陳婷婷 許青 李曉宇 許明

（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院 1. 藥劑科；2. 泌尿外科 上海 200032）

腎移植術(shù)后血栓性微血管?。╰hrombotic microangiopathy，TMA）是移植后極其嚴重的并發(fā)癥，常導(dǎo)致移植物失功及患者預(yù)后不佳[1]。一項基于美國腎臟病數(shù)據(jù)系統(tǒng)（USRDS）的研究報告發(fā)現(xiàn)，移植后TMA 的總發(fā)病率為1.1%～14%，在診斷為移植后TMA 后3年的死亡率為50%[2]。TMA 是一組表現(xiàn)為微血管病性溶血性貧血、血小板減少、微血管血栓形成、多器官受累的急性臨床病理綜合征[3]。腎移植后TMA 尚無統(tǒng)一的診斷標準，全身表現(xiàn)與其他TMA 相似，可觀察到微血管病性溶血性貧血、血小板減少和血清乳酸脫氫酶水平升高等現(xiàn)象。腎移植后TMA 可分為新發(fā)性TMA 和復(fù)發(fā)性TMA，而新發(fā)性TMA 與許多因素相關(guān)，其發(fā)病機制尚不完全清楚，最常見的病因包括抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)（antibody-mediated rejection，ABMR）和鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitors，CNIs）、mTOR 抑制劑雷帕霉素等免疫抑制劑藥物毒性引起[1]。其他罕見的病因有病毒感染、抗病毒藥物、局部缺血再灌注損傷、抗血管內(nèi)皮生長因子抑制劑或C3 腎小球病在移植后發(fā)生表型轉(zhuǎn)化等[4-5]。而非免疫抑制藥物所引起的腎移植后新發(fā)TMA 則十分罕見。本研究報道1 例腎移植術(shù)后疑似米卡芬凈引起的新發(fā)性TMA，臨床藥師通過對案例進行回顧分析，旨在為腎移植術(shù)后TMA 的臨床診療提供參考。

1 病史摘要

患者，女性，53 歲，因尿毒癥擬行腎移植，于2020年7 月20 日就診于我院泌尿外科?；颊?年前因尿毒癥行腹透管置入術(shù)，腹透至今?；颊呒韧懈哐獕翰∈?年，術(shù)前長期口服氨氯地平（10 mg qd）、多沙唑嗪緩釋片（4 mg qn），血壓控制在120/80 mmHg；陣發(fā)性房顫病史，術(shù)前口服美托洛爾緩釋片（47.5 mg qn）控制心率?；颊咔嗝顾剡^敏史，否認食物過敏史，否認輸血史。

入院體檢：體溫36.7 ℃，脈搏71 次/min，呼吸18次/min，血壓130/74 mmHg。神志清楚，查體配合，全身皮膚未見皮疹、黃染，全身淺表淋巴結(jié)無腫大；心、肺、腹部檢查無明顯異常。

血常規(guī)：白細胞計數(shù)（white blood cell count，WBC）4.32×109/L，血紅蛋白（hemoglobin，Hb）111 g/L，血小板計數(shù)（platelet count，PLT）225×109/L，其他無明顯異常。

肝功能基本無異常。

腎功能：血清肌酐（serum creatinine, Scr）943 μmol/L，血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）20.9 mmol/L，其他無明顯異常。

結(jié)核桿菌、病毒性肝炎、HIV、巨細胞病毒、BK 病毒和梅毒篩查均為陰性。

診斷：尿毒癥；高血壓；陣發(fā)性房顫。

入院當天在全麻下行公民逝世后捐獻（donation after citizen death，DCD）供腎移植術(shù)?；颊叩拿庖哒T導(dǎo)方案為術(shù)中和術(shù)后第4 天分別使用巴利昔單抗20 mg，靜脈滴注1 次，術(shù)后予以他克莫司、嗎替麥考酚酯和糖皮質(zhì)激素的三聯(lián)免疫抑制方案，根據(jù)本移植中心臨床經(jīng)驗予以美羅培南、達托霉素和米卡芬凈預(yù)防感染（表1）。

