王瑞平 李斌

（上海市皮膚病醫(yī)院臨床研究與創(chuàng)新轉(zhuǎn)化中心 上海 200443）

臨床醫(yī)學(xué)歸屬于應(yīng)用科學(xué)范疇，來(lái)源于人類(lèi)應(yīng)對(duì)疾病的需求，服務(wù)對(duì)象主要是患者。同時(shí)，臨床醫(yī)學(xué)也是一門(mén)實(shí)踐科學(xué)，其通過(guò)準(zhǔn)確診斷患者個(gè)體的疾病類(lèi)型和病因并采用治療措施，最大程度上幫助患者恢復(fù)健康并改善預(yù)后。臨床醫(yī)學(xué)的發(fā)展是基于不斷更新的臨床研究問(wèn)題和這些問(wèn)題所帶動(dòng)的臨床相關(guān)研究，這些研究起源于臨床診斷和防治實(shí)踐中遇到的技術(shù)層面和實(shí)施層面的障礙以及人類(lèi)對(duì)控制疾病以追求健康長(zhǎng)壽的需求，這些障礙和需求構(gòu)成了臨床研究問(wèn)題。臨床研究問(wèn)題來(lái)源于臨床實(shí)踐，而臨床研究問(wèn)題的解決可以提高和改善臨床實(shí)踐中對(duì)臨床問(wèn)題的解決能力[1-2]。因此，如何基于臨床實(shí)踐提出科學(xué)問(wèn)題，如何通過(guò)規(guī)范的研究來(lái)解決臨床問(wèn)題是驅(qū)動(dòng)臨床診療水平不斷提升的原始策源力。

1 臨床研究選題來(lái)源

一項(xiàng)成功的臨床研究很大程度上取決于臨床研究選題。合理的臨床研究選題，緊跟學(xué)科前沿，研究成果能服務(wù)于患者，解決臨床實(shí)踐中面臨的困難和挑戰(zhàn)。一般情況下，臨床研究選題通常來(lái)源于社會(huì)熱點(diǎn)問(wèn)題、臨床實(shí)踐所面臨的困難、文獻(xiàn)閱讀、診療指南和科研規(guī)劃所提及的問(wèn)題等（圖1）。

圖1 臨床研究選題來(lái)源

1.1 社會(huì)熱點(diǎn)

社會(huì)熱點(diǎn)問(wèn)題是臨床研究選題的一個(gè)重要來(lái)源。如2019年中國(guó)武漢首次出現(xiàn)的新型冠狀病毒感染（corona virus disease 2019, COVID-19）疫情，給我國(guó)醫(yī)療領(lǐng)域帶來(lái)了前所未有的挑戰(zhàn)。當(dāng)時(shí)，對(duì)于這種新型冠狀病毒，現(xiàn)有的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)ζ渲跎?，因此在開(kāi)展基礎(chǔ)研究探究病毒結(jié)構(gòu)、病毒毒力和感染力等基礎(chǔ)研究的同時(shí)，還迫切需要了解病毒感染后患者的臨床癥狀、現(xiàn)有抗病毒藥物治療效果評(píng)價(jià)、病毒的主要傳播途徑和侵襲力、人群易感性、現(xiàn)有防控措施的保護(hù)效果、新型藥物和疫苗研發(fā)等一系列科學(xué)問(wèn)題。而要回答這些科學(xué)問(wèn)題就需要開(kāi)展臨床研究，逐一破解這些未知的科學(xué)問(wèn)題，為患者提供最及時(shí)可靠的臨床治療服務(wù)，保障廣大人民群眾的健康。醫(yī)務(wù)工作者在COVID-19 疫情期間，開(kāi)展的“評(píng)估長(zhǎng)期佩戴口罩對(duì)炎癥性皮膚病患者面部皮損的影響研究”“COVID-19 疫苗接種與白癜風(fēng)病情進(jìn)展的關(guān)聯(lián)性研究”等臨床研究項(xiàng)目，均是研究人員緊跟社會(huì)熱點(diǎn)開(kāi)展醫(yī)學(xué)領(lǐng)域臨床研究的良好范例。因此，臨床醫(yī)務(wù)人員要有敏銳的“嗅覺(jué)”，要善于從社會(huì)熱點(diǎn)中發(fā)現(xiàn)醫(yī)學(xué)相關(guān)的科學(xué)問(wèn)題，通過(guò)合理的研究設(shè)計(jì)和規(guī)范的項(xiàng)目實(shí)施來(lái)解決這些科學(xué)問(wèn)題，進(jìn)而推動(dòng)醫(yī)學(xué)診療水平的進(jìn)步和發(fā)展。

