王改梅，李晶，王留晏

鄭州市第三人民醫(yī)院，河南 鄭州 450000

子宮頸癌是最常見的一種婦科惡性腫瘤，嚴重威脅女性的身心健康，其典型癥狀為陰道出血、排液等。近年來，宮頸癌在年輕人中越來越常見，發(fā)病率也在逐年上升[1]。據統(tǒng)計，其發(fā)病率在婦科惡性腫瘤中位于第2 位，次于乳腺癌，死亡率居第4位[2]。結合全世界數據分析，每年新發(fā)宮頸癌患者約50 萬，占全部初發(fā)腫瘤患者的5%，其中80%以上病例來自發(fā)展中國家[3]。數據分析，我國每年宮頸癌初發(fā)病例約13 萬，占全球宮頸惡性腫瘤初發(fā)患者的28%[4]。目前宮頸癌的治療方式有手術、放化療、激素、免疫靶向及中醫(yī)藥治療等。直徑4 cm或以上的早期宮頸癌被稱為局部晚期宮頸癌。它的特點是腫瘤體積大，有轉移的趨勢，難以控制，對患者的身體和心理健康有很大影響[5]。

對于局部晚期宮頸癌手術治療，難以獲得滿意理想的療效，術后遠處轉移、復發(fā)風險仍舊比較高[6]。FIGO 指南指出手術前新輔助化療可以滅活轉移性腫瘤細胞，縮小病灶，改善宮旁浸潤情況，降低分期，增加患者手術機會；減少術中播散、轉移的風險[7]。新輔助化療一般采用TP 方案化療，紫杉醇可通過讓微管聚合抑制細胞分裂，促進腫瘤細胞的凋亡。順鉑作為基礎化療藥物，可對不同周期的腫瘤細胞起到滅殺作用，其療效確切，抗癌譜廣[8-9]。復方苦參注射液聯(lián)合化療治療中晚期宮頸癌可改善患者的生活質量，增加其細胞免疫功能，有較好的臨床療效[10]。復方苦參注射液具有鎮(zhèn)痛、消炎、抗腫瘤的作用，在放化療中聯(lián)合使用可促進療效提升，改善免疫功能，減少不良反應[11]。但相關臨床研究表明，術前新輔助化療聯(lián)合用藥效果治療局部晚期宮頸癌要優(yōu)于單純用藥的效果[12]。因此，本研究進一步探討了復方苦參注射液與TP 化療方案聯(lián)合治療局部晚期宮頸鱗狀細胞癌患者的療效。

1 資料與方法

1.1 一般臨床資料

將鄭州市第三人民醫(yī)院2016 年9 月—2022 年10 月收治的82 例局部晚期宮頸癌患者納入研究，所有患者均經電子陰道下宮頸活檢后通過組織病理學診斷為宮頸鱗狀細胞癌，Ⅰb3 和Ⅱa2 期，所有診斷及臨床分期依據參照宮頸癌FIGO 指南[13]。其中患者年齡29～76 歲，平均年齡（48.9±12.1）歲；Ⅰb3 期31 例，Ⅱa2 期51 例；白帶帶血絲的55 例，陰道出血量少呈點滴狀淋漓不盡的19 例，陰道出血小于月經量1/3 的8 例，白帶色黃量多的45 例，白帶如水樣的30 例，赤白帶7 例。

納入標準：（1）通過組織病理學和細胞學診斷為宮頸鱗狀細胞癌；（2）結合陰道超聲及盆腔MRI 由2 名副主任醫(yī)師以上職稱的婦科醫(yī)師行婦科檢查，確定Ⅰb3 和Ⅱa2 期；（3）具有化療指征的患者；（4）化療方案為采用TP 方案；（5）卡氏（KPS）評分＞80 分；（6）患者的臨床資料記錄完整。

排除標準：（1）不是TP 化療方案者；（2）紫杉醇和順鉑禁忌證者；（3）對所用藥物嚴重過敏者；（4）合并有嚴重肝腎功能損傷等重要臟器相關疾病者；（5）2 處以上原發(fā)性腫瘤者；（6）精神類疾病無法配合治療者。

1.2 藥物

復方苦參注射液由山西振東制藥股份有限公司生產，規(guī)格5 mL/支，產品批號20160117、20160720、20170912、20181024、20200214、20201029、20220311。紫杉醇注射液由揚子江藥業(yè)集團有限公司生產，規(guī)格5 mL∶30 mg，產品批號140602、150402、170301、180202、190602、200601、200904。順鉑注射液由江蘇豪森股份有限公司生產，規(guī)格6 mL∶30 mg，產品批號160601、170401、181002、190702、191207、210503、220603。

