相三婷, 王文平, 雷 凡, 李 倩, 俞飛虹

(1. 南京醫(yī)科大學(xué)附屬江寧醫(yī)院 超聲診斷科, 江蘇 南京, 211199;2. 南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 超聲診斷科, 江蘇 南京, 210029)

新輔助化療(NAC)是目前局部進展期乳腺癌患者的標準治療方法,術(shù)前進行NAC能縮小乳腺癌腫瘤體積,增大保乳手術(shù)機會,還能延長患者術(shù)后無病生存期[1]。多項臨床研究[1-2]已顯示, NAC具有良好治療效果,病理完全緩解(PCR)率高達30%。由于腫瘤的異質(zhì)性,不同患者對化療的反應(yīng)也不同,部分患者對化療藥物不敏感,從而引起病情延誤。因此治療早期對乳腺癌患者NAC反應(yīng)進行預(yù)測評估是至關(guān)重要。超聲剪切波彈性成像(SWE)作為一項新型的超聲技術(shù),主要應(yīng)用于定量測量病變區(qū)域的硬度信息[3-4], 在實踐中彈性成像已被證實在區(qū)分乳腺腫塊良惡性方面有著較好的鑒別診斷價值[5]。研究[6]發(fā)現(xiàn),腫瘤組織的硬度與腫瘤進展及生長方式顯著相關(guān),因為癌癥的生長浸潤需要大量細胞外基質(zhì)(如膠原蛋白),彈性成像能通過評價腫塊的硬度反映細胞外基質(zhì)的構(gòu)成,因此可以作為二維超聲的補充。另外, SWE也發(fā)現(xiàn),乳腺癌在NAC前后彈性值的變化與殘留癌的存在顯著相關(guān)[7]。因此,本研究主要目的是在治療早期階段探索乳腺癌SWE參數(shù)變化率對NAC效果的預(yù)測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集2020年6月—2021年12月96例經(jīng)超聲引導(dǎo)穿刺活檢確診為浸潤性乳腺癌的患者的資料,納入標準: ① 患者均接受標準的NAC方案,隨后進行手術(shù)切除; ②患者在NAC前及第2周期后均進行常規(guī)超聲和SWE檢查; ③ 患者為單側(cè)單發(fā)腫瘤且無遠處轉(zhuǎn)移。排除標準: ① 缺少完整臨床病理資料者; ② 超聲圖像質(zhì)量差者; ③ 患者NAC前已進行其他抗腫瘤治療者。本研究設(shè)計和方案經(jīng)南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準?；仡櫵谢颊吲R床及病理報告,記錄所有病例的臨床病理特征,包括年齡、腫瘤TMN分期、免疫組化結(jié)果、腫瘤組織學(xué)分期等。

1.2 方法

所有乳腺病灶在NAC前均進行超聲引導(dǎo)下穿刺活檢并獲得免疫組織化學(xué)檢測結(jié)果,包括雌激素受體(ER)、孕酮受體(PR)、人表皮生長因子受體2(HER2)及Ki-67的表達情況。所有患者均接受6～8個周期的標準NAC, 參照乳腺癌診療指南以蒽環(huán)類和/或紫杉類治療方案為主, HER2陽性乳腺癌患者接受曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗治療?；颊逳AC結(jié)束后均行乳房切除術(shù)或保乳治療,根據(jù)病理結(jié)果將患者分為PCR組和非PCR組。PCR根據(jù)Miller-Payne病理反應(yīng)性分級標準被定義為NAC后乳腺手術(shù)標本中腫瘤細胞完全缺失。

1.3 超聲數(shù)據(jù)采集

使用Aixplorer超聲儀器(SuperSonic Imagine, 法國)在患者NAC前和第2次化療周期后分別進行超聲檢查,該儀器配備4～15 MHz探頭。超聲醫(yī)生對每個病灶大小(病變的最大直徑)分別進行3次測量,如果最大病變直徑大于探頭的寬度,則進行多次測量以獲得整個病變的最大直徑,最后取3次測量值的平均值用于統(tǒng)計分析。

