張莎，亓展，祝德秋

同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院，上海 200065

龐貝病又名糖原累積?、蛐突蛩嵝驭?葡糖苷酶缺乏癥，最早是由荷蘭病理學(xué)家 Joannes Cassianus Pompe 在1932 年首次報(bào)道[1]。本病是由于位于17q25.3 的編碼酸性α-葡糖苷酶（GAA）的基因變異，GAA 酶活性缺乏或顯著降低引起全身肌肉細(xì)胞糖原累積，從而導(dǎo)致肌肉不可逆損傷，以進(jìn)行性加重的肌萎縮、無力為特征，最常累及的肌肉是軀干肌和呼吸肌[2]。

龐貝病目前唯一有效的特異性治療為酶替代療法[2-3]，阿糖苷酶α 是一種酶替代療法，旨在替換不存在或缺乏的酸性α-葡萄糖苷酶，從而改變龐貝病的病程發(fā)展，實(shí)現(xiàn)臨床治療結(jié)果[4]。阿糖苷酶α 先后于2006、2007 年由歐盟醫(yī)藥品管理局（EMEA）和美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，用于治療嬰兒型和晚發(fā)型龐貝?。ㄋ嵝驭?葡萄糖苷酶缺乏癥），并于2017 年5 月在我國批準(zhǔn)上市。龐貝病作為一種罕見病，發(fā)病率為美國 1/40 000，非洲1/14 000，中國1/50 000，但死亡率高[5]。雖然目前我國確診龐貝病患者不多，但阿糖苷酶α 作為目前全球治療龐貝氏病最有效的藥物，臨床應(yīng)用日趨重要。由于龐貝病常累及多個(gè)器官，患者基礎(chǔ)情況較差，一旦發(fā)生嚴(yán)重藥物不良事件（ADE）將對(duì)患者預(yù)后產(chǎn)生較大影響，故有必要對(duì)其相關(guān)安全信息進(jìn)行挖掘和分析。本研究基于美國食品藥品管理局不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FAERS）對(duì)阿糖苷酶α 的相關(guān)ADE 報(bào)告進(jìn)行信號(hào)挖掘和分析，以期發(fā)現(xiàn)新的潛在風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，為該藥的臨床安全使用提供參考。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

數(shù)據(jù)來源于FAERS 數(shù)據(jù)庫，利用OpenVigil 2.1數(shù)據(jù)平臺(tái)，以“alglucosidase”為主題詞系統(tǒng)檢索FAERS 數(shù)據(jù)庫，收集FAERS 數(shù)據(jù)庫中自阿糖苷酶α 上市以來至2022 年12 月所有ADE 報(bào)告。

1.2 數(shù)據(jù)清洗

根據(jù)報(bào)告信息識(shí)別和剔除重復(fù)報(bào)告后，篩選出“首要懷疑藥物”和“次要懷疑藥物”為阿糖苷酶α的所有報(bào)告，收集和統(tǒng)計(jì)納入ADE 報(bào)告的呈報(bào)時(shí)間、患者性別和年齡、呈報(bào)國家或地區(qū)等信息，利用國際醫(yī)學(xué)用語詞典（MedDRA）V 26.0 中的系統(tǒng)器官分類（SOC）對(duì)阿糖苷酶α 數(shù)據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)器官分類，并篩選出對(duì)應(yīng)的首選術(shù)語（PT）作為研究對(duì)象。此外，為減少適應(yīng)證偏倚（即將處方藥物的適應(yīng)證報(bào)告為ADE）的影響，本研究將與阿糖苷酶α適應(yīng)證相關(guān)的PT 從分析中刪除[6]。

1.3 信號(hào)檢測

目前最常用的信號(hào)挖掘方法為比例失衡法[7]，在經(jīng)典四格表（表1）的基礎(chǔ)上，采用報(bào)告比值比（ROR）和與英國藥品和保健品管理局（MHRA）綜合標(biāo)準(zhǔn)法分別計(jì)算ROR、比例報(bào)告比值比（PRR）及χ2值，對(duì)阿糖苷酶α 引起的ADE 進(jìn)行信號(hào)挖掘（表2）。ADE 信號(hào)標(biāo)準(zhǔn)為：ROR 法中95%置信區(qū)間（CI）下限＞1 且報(bào)告數(shù)（a）≥3 或PRR＞2、χ2＞4 且a≥3；ROR、PRR 值的大小表示目標(biāo)藥物與ADE 之間的關(guān)聯(lián)性強(qiáng)弱[8]。統(tǒng)計(jì)分析采用Microsoft Excel 軟件。

