùn)動(dòng)和休息時(shí)的心率、保護(hù)心肌細(xì)胞等效果，從而達(dá)到緩解心絞痛癥狀、提升運(yùn)動(dòng)耐力的目的[11]。本品的緩釋劑型具有血藥濃度穩(wěn)定、β1 阻滯效應(yīng)強(qiáng)度和選擇性更理想等優(yōu)點(diǎn)。然而該藥可累及心血管、神經(jīng)、胃腸系統(tǒng)等，產(chǎn)生較多不良反應(yīng)，且隨著其在臨床上的廣泛應(yīng)用，不良反應(yīng)發(fā)生率也逐漸增高，藥物安全性及有效性均受到一定影響。

中醫(yī)學(xué)將不穩(wěn)定型心絞痛納入“卒心痛”“胸痹”等范疇，認(rèn)為其常因正氣虧虛，氣血瘀阻而發(fā)病，心主血脈，血瘀痹阻心脈，致使心脈運(yùn)行不暢而發(fā)為心痛；故心血瘀阻是本病的常見病機(jī)，治療上當(dāng)以“益氣活血、通絡(luò)止痛”為原則。地奧心血康軟膠囊是中藥制劑，主要是從中藥材黃山藥中提取甾體總皂苷精制而成，具有活血通脈、祛瘀止痛、補(bǔ)氣益血、宜痹通陽等功效，高度契合不穩(wěn)定型心絞痛心血瘀阻證之中醫(yī)核心病機(jī)要點(diǎn)?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，地奧心血康軟膠囊具有擴(kuò)張冠脈、清除氧自由基、減輕炎性細(xì)胞浸潤、抗動(dòng)脈粥樣硬化、減慢心率、抑制細(xì)胞凋亡、阻礙血小板聚集、調(diào)節(jié)血脂和血壓、改善微循環(huán)、增加心肌耐缺氧能力等廣泛的藥理作用，可在冠心病、心肌梗死等心血管疾病預(yù)防及治療中發(fā)揮良效[12]。劉鎮(zhèn)等[13]研究表明，相較常規(guī)西藥治療，地奧心血康軟膠囊不僅能有效改善心絞痛癥狀和心電圖，對缺血心肌起到明顯保護(hù)作用，還具有降低血壓和心率、減少心肌耗氧量的作用，是對不穩(wěn)定型心絞痛有確切療效的抗心絞痛藥物。本研究中，治療組總有效率（92.45%）較對照組（77.36%）明顯提高，且治療后治療組心絞痛發(fā)作情況（發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時(shí)間、硝酸甘油用量）、心肌缺血時(shí)間及SF-8、SAQ 評分的改善效果均較對照組更優(yōu)；另外，藥物不良反應(yīng)的觀察結(jié)果顯示，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率并無明顯差異，表明地奧心血康軟膠囊與美托洛爾聯(lián)用治療不穩(wěn)定型心絞痛是高效安全的，利于促進(jìn)患者病情控制及整體機(jī)能和生活質(zhì)量的改善。

不穩(wěn)定斑塊的發(fā)生與發(fā)展伴隨著炎癥細(xì)胞的浸潤，炎癥反應(yīng)是動(dòng)脈粥樣硬化的始動(dòng)因素，亦在斑塊的演變、破裂中起著重要作用，貫穿不穩(wěn)定型心絞痛疾病的始終。炎癥細(xì)胞在免疫性、機(jī)械性、低密度脂蛋白等因素引起血管內(nèi)皮受損后被激活，中性粒細(xì)胞黏附于損傷處參與其局部炎癥反應(yīng)，并通過釋放氧自由基、趨化因子而加劇內(nèi)皮細(xì)胞損害和炎癥程度，促進(jìn)血小板黏附、血管收縮及泡沫細(xì)胞形成，在粥樣硬化斑塊產(chǎn)生和局部斑塊負(fù)荷加重過程中起重要作用；而缺血性胸痛導(dǎo)致的糖皮質(zhì)激素和兒茶酚胺釋放可引起中性粒細(xì)胞升高和淋巴細(xì)胞減少，NLR 作為結(jié)合兩條炎癥通路的綜合指標(biāo)，成本低廉且易獲得，其增高情況可預(yù)測冠脈病變程度[14]。hs-CRP 是最具代表性的炎癥標(biāo)志物之一，其升高主要由炎性細(xì)胞激活后產(chǎn)生的白細(xì)胞介素（IL）-1、IL-6 等細(xì)胞因子刺激肝臟所引起，hs-CRP可激活補(bǔ)體、介導(dǎo)脂質(zhì)沉積，促使動(dòng)脈粥樣硬化病變形成，還能通過與脂蛋白結(jié)合、降解斑塊內(nèi)成分、促進(jìn)局部黏附因子表達(dá)等途徑造成斑塊脆性增加、血管內(nèi)膜受損及不穩(wěn)定斑塊脫落，對反映機(jī)體病理改變程度及預(yù)后有重要參考價(jià)值[15]。cTnI 屬于心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白的一種，當(dāng)心肌細(xì)胞受損時(shí)其釋放入血，能靈敏的檢測到心肌微小損傷，升高時(shí)間早、持續(xù)時(shí)間長，對預(yù)后判斷有指導(dǎo)意義[16]。NT-proBNP為心臟神經(jīng)激素的前體，在不穩(wěn)定型心絞痛患者中，心肌缺血缺氧可使心室中利鈉肽基因表達(dá)上調(diào)及局部心肌收縮減弱引起區(qū)域性心室壁張力增加，導(dǎo)致血中NT-proBNP 水平上升，該指標(biāo)可用于評價(jià)心肌損害程度[17]。本研究對不穩(wěn)定型心絞痛患者治療前后外周血NLR 和血清hs-CRP、cTnI、NT-proBNP水平變化進(jìn)行觀察，結(jié)果顯示兩組以上指標(biāo)在治療后均顯著下降，但以治療組改善更顯著；提示地奧心血康軟膠囊與美托洛爾聯(lián)合對減輕患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)及心肌損害具有更顯著優(yōu)勢。

綜上所述，地奧心血康軟膠囊聯(lián)合美托洛爾治療不穩(wěn)定型心絞痛能有效控制心絞痛發(fā)作、緩解心肌缺血狀態(tài)，減輕機(jī)體炎癥損傷和心肌損害，患者耐受性較好，且利于病情控制及生活質(zhì)量的改善，值得臨床推廣應(yīng)用。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突