伏志杰，張德振，劉鳳麗

1.商丘市結核病防治所 結核病科，河南 商丘 476005

2.商丘市第一人民醫(yī)院 呼吸科，河南 商丘 476005

肺結核是常見的肺部慢性傳染病，占各器官結核病的80%以上，累及各年齡段，由機體內（肺組織、氣管、支氣管、胸膜）感染結核分枝桿菌引起。該病以咳嗽、咳痰為典型表現(xiàn)，可伴胸痛和咯血，還可出現(xiàn)食欲不振、盜汗、發(fā)熱等全身癥狀，若未經合理治療可能導致肺部嚴重損傷，并擴散至肝、腎、腦、骨髓等全身多個部位，演變?yōu)椴ド⑿约膊?，給患者身心健康及家庭與社會帶來嚴重危害[1]。肺結核的治療強調早期、全程、適量、規(guī)律、聯(lián)合，初治肺結核指首次治療或不規(guī)則化療＜1 個月或規(guī)律治療未滿療程，對于初治肺結核患者治療不佳會導致其成為新的傳染源，進而提高發(fā)病率，形成惡性循環(huán)，故早期及時有效的治療利于降低患者病死率及肺結核的傳播。目前此類患者主要采用抗結核藥物及對癥治療，以達到殺菌、防止耐藥性及杜絕復發(fā)為治療目標[2]。2HRZE/4HR 方案是包含利福平、異煙肼等抗結核藥物的化學治療手段，為初治肺結核的核心治療方案[3]。此外，近年來中醫(yī)藥輔助化學藥物治療肺結核的作用日漸引起重視。利肺膠囊屬于中成藥，有驅癆補肺、鎮(zhèn)咳化痰之效，適用于肺陰虧損引起的肺癆咳嗽[4]。故而本研究將利肺膠囊與2HRZE4HR 方案聯(lián)用治療初治肺結核，取得了較好的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021 年1 月—2023 年1 月商丘市結核病防治所收治的94 例初治肺結核患者，其中男56 例，女38 例；年齡20～64 歲，平均（42.36±9.85）歲；病程2～10 個月，平均（5.94±1.67）個月；痰涂片陽性79 例。

納入標準：（1）滿足初治肺結核的診斷標準[5]；（2）對2HRZE4HR 方案無使用禁忌證；（3）年齡18～65 歲；（4）溝通良好，無認知障礙；（5）自愿簽訂知情同意書；（6）胸部X 線顯示肺內有活動性病變；（7）近3 個月無抗結核及中醫(yī)藥等相關治療。

排除標準：（1）確診為肺炎、支氣管擴張、肺癌、慢性阻塞性肺疾病等肺部疾??；（2）妊娠期、哺乳期女性；（3）確診為白血病、敗血癥等其他發(fā)熱性疾??；（4）存在臟器功能障礙或精神障礙；（5）復治肺結核；（6）對利肺膠囊中任何成分過敏；（7）出現(xiàn)嚴重感染、呼吸衰竭等嚴重并發(fā)癥。

1.2 藥物

利肺膠囊由鄭州韓都藥業(yè)集團有限公司生產，規(guī)格0.25 g/粒，產品批號2009052、2110121、2 208214；異煙肼片由四川德元藥業(yè)集團有限公司生產，規(guī)格0.3 g/片，產品批號201103、211202、220604；吡嗪酰胺片由華潤雙鶴藥業(yè)股份有限公司生產，規(guī)格0.5g/片，產品批號201015、210911、220813；利福平膠囊由江西施美制藥有限公司生產，規(guī)格0.15 g/粒，產品批號200807、211113、220910；鹽酸乙胺丁醇片由吉林金恒制藥股份有限公司生產，規(guī)格0.25 g/片，產品批號200904、211001、220703。