表1 術(shù)后用藥方案

腎移植術(shù)后患者腎功能逐漸恢復(fù)，乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）逐漸上升，PLT 逐漸下降。d1：Scr 607 μmol/L，BUN 15.7 mmol/L，LDH 291 U/L，Hb 117 g/L，PLT 219×109/L；d2：Scr 222 μmol/L，BUN 8.3 mmol/L，LDH 639 U/L，Hb 114 g/L，PLT 135×109/L；d3：Scr 170 μmol/L，BUN 9.3 mmol/L，LDH 854 U/L，Hb 108 g/L，PLT 56×109/L，患者的PLT、Hb 和LDH 變化趨勢分別如圖1 和圖2 所示。術(shù)后第3 天開始予以重組人血小板生成素注射液（thrombopoietin，TPO）15 000 IU sc qd，升血小板治療。術(shù)后第4 天，患者外周血涂片顯示紅細胞大小不均，見破碎紅細胞約1.3%，Scr 161 μmol/L，BUN 13.5 mmol/L，LDH 978 U/L，Hb 100 g/L，PLT 24×109/L；此后患者血紅蛋白和血小板進一步下降，腎功能保持穩(wěn)定，至術(shù)后第6 天，LDH 869 U/L，Hb 68 g/dL，PLT 20×109/L，皮膚黏膜未見明顯瘀斑、瘀點，予以重組人促紅素-β（erythropoietin-β，EPO-β）5 000 IU皮下注射、1 次/d，病程中患者訴頭痛，未予以特殊處理。患者腎功能穩(wěn)定，排除抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)。臨床藥師考慮為藥物導(dǎo)致的TMA，建議停用相關(guān)藥物。術(shù)后第7 天停用米卡芬凈、達托霉素和貝米肝素。停用上述藥物后，患者血小板迅速升高，LDH 迅速下降。術(shù)后第10 天，患者Hb 57 g/L，PLT 117×109/L，停用美羅培南和TPO，予以靜脈滴注人免疫球蛋白（intravenous immunoglobulins，IVIG）15 g，1 次/d，共使用2 d，并輸注紅細胞4 個單位。術(shù)后第11 天，患者Hb 78 g/L，PLT 178×109/L，LDH 降低至451 U/L（圖1）。在經(jīng)過上述治療后，患者貧血得到改善。出院時LDH 299 U/L，Hb 104 g/L，PLT 493×109/L（圖2）?；颊叱鲈? 個月后因胸痛再次入院行冠脈造影術(shù)，再次使用肝素，未出現(xiàn)血小板減少等不良反應(yīng)。患者出院6 個月后門診隨訪，LDH 199 U/L，Hb 104 g/L，PLT 264×109/L。

圖1 患者所用藥物與血小板計數(shù)、血紅蛋白的變化

圖2 患者乳酸脫氫酶的變化趨勢

2 分析討論

2.1 患者發(fā)生腎移植術(shù)后TMA 是否為藥物不良反應(yīng)

本例患者此前未發(fā)生過TMA，此次TMA 為新發(fā)。腎移植后新發(fā)性TMA 最常見的原因為AMR 和免疫抑制劑毒性所致。該患者術(shù)后肌酐穩(wěn)定下降，無排斥反應(yīng)的征象，藥物所致TMA 不能排除。

本例患者因DCD 供腎移植術(shù)后使用米卡芬凈預(yù)防感染，術(shù)前檢測PLT 正常，使用米卡芬凈后發(fā)生PLT迅速減少，Hb 減少，LDH 升高，外周血涂片顯示紅細胞大小不均，可見破碎紅細胞，出現(xiàn)一過性頭痛，臨床診斷考慮為TMA。病程中，患者腎功能恢復(fù)穩(wěn)定，血清肌酐穩(wěn)定下降、未反彈，無抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)證據(jù)，無可誘導(dǎo)TMA 的其他感染證據(jù)，可排除抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)、病毒感染等原因所致的TMA[1]。停用米卡芬凈、達托霉素和貝米肝素后，患者PLT 開始逐步上升，LDH 逐步下降，使用IVIG 治療后，Hb 上升，最終患者PLT、Hb 以及LDH 均回復(fù)正常水平。本次案例中，患者使用的藥物中與TMA 存在時間關(guān)聯(lián)性的藥物有米卡芬凈、貝米肝素和達托霉素。低分子肝素導(dǎo)致的血小板減少為免疫性血小板減少性紫癜（immunologic thrombocytopenic purpura，ITP）[6]，目前尚未見低分子肝素誘導(dǎo)的TMA 報道，且患者出院1 個月后因房顫再次住院行冠脈造影術(shù)時，使用了肝素治療，未發(fā)生血小板減少，可以排除此次血小板減少為低分子肝素所致。達托霉素與患者TMA 的發(fā)生存在時間關(guān)聯(lián)性，但目前暫無達托霉素誘導(dǎo)的TMA 報道發(fā)生，因此考慮達托霉素導(dǎo)致的TMA 可能性小，米卡芬凈誘導(dǎo)的TMA 可能性較大。CNIs 也被報道與器官移植術(shù)后TMA 發(fā)生有關(guān)，該患者在腎移植術(shù)后他克莫司劑量未有變化，免疫抑制方案沒有改變，故可排除他克莫司所致[7]。