1.2 臨床實(shí)踐

日常的門(mén)診和病房診療工作是臨床醫(yī)務(wù)人員的“主戰(zhàn)場(chǎng)”。臨床醫(yī)務(wù)人員通過(guò)臨床實(shí)踐，不斷將更新的疾病診療知識(shí)轉(zhuǎn)化為解決患者臨床問(wèn)題的具體決策，改善患者的健康；同時(shí)，臨床實(shí)踐也為醫(yī)務(wù)人員反復(fù)驗(yàn)證現(xiàn)有知識(shí)和診療技術(shù)能否完全解決患者問(wèn)題提供了機(jī)會(huì)。在臨床實(shí)踐中，臨床醫(yī)務(wù)人員要善于觀(guān)察，勤于思考，對(duì)臨床診療過(guò)程中碰到的問(wèn)題和困難要多提問(wèn)，要保持一種鍥而不舍的鉆研精神和嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯繎B(tài)度，對(duì)于遇到的臨床問(wèn)題要通過(guò)查文獻(xiàn)、參加學(xué)術(shù)會(huì)議、請(qǐng)教有經(jīng)驗(yàn)的上級(jí)醫(yī)生或?qū)＜业韧緩絹?lái)深入學(xué)習(xí)和研究，在大量閱讀和積淀的基礎(chǔ)上提出科學(xué)假說(shuō)和科研問(wèn)題。例如，近年來(lái)銀屑病治療已進(jìn)入“生物制劑”時(shí)代，特別是經(jīng)醫(yī)保談判后大批“生物制劑”進(jìn)入我國(guó)《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄》，給銀屑病患者的帶來(lái)了福音。然而在臨床實(shí)踐過(guò)程中，盡管“生物制劑”很大程度上減輕了銀屑病患者的病痛，但停藥后復(fù)發(fā)問(wèn)題仍未得到有效解決。因此，針對(duì)這一個(gè)癥結(jié)，上海市皮膚病醫(yī)院銀屑病中西醫(yī)結(jié)合診療團(tuán)隊(duì)采用“序貫給藥”臨床研究設(shè)計(jì)，評(píng)估“生物制劑聯(lián)合決銀顆?！睂?duì)于銀屑病患者治療療效和復(fù)發(fā)影響。這一項(xiàng)針對(duì)臨床實(shí)踐面臨的問(wèn)題開(kāi)展的臨床研究得到了上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)評(píng)審專(zhuān)家一致認(rèn)可，給予重點(diǎn)項(xiàng)目立項(xiàng)。針對(duì)困惑中老年女性人群的“壓力性尿失禁”問(wèn)題，祖國(guó)醫(yī)學(xué)針灸診療技術(shù)發(fā)揮其自身優(yōu)勢(shì)，上海中醫(yī)藥大學(xué)和中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院等團(tuán)隊(duì)合作，開(kāi)展“針刺治療女性壓力性尿失禁隨機(jī)對(duì)照臨床研究”的系列臨床研究課題[3-4]，在國(guó)際權(quán)威期刊上發(fā)表了一系列的臨床研究成果，為患者解除了病痛（圖2）。因此，不難發(fā)現(xiàn)，臨床診療過(guò)程中尚未解決的問(wèn)題和不斷產(chǎn)生的新問(wèn)題是驅(qū)動(dòng)臨床醫(yī)學(xué)發(fā)展的動(dòng)力，而臨床醫(yī)務(wù)人員一定要重視臨床實(shí)踐，多觀(guān)察勤思考，不斷地發(fā)掘臨床潛在的臨床科研問(wèn)題，進(jìn)而帶動(dòng)臨床診療技術(shù)的發(fā)展。

圖2 基于臨床實(shí)踐選題的臨床研究課題立項(xiàng)和研究成果示例

1.3 文獻(xiàn)查閱和學(xué)習(xí)