表1 比例失衡法的四格表Table 1 Fourfold table of measures of disproportionality

表2 ROR 和PRR 法計(jì)算公式與信號(hào)標(biāo)準(zhǔn)Table 2 ROR and PRR method calculation formula with signal criteria

2 結(jié)果

2.1 ADE 報(bào)告基本信息

2006 年6 月—2022 年12 月31 日，F(xiàn)AERS 共收到ADE 報(bào)告10 500 309 份。其中與阿糖苷酶α有關(guān)的ADE 報(bào)告有3 255 份，一半以上（1 695 份，52.1%）為嚴(yán)重ADE。ADE 上市第1 年2006 年報(bào)告數(shù)為43 分，次年增加至182 份，每年報(bào)告數(shù)波動(dòng)在200 份左右，見圖1。ADE 報(bào)告主要來自歐美，美國報(bào)告數(shù)最多（1 683 份，51.7%），亞洲報(bào)告數(shù)相對(duì)較少。報(bào)告男女比例相近，女性略多于男性（1 461份，44.88%vs1 369 份，42.06%）；1 歲及以下患兒（675 份，20.74%），2～17 歲患者占（614 份，18.86%），18 歲及以上患者占（1 026 份，31.52%），見表3。

圖1 阿糖苷酶α ADE 上報(bào)數(shù)量Fig.1 Number of reported alglucosidase α ADE

表3 阿糖苷酶α ADE 報(bào)告基本情況Table 3 Baseline characteristics of adverse events for alglucosidase α

2.2 ADE 信號(hào)挖掘結(jié)果

共檢測出阿糖苷酶α ADE 風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)298 個(gè)。從信號(hào)強(qiáng)度降序結(jié)果中刪除與阿糖苷酶α 適應(yīng)證相關(guān)的PT—糖原貯積?、蛐蚚例數(shù)為30，PRR（χ2）：9 819.939（86 102.31），ROR（95%CI 下限）：9 940.812（5 179.056）]。根據(jù)發(fā)生頻次對(duì)風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)進(jìn)行排名，位居首位的是發(fā)熱，其次是呼吸衰竭、肺炎、呼吸困難以及輸液反應(yīng)等，排名前20 位的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)見表4。根據(jù)信號(hào)強(qiáng)度排名前20 位的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)見表5，排名第1 位的PT 是藥物特異性抗體缺失，主要涉及各類檢查、感染及侵染類疾病、呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病、心臟器官疾病以及免疫系統(tǒng)疾病。

表4 阿糖苷酶α 發(fā)生頻次排名前20 位的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)Table 4 Top 20 risk signals for the frequency of alglucosidase α

表5 阿糖苷酶α 信號(hào)強(qiáng)度排名前20 位的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)（按PRR 值排序）Table 5 Top 20 risk signals in terms of intensity of alglucosidase α signal (sorted by PRR value)

將上述PT 層級(jí)檢測結(jié)果映射到對(duì)應(yīng)的SOC，可得阿糖苷酶α 的ADE 信號(hào)共涉及22 個(gè)SOC。其中PT 數(shù)排名前10 位的SOC 依次是呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病，各類檢查，全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)，感染及侵染類疾病，心臟器官疾病，各種肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病，各類損傷、中毒及操作并發(fā)癥，各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病，免疫系統(tǒng)疾病和胃腸系統(tǒng)疾病，見圖2。

圖2 阿糖苷酶α ADE 信號(hào)數(shù)SOC 層級(jí)檢測結(jié)果Fig.2 Results of the SOC level detection of the number of ADE signals of alglucosidase α

