李 波，趙 彪，朱俞樸，陳 佳，袁美芳

昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院·云南省腫瘤醫(yī)院放射治療科，云南 昆明 650118

近年來，我國食管癌的發(fā)病率呈現(xiàn)逐漸上升趨勢，其發(fā)病率和病死率居第6 位和第4 位［1］，且70%的食管癌患者就診時(shí)已屬中晚期，失去了手術(shù)的機(jī)會，放射治療成為中晚期食管癌的主要治療手段［2］。隨著放療設(shè)備及技術(shù)的不斷更新，靜態(tài)調(diào)強(qiáng)放療（IMRT）容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放療（VMAT）等新技術(shù)已被廣泛應(yīng)用，這兩種放療技術(shù)都可提高靶區(qū)的適形度和均勻性，同時(shí)減少危及器官的受照劑量［3］。目前已有一些研究報(bào)道食管癌不同放療技術(shù)靶區(qū)及危及器官劑量參數(shù)的對比研究，但結(jié)論不盡相同，為了探索何種放療技術(shù)能讓食管癌患者獲益最大及解決以往研究中出現(xiàn)的不一致性，本研究針對食管癌IMRT 和VMAT 兩種放療技術(shù)的劑量學(xué)參數(shù)進(jìn)行了Meta 分析，以期能為臨床提供有價(jià)值的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

后循環(huán)缺血發(fā)病因素復(fù)雜，主要影響因素包括動(dòng)脈粥樣硬化、腦血管栓塞、穿支小動(dòng)脈病變等[3] 。臨床上對患者行CT血管造影、多普勒超聲聯(lián)合MRI檢查可確診該病。通過觀察血液流變學(xué)指標(biāo)可了解患者血液改善情況，同時(shí)為評估心腦血管疾病治療效果提供有價(jià)值參考依據(jù)。藥物治療是臨床針對后循環(huán)缺血患者的主要治療方式，故尋求一種療效確切、安全性高的治療方案至關(guān)重要。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

檢索Embase、Cochrane 圖書館、PubMed、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方、維普、中國生物醫(yī)學(xué)庫（CMB）數(shù)據(jù)庫自建庫以來所收錄的中英文文章。英文以“esophageal cancer”“esophageal neoplasm”“intensity modulation radiation therapy”“IMRT”“volumetric modulated arc radiotherapy”“VMAT”“Rapid arc”，“Dosimetry”為主題詞和自由詞進(jìn)行檢索。中文以“食管癌、食管腫瘤、靜態(tài)調(diào)強(qiáng)、容積調(diào)強(qiáng)、劑量學(xué)”為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索。對中英文的數(shù)據(jù)庫參考文獻(xiàn)均輔以人工檢索，保證文獻(xiàn)查全。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

研究對象均為食管癌；研究均為食管癌IMRT 與VMAT 的物理劑量研究；危及器官需包括雙肺（Alllung）、心臟（Heart）和脊髓（Cord）；文獻(xiàn)中有明確的IMRT 與VMAT 危及器官的相關(guān)參數(shù)數(shù)據(jù)；均為公開發(fā)表的全文文獻(xiàn)；若存在重復(fù)研究，則納入最大樣本量數(shù)據(jù)最全的研究。

1.3 文獻(xiàn)剔除標(biāo)準(zhǔn)

系統(tǒng)分析及綜述；未發(fā)表的文章；案例報(bào)告、會議摘要；放療方式非IMRT 與VMAT 的劑量學(xué)比較；文獻(xiàn)中無詳細(xì)的參數(shù)數(shù)據(jù)，如無標(biāo)準(zhǔn)差或僅提供數(shù)據(jù)范圍的。

1.4 資料提取及質(zhì)量評價(jià)