1.3 分組和治療方法

按隨機數(shù)字表法將所有患者分為對照組和治療組，每組各47 例。其中，對照組男30 例，女17 例；年齡20～61 歲，平均（41.87±9.64）歲；病程2～10 個月，平均（6.09±1.73）個月；痰涂片陽性40例。治療組男26 例，女21 例；年齡23～64 歲，平均（43.08±9.42）歲；病程2～10 個月，平均病程（5.82±1.56）個月；痰涂片陽性39 例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。

患者均實施保持通風、隔離、加強營養(yǎng)、充足睡眠等一般性措施。對照組患者給予2HRZE/4HR方案治療，口服異煙肼片0.3 g/次，吡嗪酰胺片1.5 g/次；利福平膠囊，體質量≥50 kg，0.6 g/d，體質量＜50 kg，0.45 g/d；鹽酸乙胺丁醇片0.75 g/次；均1 次/d，共2 個月；后繼續(xù)使用異煙肼片、利福平膠囊，劑量同前，1 次/d，共4 個月。治療組在對照組基礎上口服利肺膠囊，2 粒/次，3 次/d。兩組療程均為6 個月。

1.4 療效判定標準[6]

治愈：肺部病灶吸收鈣化，癥狀消失，痰菌檢查轉陰；好轉：肺部病灶吸收部分，癥狀好轉；未愈：病灶和癥狀均未改變。

總有效率＝（治愈例數(shù)＋好轉例數(shù)）/總例數(shù)

1.5 觀察指標

1.5.1 痰涂片轉陰率 收集患者深部痰液，進行涂片抗酸染色檢查，治療前和治療后每月查3 次，以其中2 次結果為準，記錄兩組痰涂片轉陰率；轉陰標準：連續(xù)顯示痰菌陰性2 個月且不再復陽。

1.5.2 病灶吸收和空洞閉合情況 治療前后選用MX8000 Dual 型雙排螺旋CT 掃描儀（荷蘭PHILIPS公司）對患者進行胸部掃描，觀察病灶吸收和空洞閉合情況；其中顯著吸收為病灶吸收≥1/2，空洞閉合為閉合或阻塞閉合，記錄兩組病灶顯著吸收率和空洞閉合率。

1.5.3 慢性病患者生命質量測定量表體系之肺結核量表（QLICD-PT）涵蓋共性模塊（包含生理、心理及社會功能3 個領域共29 條）和特異性模塊（包含呼吸道癥狀、特殊心理、全身癥狀及藥物副作用共12 條），采用5 點式Likert 評分法，每條計1～5 分，負性條目進行正向轉換；總分41～205 分，得分越高表示生命質量越高[7]。

1.5.4 外周血T 淋巴細胞亞群 治療前后使用FACSCanto Ⅱ型流式細胞儀（美國BD 公司）檢測患者外周血CD4+、CD8+水平，計算CD4+/CD8+。

1.5.5 血清糖類抗原125（CA125）、白細胞介素-17（IL-17）治療前后采集患者3 mL 外周靜脈血，離心獲取上層血清。運用HISCL-800 型化學發(fā)光免疫分析儀（日本SYSMEX 公司），以化學發(fā)光免疫法檢測血清CA125；使用SUNRISE 型酶標儀（奧地利TECAN 公司），以酶聯(lián)免疫法測定IL-17 水平。CA125、IL-17 的試劑盒均購自北京同生時代生物，操作均按試劑盒說明書。

1.6 不良反應觀察

記錄患者藥物相關不良反應，如關節(jié)痛、惡心嘔吐、轉氨酶升高等。

1.7 統(tǒng)計學分析

運用SPSS 27.0 統(tǒng)計軟件包處理數(shù)據(jù)，計量資料、計數(shù)資料分別以、百分比表示，分別行t、χ2檢驗。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后，治療組總有效率是89.36%，顯著高于對照組的72.34%（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較Table 1 Comparison on clinical efficacy between two groups

2.2 兩組痰涂片轉陰率、病灶顯著吸收率、空洞閉合率比較

治療后，治療組患者痰涂片轉陰率、病灶顯著吸收率、空洞閉合率分別是94.87%、63.83%、60.00%，均顯著高于對照組的77.50%、42.55%、34.38%（P＜0.05），見表2。