醫(yī)學(xué)是伴隨著人類(lèi)文明的進(jìn)步而發(fā)展的，現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)已經(jīng)積累了大量疾病的臨床知識(shí)，許多疾病已經(jīng)有了系統(tǒng)的理論和不斷更新的臨床診療規(guī)范。但是，一般的教科書(shū)及診療規(guī)范提供的是較為系統(tǒng)、成熟和共性的知識(shí)，而醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)則可動(dòng)態(tài)地提供新的知識(shí)和研究進(jìn)展。文獻(xiàn)查閱和學(xué)習(xí)不僅可以幫助臨床醫(yī)務(wù)人員掌握所提出的問(wèn)題的研究現(xiàn)況，深入學(xué)習(xí)所關(guān)注問(wèn)題的認(rèn)識(shí)程度，得到臨床研究方法學(xué)啟發(fā)；另一方面，閱讀本學(xué)科領(lǐng)域的最新文獻(xiàn)報(bào)道也會(huì)激發(fā)新的思路和提出新的想法，特別是綜述類(lèi)文獻(xiàn)能夠讓讀者短時(shí)間內(nèi)對(duì)某一個(gè)研究專(zhuān)題的研究進(jìn)展、已獲得的知識(shí)及尚需繼續(xù)研究的問(wèn)題得到系統(tǒng)的認(rèn)識(shí)。特別值得注意的是，在閱讀英文《科學(xué)引文索引》（Science Citation Index, SCI）文獻(xiàn)材料時(shí)，臨床醫(yī)務(wù)人員要重點(diǎn)關(guān)注討論中“l(fā)imitation”（局限性）段落的內(nèi)容，因?yàn)檫@個(gè)部分是該論文作者團(tuán)隊(duì)闡述在本研究中存在的不足之處，包括未來(lái)繼續(xù)開(kāi)展臨床研究的方向和建議。臨床醫(yī)務(wù)人員認(rèn)真學(xué)習(xí)這個(gè)部分的內(nèi)容往往可以得到一些科研選題的思路，同時(shí)也可以學(xué)習(xí)這些文章的整體研究思路架構(gòu)和方法學(xué)應(yīng)用。此外，參加學(xué)術(shù)交流活動(dòng)也是促進(jìn)發(fā)現(xiàn)新的臨床研究問(wèn)題的極好機(jī)會(huì)，因?yàn)樵趯W(xué)習(xí)交流過(guò)程中，研究領(lǐng)域內(nèi)的優(yōu)秀專(zhuān)家講座內(nèi)容會(huì)高屋建瓴地綜述學(xué)科的最新進(jìn)展，并提出未來(lái)的研究方向。

1.4 診療指南和科研規(guī)劃查詢(xún)

基于Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)及循證醫(yī)學(xué)理論的不斷完善，高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不斷增加，這些都極大地促進(jìn)了臨床診療指南的科學(xué)化制定和不斷更新。規(guī)范的疾病臨床診療指南對(duì)涉及該疾病的每一種治療或預(yù)防措施均按照證據(jù)級(jí)別分類(lèi)，并會(huì)對(duì)特定疾病目前在診斷、治療和預(yù)防方面尚未解決的問(wèn)題進(jìn)行總結(jié)和論述，一定程度上指明了未來(lái)該疾病學(xué)科領(lǐng)域的研究方向。此外，國(guó)家科研管理部門(mén)和基金會(huì)也會(huì)定期發(fā)布研究方向的規(guī)劃或指南，這些規(guī)劃和指南是科研管理部門(mén)和基金委根據(jù)國(guó)家戰(zhàn)略需要，通過(guò)征詢(xún)行業(yè)內(nèi)頂級(jí)醫(yī)學(xué)專(zhuān)家制定而成，指明未來(lái)各學(xué)科方向需要研究的領(lǐng)域和科學(xué)問(wèn)題，具有很好的參考價(jià)值，也是未來(lái)臨床研究的風(fēng)向標(biāo)。例如，我國(guó)科技部、國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)和地方科研管理部門(mén)的官方網(wǎng)站都會(huì)定期發(fā)布科研計(jì)劃或項(xiàng)目招標(biāo)指南，如國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃專(zhuān)項(xiàng)、國(guó)家臨床醫(yī)學(xué)研究中心建設(shè)等。因此，臨床醫(yī)務(wù)人員應(yīng)學(xué)會(huì)利用互聯(lián)網(wǎng)查詢(xún)各相關(guān)政府官方網(wǎng)站，關(guān)注自身學(xué)科方向的診療指南更新和科研規(guī)范招標(biāo)指南，結(jié)合自身的研究基礎(chǔ)，進(jìn)而制定未來(lái)的臨床研究問(wèn)題和發(fā)展方向。