1.3 分組和治療方法

將82 例患者用隨機抽樣法分為對照組和治療組，每組各41 例。對照組年齡29～74 歲，平均年齡（49.3±11.8）歲，其中Ⅰb3 期14 例，Ⅱa2 期27例。治療組年齡30～76 歲，平均年齡（50.5±12.5）歲，其中Ⅰb3 期17 例，Ⅱa2 期24 例。兩組患者年齡、臨床分期等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。

對照組采用TP 化療方案，靜脈滴注紫杉醇注射液，135～175 mg/m2，1 次/3 周；同時在每個化療周期的第1 天靜脈滴注順鉑注射液，75 mg/m2。治療組在對照組治療基礎上靜脈滴注復方苦參注射液，30 mL 加入生理鹽水250 mL，1 次/d，滴入速度以50 滴/min 為宜，連用14 d。兩組21 d 為1 個化療療程，均連續(xù)治療3 個療程。在治療過程中密切觀察患者的生命體征，并給予抗過敏、止吐等對癥治療。3 個療程結束判定療效。

1.4 療效評價標準

根據實體瘤療效評價標準來評估患者療效[14]。完全緩解（CR）：治療后患者的所有病灶完全消失，并且持續(xù)時間＞4 周，周圍沒有新發(fā)展的病灶出現。部分緩解（PR）：治療后患者的腫瘤體積縮小≥50%，并且沒有新發(fā)展的病灶出現，持續(xù)時間＞4 周；病情穩(wěn)定（SD）：治療后患者的腫瘤體積縮?。?0%，或腫瘤體積直徑≥25%，沒有新發(fā)展的病灶出現。疾病進展（PD）：患者治療后的腫瘤直徑增大＞25%，并且有新發(fā)展的病灶出現。

客觀緩解率（ORR）＝（CR 例數＋PR 例數）/總例數

1.5 中醫(yī)證候積分

根據《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[15]評估患者。中醫(yī)證候評價指標包括帶下量、帶下色、帶下質及陰道出血（沒有陰道出血、點滴狀陰道出血、陰道出血減少1/2，陰道出血無變化）等，每種中醫(yī)證候根據其嚴重程度以0～3 分制進行評分，分數越高即證候越嚴重。

1.6 不良反應觀察

監(jiān)測并記錄患者在治療過程中發(fā)生的不良反應。

1.7 統(tǒng)計方法

采用統(tǒng)計學軟件SPSS 19.0 對研究數據進行分析。計量資料以來表示，組間比較用t檢驗；計數資料用秩和檢驗和χ2檢驗進行組間比較；等級資料用Ridit 分析進行組間比較。

2 結果

2.1 兩組治療效果比較

治療后，治療組的客觀緩解率（87.80%）與對照組客觀緩解率（70.73%）相比明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較Table 1 Comparison on clinical efficacy between two groups

2.2 兩組患者中醫(yī)證候積分比較

治療后，兩組患者的中醫(yī)證候積分經過治療后均有所改善，并且陰道出血、帶下量、帶下色、帶下質評分均低于治療前（P＜0.05）；且治療后，治療組中醫(yī)證候積分低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組中醫(yī)證候積分比較（ ）Table 2 Comparison on TC syndrome scores between two groups ()

表2 兩組中醫(yī)證候積分比較（ ）Table 2 Comparison on TC syndrome scores between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment

2.3 兩組不良反應比較

治療后，較對照組而言，治療組發(fā)生肝腎功能損傷、胃腸道反應、白細胞減少、貧血以及脫發(fā)等發(fā)生率明顯更低（P＜0.05），見表3。

表3 兩組不良反應比較Table 3 Comparison on adverse reactions between two groups

3 討論

目前宮頸癌以手術和放化療治療為主。手術治療通常用于早期宮頸癌，但有些患者被發(fā)現時已為中晚期，失去最佳手術時機，而聯(lián)合放化療比較適用于中晚期宮頸癌、宮頸病灶較大或身體不適合手術者的治療[16-18]。NCCN 指南對于局部晚期宮頸癌進行根治性手術治療為2B 類證據。Cho 等[19]將腫瘤直徑大于4 cm 的Ⅰb2～Ⅱa 期宮頸癌患者，分為實驗組和對照組，實驗組采用新輔助化療，中位隨訪48.5 個月，結果表明，兩組在生存率上并沒有統(tǒng)計學差異，但新輔助化療在一定程度上減少術后輔助性放療，對于處于性活躍期及絕經前的年輕女性同時為局部晚期宮頸癌患者，可以提高術后生活質量，這意味著在不改變預后的情況下，盡可能保護年輕宮頸癌患者的卵巢功能和性功能，可以有效的改善其術后患者的生活質量，提升其幸福指數。新輔助化療在降低腫瘤分期、提高手術切除率方面的作用是值得肯定的，同時也給年輕女性患者保護卵巢和性功能帶來了希望。新輔助化療是目前宮頸癌患者常用的化療方法，因為它能有效地延緩腫瘤向正常組織的擴散，增加生存機會，改善手術后的生活質量，且對于未能在手術中存活的患者，使用新輔助化療還可能增加他們對放療的敏感性[20]。

雖然新輔助化療可以有效地殺傷癌細胞，但它也對患者的免疫系統(tǒng)也產生了負面影響，非常不利于患者的康復。因此，在化療時保護患者的免疫系統(tǒng)的功能，提升治療效果是十分重要的[21]。本研究所用的復方苦參注射液中含有苦參堿有效成分。研究發(fā)現，苦參堿抑制宮頸癌細胞的增殖和遷移，誘導細胞凋亡，可能是通過調控P38 通路使H2AX（Serl39）位點磷酸化發(fā)揮抑癌作用[22]。藥理研究也證實苦參注射液中的苦參堿等多種活性物質具有抑制腫瘤細胞增殖周期，降低血清腫瘤壞死因子水平，發(fā)揮抗腫瘤效果，減輕炎癥反應，止痛，提升機體免疫功能[23-24]。

宮頸癌在中醫(yī)學中常歸為“帶下病”“癥瘕”“赤帶”等范疇，大多數是由于七情內傷、飲食失調、房勞多產或者房事不潔等病因所致，使肝、脾和腎功能受損，沖任損傷，帶脈失約，進一步導致濕熱、痰濕、瘀毒侵襲胞宮子門，相互搏結，日久不愈，漸成癥疾。依據中醫(yī)病因則主要采取扶正祛邪的治療的方法，改善患者身體狀況，增強抵御外邪的能力，防止轉移和腫瘤擴散，控制疾病的發(fā)展，延長患者的生命[25]。復方苦參注射液是由苦參、五靈脂、山慈菇以及土茯苓等有效成分精制而成的[26]?？鄥⑶鍩崂麧?，五靈脂活血化瘀，山慈菇清熱解毒，土茯苓健脾排濕，這些藥物聯(lián)合可起到涼血解毒、消結止痛、扶正培本的功效，常用于癌腫疼痛和出血以及濕熱下注或濕毒瘀結證型的疾病[27-30]。這正和宮頸癌的病因病機不謀而合。

使用紫杉醇和順鉑2 種藥物進行新輔助化療時，紫杉醇可以特異性地與腫瘤微管蛋白結合，阻止腫瘤細胞的有絲分裂，而順鉑可以通過抑制DNA復制和阻止蛋白質合成來抑制腫瘤細胞的增殖[31]，雖然可以更好地起到抗腫瘤效果，但在摧毀體內的癌細胞時，也對患者的免疫系統(tǒng)功能產生了非常嚴重的影響。復方苦參注射液的現代藥理學研究表明，可以提高免疫細胞活性改善患者的免疫功能，抑制腫瘤細胞的擴散及轉移，進一步減少骨髓抑制和肝功能障礙[32]。治療組使用TP 化療方案聯(lián)合復方苦參注射液進行治療的患者發(fā)生肝、腎功能損傷、胃腸道反應、白細胞減少、貧血、脫發(fā)等不良反應的發(fā)生率明顯低于對照組（P＜0.05）。而且治療后治療組的客觀緩解率84.80%高于對照組70.73%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

綜上所述，在局部晚期（Ⅰb3 和Ⅱa2 期）宮頸鱗狀細胞癌的新輔助化療中，復方苦參注射液聯(lián)合TP 方案的治療方法是有效控制癌癥引起的陰道出血，改善陰道異常分泌物的癥狀，縮小宮頸局部腫瘤，為宮頸癌根治手術創(chuàng)造手術時機，提高安全可靠，療效滿意。同時，對于年輕局部晚期宮頸癌患者進行卵巢及性功能的保護帶來了希望，值得臨床進一步推廣，但仍需大量的循證依據來證實。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突