表2 兩組痰涂片轉陰率、病灶顯著吸收率、空洞閉合率比較Table 2 Comparison on sputum smear negative conversion rate,significant absorption rate of lesions,and cavity closure rate between two groups

2.3 兩組QLICD-PT 評分比較

治療后，兩組QLICD-PT 中生理功能評分、心理功能評分、社會功能評分、共性模塊評分、特異模塊評分、總評分均較治療前顯著升高（P＜0.05）；治療后，治療組QLICD-PT 評分均顯著高于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組QLICD-PT 評分比較（ ）Table 3 Comparison on QLICD-PT scores between two groups ()

表3 兩組QLICD-PT 評分比較（ ）Table 3 Comparison on QLICD-PT scores between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment

2.4 兩組外周血T 淋巴細胞亞群和血清CA125、IL-17 水平比較

治療后，兩組患者外周血 CD4+水平、CD4+/CD8+比值均顯著升高，外周血CD8+及血清CA125、IL-17 水平均顯著均顯著降低（P＜0.05）；治療后，治療組外周血T 淋巴細胞亞群和血清CA125、IL-17 水平改善優(yōu)于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組外周血T 淋巴細胞亞群和血清CA125、IL-17 水平比較（ ）Table 4 Comparison on peripheral blood T Lymphocyte subsets and serum CA125 and IL-17 between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment

2.5 兩組不良反應比較

對照組發(fā)生惡心嘔吐、步態(tài)不穩(wěn)各2 例，一過性轉氨酶升高、關節(jié)痛各1 例，不良反應發(fā)生率是12.77%；治療組出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)、關節(jié)痛各2 例，惡心嘔吐、視物模糊、腹瀉各1 例，不良反應發(fā)生率是14.89%，兩組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義。

3 討論

我國為結核病高負擔國家，發(fā)病人數(shù)長期居全球第2，每年新發(fā)80 萬～100 萬，其中肺結核為最主要類型[8]。肺結核是全球十大死亡原因之一，是治療和控制尚具挑戰(zhàn)的世界重大公共衛(wèi)生問題，交通便捷、城市化、人口老齡化和耐藥結核等使我國肺結核的防控更加困難。該病主要通過飛沫傳播，密切接觸者、醫(yī)療衛(wèi)生人員、艾滋病感染者、糖尿病等特殊慢性疾病患者、老年人、免疫抑制劑和糖皮質激素使用者等均為其易感人群，此外，遺傳因素及酗酒、營養(yǎng)不良、吸毒、居住擁擠等社會因素亦是本病的相關危險因素。肺結核的發(fā)病主要與結核菌感染及免疫和遲發(fā)性變態(tài)反應有關，可引起炎性滲出、增生和干酪樣壞死等病理改變[9]。目前該呼吸系統(tǒng)疾病以抗結核化學藥物治療為基石。作為初治肺結核的首選治療方法，2HRZE/4HR 方案中異煙肼具備強大的早期殺菌力，在抗結核一線藥物中殺菌力最強；吡嗪酰胺對巨噬細胞內酸性環(huán)境中的結核菌具有獨特殺菌作用；利福平能快速殺滅巨噬細胞內外的結核菌，尤其對C 菌群有特殊殺菌效果；乙胺丁醇為抑菌性抗菌藥，可通過抑制結核菌細胞壁合成及干擾核糖核酸，阻礙細菌的繁殖[10]。然而隨著抗結核藥物耐藥性的增加，2HRZE/4HR 方案對肺結核的總體療效不足；另外其治療周期長、不良反應大，易導致病情遷延不愈，增加復發(fā)風險。因此，尋找更為安全有效的治療之法為當務之急。