3 討論

本研究使用FAERS 數(shù)據(jù)庫中的報(bào)表數(shù)據(jù)，采用比值失衡法對(duì)阿糖苷酶α 上市后的ADE 安全信號(hào)進(jìn)行挖掘和分析。為減少單一算法導(dǎo)致結(jié)果偏倚，本研究采用ROR 和PRR 2 種方法進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘。阿糖苷酶α ADE 信號(hào)多集中在過敏反應(yīng)，包括皮膚反應(yīng)、呼吸系統(tǒng)癥狀以及消化道癥狀等；此外還涉及心血管系統(tǒng)、肌肉骨骼系統(tǒng)等方面。這些ADE 大致與阿糖苷酶α 藥品說明書收錄內(nèi)容一致，同時(shí)也證實(shí)了本研究方法的可信度。

本研究結(jié)果顯示，阿糖苷酶α 發(fā)生頻次排名前20 位的ADE 主要涉及過敏反應(yīng)，包括發(fā)熱、呼吸困難、輸液反應(yīng)、氧飽和度降低、心動(dòng)過速、蕁麻疹以及肌肉無力等癥狀，與該藥說明書中常見不良反應(yīng)基本一致。此外，在前20 位的ADE 中，發(fā)熱位列首位，與其說明書中的藥物警戒一致。在2014年5 月20 日美國FDA 批準(zhǔn)阿糖苷酶α 說明書進(jìn)行修訂，在【不良反應(yīng)】中增加：患者在阿糖苷酶α滴注完成后出現(xiàn)流感樣癥狀或發(fā)熱、寒顫、肌痛、關(guān)節(jié)痛、疼痛或疲乏復(fù)合癥狀，癥狀持續(xù)1～3 d。因此，在患者使用阿糖苷酶α 時(shí)，若存在上述過敏反應(yīng)或者流感樣癥狀時(shí)，應(yīng)重視并密切觀察患者，隨時(shí)提供適當(dāng)?shù)闹委熀椭С执胧?/p>

在阿糖苷酶α 信號(hào)強(qiáng)度排名前20 位的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)中，主要涉及感染及侵染類疾病、各類檢查以及呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病系統(tǒng)等SOC，包括抗體檢測、感染、免疫、呼吸肌及心肌等相關(guān)PT，其中藥物特異性抗體缺失位列首位，雖然其在該藥說明書的不良反應(yīng)中未提及，但是在【注意事項(xiàng)】中指出該藥有產(chǎn)生抗體的風(fēng)險(xiǎn)，大多數(shù)患者通常在治療后3 個(gè)月內(nèi)對(duì)阿糖苷酶α 產(chǎn)生了IgG 抗體。IgG 抗體滴度高而持久的患者，包括交叉反應(yīng)性免疫物質(zhì)（CRIM）陰性患者（即通過Western blotting 分析和/或根據(jù)基因型預(yù)測沒有發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性GAA 蛋白的患者），可能會(huì)出現(xiàn)臨床阿糖苷酶α 療效降低，如運(yùn)動(dòng)功能喪失、呼吸機(jī)依賴或死亡。1 項(xiàng)回顧性分析納入了32 例接受阿糖苷酶α 治療的患者，發(fā)現(xiàn)CRIM陰性患者治療52 周后的死亡或有創(chuàng)通氣風(fēng)險(xiǎn)高于CRIM 陽性患者（54.5%vs4.8%）[8]。另1 項(xiàng)納入11 例嬰兒患者的研究顯示，抗體滴度＞1∶31 250者的ERT 療效更差[9]。此外，與CRIM 陽性患者相比，CRIM 陰性患者的阿糖苷酶α 抗體出現(xiàn)更早，抗體滴度更高且更持久，這表明抗體的干擾可能降低療效[10]。研究表明，在開始使用阿糖苷酶α 之前和同時(shí)進(jìn)行免疫耐受誘導(dǎo)，有助于CRIM 陰性患者對(duì)阿糖苷酶α 的耐受性[11]。因此，建議龐貝病患者應(yīng)在病程早期進(jìn)行CRIM 評(píng)估，并由熟悉龐貝病免疫耐受誘導(dǎo)的臨床專家管理，以優(yōu)化治療，提高阿糖苷酶α 療效。