2 臨床研究選題原則

臨床醫(yī)務(wù)人員通過(guò)社會(huì)熱點(diǎn)、臨床實(shí)踐、文獻(xiàn)閱讀、診療指南和科研規(guī)劃等途徑獲取核心信息進(jìn)而初步確定臨床研究選題方向后，接下來(lái)要做的一項(xiàng)重要工作就是擬定一份科研計(jì)劃書(shū)，以便后續(xù)指導(dǎo)研究項(xiàng)目的穩(wěn)步實(shí)施和科研成果產(chǎn)出。在制定科研計(jì)劃書(shū)之前，臨床醫(yī)務(wù)人員須根據(jù)臨床研究選題的要求進(jìn)一步確認(rèn)項(xiàng)目實(shí)施的科學(xué)性、重要性、必要性和可行性等問(wèn)題，這些內(nèi)容均屬于臨床研究選題的原則范疇，需要研究者在選題和制定科研計(jì)劃書(shū)時(shí)嚴(yán)格遵守。

2.1 具有臨床或公共衛(wèi)生學(xué)意義

在進(jìn)行臨床研究選題時(shí)，研究者應(yīng)特別重視研究選題是否具有臨床意義或公共衛(wèi)生學(xué)意義。換言之，研究者最后確定的臨床研究項(xiàng)目數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分完成后，如果研究結(jié)論具備能夠填補(bǔ)某疾病診療空白、改寫(xiě)臨床診療指南、促進(jìn)臨床療效的提升、降低患者痛苦和治療成本、預(yù)防疾病復(fù)發(fā)等特征，方為一項(xiàng)具有臨床價(jià)值的臨床研究項(xiàng)目。如果一項(xiàng)臨床研究項(xiàng)目完成后，未對(duì)疾病的診療產(chǎn)生影響，不具備一定的公共衛(wèi)生價(jià)值和意義，那么這便是價(jià)值不高的臨床研究。在判定一項(xiàng)臨床研究選題是否具備重要性和臨床/公共衛(wèi)生學(xué)意義時(shí)，可以參考以下幾個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：①擬開(kāi)展的研究是否屬于常見(jiàn)病或多發(fā)病，研究成果是否惠及較大的患者群體；②研究?jī)?nèi)容是否屬于國(guó)家或地區(qū)的研究規(guī)范指出的研究重點(diǎn)；③研究結(jié)果是否能夠改善臨床診療實(shí)踐；④研究結(jié)果是否能夠?qū)膊〉脑\療添加新的知識(shí)；⑤研究結(jié)果是否可以推動(dòng)自主知識(shí)產(chǎn)品研發(fā)，產(chǎn)生一定的社會(huì)影響力；⑥研究結(jié)果是否存在宏觀(guān)上的公共衛(wèi)生價(jià)值，是否能夠提升人民群眾的整體健康水平。

2.2 研究?jī)?nèi)容新穎性

臨床研究選題在滿(mǎn)足具有臨床或公共衛(wèi)生學(xué)意義的前提下，還應(yīng)保障研究?jī)?nèi)容的新穎性，也即要具備創(chuàng)新性的特點(diǎn)。創(chuàng)新性是指研究問(wèn)題和采用的研究方法具有原創(chuàng)性和獨(dú)特性，是臨床研究成果影響力和社會(huì)價(jià)值的重要基礎(chǔ)。簡(jiǎn)單重復(fù)既往研究、缺乏創(chuàng)新的臨床研究項(xiàng)目不僅難以獲得立項(xiàng)資助，而且其后續(xù)的研究成果往往無(wú)臨床使用價(jià)值，將會(huì)是對(duì)人力、物資和社會(huì)資源的一種浪費(fèi)。值得注意的是，在醫(yī)學(xué)臨床實(shí)踐中提出一個(gè)有創(chuàng)新性的臨床研究題目通常不太容易，需要臨床醫(yī)務(wù)人員做一個(gè)“有心人”，在診療過(guò)程中多觀(guān)察勤思考，注重日常積累，厚積薄發(fā)。此外，研究者的創(chuàng)新思維能力是創(chuàng)新性研究的重要基礎(chǔ)，因此，平常還應(yīng)注重臨床創(chuàng)新思維的培養(yǎng)，而創(chuàng)新能力取決于對(duì)現(xiàn)存知識(shí)和方法缺陷的認(rèn)識(shí)和評(píng)價(jià)能力，所以還要留意在廣泛接受的常識(shí)中發(fā)現(xiàn)問(wèn)題矛盾和解決問(wèn)題的能力培養(yǎng)。