相關文獻表明，中醫(yī)藥治療肺結核具有抑菌殺菌、減輕臨床癥狀、降低抗結核藥物毒性、縮短療程及增強機體免疫等多方面效應，且其多靶點協(xié)同作用利于減少耐藥的發(fā)生[11]。肺結核屬中醫(yī)“肺癆”“肺疳”等范疇，主要因先天稟賦不強，后天久病體衰、酒色過度、憂思勞倦、嗜欲無節(jié)等，使正氣虧耗，“癆蟲”乘虛而入，損耗肺陰，而致發(fā)病。故治療上宜“養(yǎng)陰補肺，抗癆殺蟲”。利肺膠囊為純中藥制劑，由百部、五味子、白及、冬蟲夏草、蛤蚧等9 味中藥材精制而成，具有補腎益肺、滋陰保肺、消痰止咳、止血止痛、納氣定喘、抑菌殺蟲等多重功效，高度契合肺結核肺陰虧損證之核心病機要點，針對患者咳嗽、咯痰、咯血、胸痛等癥狀有良效，且有輔助抑制結核菌的作用。本研究中，在2HRZE/4HR 方案治療基礎上聯(lián)合使用利肺膠囊的治療組總有效率為 89.36%，較單純應用2HRZE/4HR 方案治療的對照組（72.34%）明顯提高，且治療組痰涂片轉陰率、病灶顯著吸收率、空洞閉合率均顯著高于對照組，對QLICD-PT 各領域評分及總分的改善效果亦較對照組更為突出；藥物不良反應方面相比，兩組無明顯差異，表明利肺膠囊與2HRZE4HR 方案聯(lián)用具有協(xié)同抗結核作用，可獲得較佳的療效及安全性，利于提高患者生命質量。

肺結核的發(fā)生、發(fā)展不僅與結核菌的毒力和數(shù)量有關，還受到宿主細胞免疫功能的重要影響，其主要的免疫保護機制是T 淋巴細胞介導的細胞免疫，CD4+、CD8+T 淋巴細胞水平及其平衡狀態(tài)與疾病轉歸及預后有密切聯(lián)系。其中CD4+T 細胞可調節(jié)T 淋巴細胞分泌相關免疫因子，為輔助性T 細胞；CD8+T 細胞則通過產生細胞毒作用、溶解失去免疫活性的靶細胞使之凋亡而破壞結核菌生存環(huán)境及抑制其增殖來發(fā)揮免疫保護作用，為抑制性T 細胞，故CD4+/CD8+比值可反映機體免疫平衡情況[12]。肺結核患者機體由于結核菌的持續(xù)感染刺激，導致免疫功能受到抑制，T 細胞免疫應答能力受限，外周血CD4+水平、CD4+/CD8+比值顯著降低，外周血CD8+水平則明顯升高，免疫反應平衡被打破，導致結核菌的再活化和復制，T 淋巴細胞亞群水平變化與病情嚴重程度有關[13]。CA125 是常用的腫瘤標志物，是在體腔上皮細胞表達的糖類蛋白，當支氣管上皮細胞被炎癥等病理因素激活后可分泌CA125，致使其在血液中水平升高，CA125 在肺結核早期輔助診斷及判斷其活動性方面具有重要價值[14]。IL-17為促炎癥性細胞因子，主要由CD4+T 淋巴細胞、單核細胞等分泌，可通過招募免疫細胞在炎癥部位聚集、誘導細胞因子和趨化因子產生，參與結核菌的早期防御，并隨著過度免疫防御的發(fā)生，加重感染部位的炎癥反應[15]。本研究中，治療后兩組外周血CD4+水平、CD4+/CD8+比值均顯著升高，外周血CD8+和血清CA125、IL-17 水平均顯著降低，但以治療組改變更為明顯；提示利肺膠囊與2HRZE4HR方案聯(lián)合對進一步抑制初治肺結核患者機體免疫功能紊亂及炎癥反應具有更突出優(yōu)勢，從而利于減輕肺部損傷及阻止病情進展。

綜上所述，利肺膠囊聯(lián)合2HRZE4HR 方案治療初治肺結核具有較好的臨床療效，能促進痰菌轉陰、病灶吸收與空洞閉合，調節(jié)機體免疫狀態(tài)及炎癥反應，利于生命質量改善，值得臨床推廣應用。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突