在信號(hào)強(qiáng)度排名前20 位中，還涉及心肺系統(tǒng)，這與說明書重度急性心肺衰竭風(fēng)險(xiǎn)一致。根據(jù)《兒童糖原累積?、蛐驮\斷及治療中國專家共識(shí)》[2]，龐貝病多累及患者骨骼?。òê粑。┖托募?。藥品說明書指出對(duì)于有急性呼吸疾病或者心臟和/或呼吸功能受損的患者在接受阿糖苷酶α 輸注時(shí)存在心臟或呼吸功能損害程度嚴(yán)重加重的風(fēng)險(xiǎn)。在伴有心臟肥大的嬰兒型龐貝病患者中，已經(jīng)觀察到急性心肺衰竭[12]。因此，對(duì)于呼吸或心臟受累的龐貝病患者，在阿糖苷酶α 輸注期間，應(yīng)提供適當(dāng)?shù)尼t(yī)療支持措施和監(jiān)測措施。

本研究結(jié)果還提示Ⅲ型免疫復(fù)合物介導(dǎo)反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)ROR 值也較高，這與藥品說明書也是一致的。使用阿糖苷酶α 的患者中已觀察到全身免疫介導(dǎo)的反應(yīng)，這些反應(yīng)在開始輸注阿糖苷酶α 數(shù)周至3 年后發(fā)生[13]。對(duì)于使用阿糖苷酶α 時(shí)發(fā)生免疫介導(dǎo)反應(yīng)時(shí)，需要考慮停止使用阿糖苷酶α，并進(jìn)行相應(yīng)的治療。但是考慮到酶替代療法對(duì)龐貝病患者的重要性，應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測并及時(shí)評(píng)估，權(quán)衡患者重新使用阿糖苷酶α 的利弊，對(duì)于利大于弊的患者，建議在嚴(yán)密的臨床監(jiān)測下繼續(xù)使用阿糖苷酶α。

值得注意的是，信號(hào)強(qiáng)度排名前20 位主要還涉及感染及侵襲類疾病，多集中在呼吸道感染，這在阿糖苷酶α 說明書中并未提及。而在軒歡歡等[14]關(guān)于兒童龐貝病13 例臨床特點(diǎn)、基因分析及酶替代治療的研究中，指出龐貝病患兒表現(xiàn)為四肢肌力減低、心臟受累、反復(fù)呼吸道感染等，體現(xiàn)出臨床表現(xiàn)的多樣性及無特異性。因此，本研究尚不能明確檢測出的感染相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)是由于藥物引起的還是疾病本身所導(dǎo)致的，還需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)證實(shí)。但是考慮到ROR 值較高，其相關(guān)性可能較高，因此在臨床使用時(shí)仍需注意可能存在該類不良反應(yīng)，并做好相應(yīng)措施。

總體而言，阿糖苷酶α 在臨床使用中不良反應(yīng)較多且不容忽視，存在嚴(yán)重過敏反應(yīng)、免疫介導(dǎo)反應(yīng)、急性心肺衰竭風(fēng)險(xiǎn)、抗體形成風(fēng)險(xiǎn)，并且可能存在相關(guān)感染風(fēng)險(xiǎn)。阿糖苷酶α 說明書中也增加黑框警告：在輸注阿糖苷酶α 期間和之后，曾在患者中觀察到危及生命的過敏癥、嚴(yán)重的過敏反應(yīng)和免疫介導(dǎo)的反應(yīng)。應(yīng)密切觀察患者，并隨時(shí)提供適當(dāng)?shù)闹委熀椭С执胧?。在心臟或呼吸功能受損的嬰兒期起病的龐貝病患者中，可能存在因容量超負(fù)荷而出現(xiàn)急性惡化的風(fēng)險(xiǎn)，需要進(jìn)一步監(jiān)護(hù)。龐貝病患者應(yīng)盡早使用酶替代療法，阿糖苷酶α 作為目前最有效的酶替代療法藥物之一，其臨床重要性是不言而喻的。但是在使用過程中，要密切監(jiān)測藥物不良反應(yīng)，及時(shí)做好應(yīng)對(duì)措施，在保證患者藥物治療效果的同時(shí)，保障患者用藥安全。

本研究通過基于FEARS 數(shù)據(jù)庫，對(duì)阿糖苷酶α 的藥物不良反應(yīng)進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，可以為臨床醫(yī)務(wù)人員使用阿糖苷酶α 提供一些用藥安全性參考，特別是龐貝病作為罕見病，對(duì)龐貝病的治療以及酶替代療法經(jīng)驗(yàn)十分有限。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突