2.2 米卡芬凈所致的TMA

米卡芬凈屬于棘白菌素類抗真菌藥，通過抑制β-(1,3)-葡聚糖的合成，破壞真菌細胞壁而起作用[8]。米卡芬凈的嚴重不良反應(yīng)包括抗體依賴的溶血性貧血和血小板減少。TMA 是一種血栓性微血管病，以血小板減少、血涂片上有裂細胞的溶血和神經(jīng)異常為特征，對于有腎功能嚴重受損的患者，通常被描述為溶血性尿毒癥綜合征[9]。TMA 患者的實驗室檢查特征常為：貧血、間接膽紅素升高、LDH 升高，最重要的是外周血涂片存在破碎細胞，血小板通常減少至30×109/L 以下[6]。本例患者有嚴重的血小板減少現(xiàn)象，LDH 升高、外周血涂片可見破碎紅細胞，提示存在微血管病性溶血性貧血，臨床表現(xiàn)上出現(xiàn)過一過性頭痛，停用米卡芬凈后，上述實驗室指標及癥狀迅速恢復(fù)正常，符合米卡芬凈相關(guān)TMA 的診斷。米卡芬凈相關(guān)TMA 的發(fā)病機制類似于噻氯吡啶，與體內(nèi)1 型血小板結(jié)合蛋白基序的解聚蛋白樣金屬蛋白酶（ADAMTS13）活性降低有關(guān)，通過誘導(dǎo)自身抗體使ADAMTS13 功能喪失或其他機制改變ADAMTS13 的功能最終形成超大的vWF 分子，導(dǎo)致病理性血小板聚集、微血管血栓形成及相關(guān)器官損傷。根據(jù)諾氏不良反應(yīng)評分量表[10]，患者的TMA 與使用米卡芬凈很可能相關(guān)。

在目前報道的藥物引起的TMA 中，抗生素引起的TMA 并不常見，少數(shù)與抗生素相關(guān)的TMA 病例涉及環(huán)丙沙星、克拉霉素、頭孢菌素、哌拉西林、利福平、磺胺類、青霉素、氨芐青霉素等[11]。檢索PubMed、Web of Science、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫，截止2021年12 月，僅有1 例米卡芬凈相關(guān)TMA 的報道[12]，該病例中患者在使用米卡芬凈11 h 后，出現(xiàn)低血壓、少尿和發(fā)熱，血小板降低至34×109/L，LDH 500 U/L，在發(fā)生米卡芬凈相關(guān)性TMA 后2 d 因心臟驟停死亡，尸檢證實存在彌散性小血管血栓。

2.3 藥物所致TMA 的治療

對于藥物引起的TMA 目前尚無標準治療方案，多數(shù)情況下停藥是最佳選擇，其他治療還包括聯(lián)合血漿置換、糖皮質(zhì)激素、IVIG、利妥昔單抗以及使用長春新堿等[13-15]。絕大多數(shù)的藥物相關(guān)性TMA 均采用了血漿置換和糖皮質(zhì)激素治療。本例患者在停用米卡芬凈后使用了IVIG，此外由于因腎移植術(shù)后使用了糖皮質(zhì)激素抗排異，這可能是本例患者預(yù)后良好的原因之一。

3 結(jié)論

腎移植術(shù)后發(fā)生TMA 時，除了考慮疾病因素、CNIs 使用外，臨床藥師還應(yīng)提醒醫(yī)生考慮其他藥物所致的可能性，盡早停用可疑藥物，及時采取治療。