2.3 研究方案便于實(shí)施

相比于需要良好的實(shí)驗(yàn)室平臺(tái)、生物樣本庫(kù)和動(dòng)物房等基礎(chǔ)條件支撐的基礎(chǔ)研究，臨床研究項(xiàng)目數(shù)據(jù)采集來(lái)源于現(xiàn)實(shí)診療環(huán)境，對(duì)實(shí)驗(yàn)室的依賴(lài)性很低，因此適合廣大缺乏基礎(chǔ)研究科研條件的臨床醫(yī)務(wù)人員開(kāi)展。鑒于臨床研究項(xiàng)目的這一特征，臨床醫(yī)務(wù)人員在項(xiàng)目選題和撰寫(xiě)研究方案時(shí)，應(yīng)考慮研究方案實(shí)施的便利性，在滿(mǎn)足研究設(shè)計(jì)目標(biāo)的前提下盡可能簡(jiǎn)化研究設(shè)計(jì)流程，便于項(xiàng)目后期的開(kāi)展。須特別指出的是，臨床研究項(xiàng)目選題要契合課題組和依托單位的實(shí)際能力，不能一味地追求課題的“高、大、上”，研究項(xiàng)目涉及的樣本量也要根據(jù)項(xiàng)目資助周期和單位實(shí)際情況而定，也不應(yīng)該單純地選擇大樣本設(shè)計(jì)方案。

2.4 研究實(shí)施的可行性

研究的可行性是指完成擬開(kāi)展研究項(xiàng)目所需要的條件是否具備，應(yīng)從一般從技術(shù)可行性、操作可行性、時(shí)間進(jìn)程可行性、經(jīng)費(fèi)可行性等多個(gè)維度進(jìn)行考慮。①技術(shù)可行性是要求臨床研究項(xiàng)目選題要契合研究者的技術(shù)能力，不能盲目貪大，這便需要研究者選題前確認(rèn)是否具備相應(yīng)的專(zhuān)業(yè)背景、團(tuán)隊(duì)是否具有相關(guān)的工作基礎(chǔ)，同時(shí)是否還具備開(kāi)展該研究所需要的儀器設(shè)備和能力。②操作科學(xué)性主要考慮擬開(kāi)展的臨床研究項(xiàng)目在具體實(shí)施的各個(gè)環(huán)節(jié)是否具備相應(yīng)的條件，包括充足的病例資源、合格的資質(zhì)、良好的實(shí)驗(yàn)室和生物標(biāo)本庫(kù)支撐等內(nèi)容。③時(shí)間進(jìn)程科學(xué)性則包括研究者本人和團(tuán)隊(duì)的時(shí)間安排，所申請(qǐng)的研究基金對(duì)項(xiàng)目的時(shí)間進(jìn)程要求和研究設(shè)計(jì)本身需求的時(shí)間是否符合，這些均需要研究者認(rèn)真考慮。例如，研究者申請(qǐng)課題時(shí)，在個(gè)人和團(tuán)隊(duì)對(duì)本課題的每年可貢獻(xiàn)的時(shí)間方面，如果申請(qǐng)人和團(tuán)隊(duì)中部分參加者正在承擔(dān)其他研究項(xiàng)目，一定要保證每個(gè)人參與各個(gè)項(xiàng)目的年累計(jì)工作時(shí)長(zhǎng)應(yīng)≤12 個(gè)月，否則一旦被資助方通過(guò)網(wǎng)絡(luò)軟件查詢(xún)出來(lái)，便會(huì)導(dǎo)致項(xiàng)目無(wú)法立項(xiàng)。④經(jīng)費(fèi)可行性是在臨床研究項(xiàng)目開(kāi)展所獲得的科研經(jīng)費(fèi)支持是否能夠支撐該項(xiàng)目的順利開(kāi)展。

2.5 選題是否符合倫理標(biāo)準(zhǔn)

由于臨床研究的對(duì)象為患者和健康受試者，對(duì)任何臨床研究問(wèn)題的研究過(guò)程都應(yīng)符合醫(yī)學(xué)倫理標(biāo)準(zhǔn)。臨床醫(yī)務(wù)人員在選題和研究方案設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)遵守世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)《赫爾辛基宣言》和國(guó)家《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》等要求。