從二維超聲切換到SWE模式,在采集SWE圖像期間,探頭不施加壓力并在病灶上保持不動約10 s, 并同時指導(dǎo)患者屏住呼吸。組織彈性使用彩色編碼進行描繪,顏色范圍從藍色(軟)到紅色(硬)。感興趣區(qū)域包括病變和瘤周組織,不包括周圍皮膚和胸壁。然后由SWE系統(tǒng)自動計算出表示楊氏模量的定量彈性值(0～300 kPa), 每個病灶進行3次測量并取平均值作為最后的統(tǒng)計數(shù)值。觀察NAC第2周期末病灶最大直徑變化率(ΔD)。每位患者均在2個時間點進行超聲彈性檢查來評估腫瘤硬度變化,分別在NAC前測得楊氏模量最大值(Emax0)、平均值(Emean0)和NAC第2周期末的Emax1和Emean1。進一步計算腫瘤彈性的變化率: NAC第2個周期末彈性平均值變化率(ΔEmean)=(Emean0-Emean1)/Emean0×100%和NAC第2個周期末彈性最大值變化率(ΔEmax)=(Emax0-Emax1)/Emax0×100%[8]。所有超聲檢查均由2名工作經(jīng)驗大于5年的超聲醫(yī)師共同完成,當診斷評估出現(xiàn)分歧時,經(jīng)討論后統(tǒng)一最后結(jié)果。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0進行統(tǒng)計數(shù)據(jù)分析,計量資料比較采用t檢驗或非參數(shù)Mann-WhitneyU檢驗,計數(shù)資料比較采用Pearson卡方檢驗。對單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義的指標進行多元Logistic回歸分析,從而獲得對NAC反應(yīng)有效的關(guān)鍵影響因素。繪制受試者工作特征(ROC)曲線評估不同參數(shù)預(yù)測NAC病理反應(yīng)的效能,最后通過DeLong檢驗比較不同曲線下面積(AUC)間的差異。雙側(cè)P<0.05表明差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床病理資料比較

符合條件的96例浸潤性乳腺癌患者納入本研究,年齡(48.6±10.2)歲, NAC前病變平均直徑(超聲測量最大直徑)為(32.45±11.32) mm。所有患者根據(jù)NAC后手術(shù)病理結(jié)果分為PCR組和非PCR組,其中33例患者達到PCR, 63例患者為非PCR。PCR組中HER2陽性患者占比(75.8%, 25/33)高于非PCR組(49.2%, 31/63), 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05); PCR組的Ki-67指數(shù)高于非PCR組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 PCR組和非PCR組患者的臨床病理資料比較

2.2 超聲彈性參數(shù)比較

NAC第2個周期后, PCR組與非PCR組ΔD、ΔEmax、ΔEmean相比,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05), 但2組NAC治療前腫塊最大直徑差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 PCR組和非PCR組患者的超聲彈性參數(shù)比較

2.3 多因素Logistic 回歸分析

將與PCR有統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性的參數(shù)行多因素Logistic回歸分析,其中HER2陽性和ΔEmax有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。 因此HER2陽性(OR=6.25)、ΔEmax(OR=3.72)均是治療早期預(yù)測乳腺癌患者NAC治療后是否達到PCR的獨立預(yù)測因子。

2.4 定量參數(shù)對NAC病理反應(yīng)的預(yù)測效能

HER2和ΔEmax聯(lián)合預(yù)測模型在治療早期評估NAC病理反應(yīng)方面有著較好的預(yù)測效能,其AUC為0.87(95%CI: 0.79～0.94), 高于HER2的AUC值0.71(95%CI: 0.61～0.81), 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。聯(lián)合預(yù)測模型也高于ΔEmax單獨預(yù)測的AUC值0.80(95%CI: 0.71～0.89), 但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.08), 三者預(yù)測的ROC曲線見圖1。另外, HER2和ΔEmax聯(lián)合預(yù)測模型的準確度為86.4%, 敏感度為63.6%, 特異度為98.4%, 陽性預(yù)測值為95.4%, 陰性預(yù)測值為83.8%。

圖1 HER2、ΔEmax及ΔEmax聯(lián)合HER2預(yù)測乳腺癌NAC后病理反應(yīng)的ROC曲線

3 討 論

本研究結(jié)果表明, PCR組和非PCR組經(jīng)過2次化療周期后腫瘤組織Emax1和Emean1均下降,但PCR組患者的組織硬度下降更明顯,因此證實在治療早期通過SWE技術(shù)測量腫瘤彈性的變化能夠反映NAC的治療效果。本研究還發(fā)現(xiàn),與單純運用病理資料或超聲彈性數(shù)據(jù)比較, ΔEmax和HER2聯(lián)合預(yù)測模型有更令人滿意的預(yù)測效能。

常規(guī)灰階超聲主要是通過腫塊最大直徑及回聲的動態(tài)變化來評價NAC的病理反應(yīng),實踐上腫瘤最大直徑的動態(tài)變化并不能成為區(qū)分NAC有反應(yīng)和無反應(yīng)的敏感指標[9]。首先,當腫瘤對NAC有反應(yīng)時,腫瘤內(nèi)部及其微環(huán)境就會發(fā)生變化,腫瘤細胞會變得缺氧和碎片化,并逐步變成纖維化組織,但人類無法在治療早期通過灰階圖像解讀這些變化;其次,部分腫瘤形態(tài)可能呈不規(guī)則型, NAC后腫瘤體積會相對減小,但最大直徑可能保持不變,因此灰階超聲并不是預(yù)測NAC反應(yīng)的理想選擇方式[10]。然而,與灰階超聲不同, SWE可以評估腫瘤的組織硬度,在NAC化療期間不同時點對腫瘤組織硬度進行檢測,能夠間接反映腫瘤間質(zhì)成分的變化[8, 11]。

NAC反應(yīng)主要是由腫瘤細胞和微環(huán)境之間復(fù)雜的相互作用決定的。報道[12]稱,在影像檢查圖像能觀察到腫瘤形態(tài)變化之前,NAC早期腫瘤組織內(nèi)就已經(jīng)出現(xiàn)微血管和生物學(xué)特性的變化。為了能夠在治療早期評估乳腺癌患者是否受益于NAC, 對于無反應(yīng)患者而言,盡可能早調(diào)整治療策略可避免不必要的化療副作用。因此,結(jié)合既往研究報道[13]SWE參數(shù)的無創(chuàng)模型對NAC反應(yīng)的預(yù)測結(jié)果,在平衡時間和預(yù)測的準確度后,本研究確定預(yù)測乳腺癌患者NAC病理反應(yīng)的最佳時點為第2個治療周期后。本研究結(jié)果還顯示, PCR組的彈性楊氏模量平均值變化率ΔEmean和最大值變化率ΔEmax與非PCR組比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。多因素Logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn),第2個治療周期后的ΔEmax是預(yù)測NAC后病理反應(yīng)的獨立影響因素,且有較高的準確度、敏感度和特異度,同樣也表明ΔEmax可作為早期識別患者能否達到PCR的有效指標。

另外, HER2也是預(yù)測NAC療效的重要指標[14-15]。NAC是HER2陽性乳腺癌患者的標準治療選擇,本治療中HER2陽性患者在曲妥珠單抗為主的靶向治療下,患者的治療效果和預(yù)后均得到提高。因此, HER2聯(lián)合ΔEmax預(yù)測診斷模型有更好的預(yù)測效能和準確度,若模型能在治療早期準確預(yù)測非PCR患者,其可能會受益于及時的治療方案調(diào)整; 若在模型協(xié)助下PCR患者被早期準確識別,可指導(dǎo)臨床術(shù)前選擇保乳手術(shù)來替代乳房根治術(shù)。

本研究同樣存在一些不足:首先,研究樣本量相對較小,由于本研究是回顧性研究分析,納入患者的數(shù)量有限;其次,本研究為了獲得更全面的評估,還納入體積較大的病灶,其中包括部分伴有鈣化或壞死的病灶,并且不同乳腺癌患者NAC化療后纖維化程度的不同也會對實驗結(jié)果有影響,因此基于SWE技術(shù)的局限性,測量偏差是不可避免的;最后,腫瘤內(nèi)微血管結(jié)構(gòu)也是影響NAC反應(yīng)的一個重要因素,將超聲彈性和血管成像結(jié)合觀察可能為預(yù)測NAC病理反應(yīng)提供更好的價值。

綜上所述,采用SWE技術(shù)測量乳腺癌早期彈性的變化能夠反映和預(yù)測NAC的治療效果, ΔEmax和HER2聯(lián)合模型可以提高乳腺癌NAC病理反應(yīng)性的預(yù)測效能,后期將通過前瞻性納入更多樣本進一步提高模型穩(wěn)定性和臨床實用性。