26 篇文章提供IMRT vs VMAT 治療食管癌的雙肺V20，7 篇文章提供IMRT vs VMAT 治療食管癌的雙肺V30，異質(zhì)性分析I2均＞50%， 均采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，21 篇文章提供IMRT vs VMAT 治療食管癌的雙肺Dmean，異質(zhì)性分析I2均＜50%，采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示：雙肺V20的效應(yīng)量MD=1.71，95%CI（0.48～2.93），詳見圖7；雙肺V30的效應(yīng)量MD=1.63，95%CI（-0.02～3.27），見圖8；雙肺Dmean的效應(yīng)量MD=0.30，95%CI（-0.00～0.06），見圖9；VMAT 較IMRT 更能降低肺V20、V30和Dmean，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P≤0.05）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

25 篇文章提供IMRT vs VMAT 治療食管癌的雙肺V5，23篇文章提供IMRT vs VMAT 治療食管癌的雙肺V10，異質(zhì)性分析I2均＜50%，均采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示：雙肺V5的效應(yīng)量MD=-4.47，95%CI（-5.52～-3.43），見圖5；雙肺V10 的效應(yīng)量MD=-1.92，95%CI（-3.01～-0.82），見圖6，IMRT 較VMAT 更能降低肺V5和V10，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索

初次檢索獲得329 篇相關(guān)文獻(xiàn)，閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要后初步納入文章35 篇，進(jìn)一步閱讀全文后排除文章9 篇，最終納入26 篇符合要求的文獻(xiàn)［4-29］。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1，納入文獻(xiàn)的基本信息詳見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

表1 納入文獻(xiàn)的基本信息

2.1 PTV的觀察指標(biāo)比較

綜上所述，在婦產(chǎn)科學(xué)臨床教學(xué)中采用目標(biāo)管理和臨床路徑，規(guī)范教學(xué)流程，學(xué)生學(xué)習(xí)積極性和主動(dòng)性較高，學(xué)習(xí)過程中圍繞診斷、治療、預(yù)后三方面，學(xué)生形成完整的臨床知識結(jié)構(gòu)，有利于提升臨床診斷正確性，培養(yǎng)終身學(xué)習(xí)和探究的思維，順應(yīng)醫(yī)學(xué)教學(xué)模式發(fā)展。

圖2 食管癌IMRT與VMAT PTV的CI比較情況

圖3 食管癌IMRT與VMAT PTV的MU比較情況

圖4 食管癌IMRT與VMAT PTV的HI比較情況

2.2 雙肺的觀察指標(biāo)比較

采用國際Cochrane 協(xié)作組提供的RevMan 5.4 軟件進(jìn)行Meta 分析。納入結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，如I2＜50%，采用固定效應(yīng)模型；如I2≥50%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，P＜0.05 認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用倒漏斗圖識別評價(jià)發(fā)表性偏倚。

圖5 食管癌IMRT與VMAT的雙肺V5比較情況

圖6 食管癌IMRT與VMAT的雙肺V10比較情況

依照納入排除標(biāo)準(zhǔn)，兩位研究者獨(dú)立閱讀題目、摘要及全文對檢索到的文獻(xiàn)進(jìn)行資料選擇、數(shù)據(jù)提取、質(zhì)量評價(jià)，對有分歧而難以確定的文章通過討論作出決定。資料提取信息包括下列信息：第一作者、發(fā)表時(shí)間、患者樣本量、靶區(qū)和危及器官的觀察指標(biāo)等相關(guān)數(shù)據(jù)。其中，計(jì)劃靶區(qū)（Planning Target Volume，PTV）的觀察指標(biāo)包括：適形度指數(shù)（Conformity Index，CI）、均勻性指數(shù)（Homogeneity Index，HI）和機(jī)器跳數(shù)（MU），危及器官的觀察指標(biāo)包括雙肺V5、V10、V20、V30和Dmean，心臟V30、V40和脊髓Dmax。

在食管癌的放射治療中，提高靶區(qū)劑量、降低肺及心臟的照射劑量是提高腫瘤控制率、減少患者副反應(yīng)的關(guān)鍵，隨著放療技術(shù)的進(jìn)步，IMRT 與VMAT 成為食管癌外照射的主流方式。IMRT 技術(shù)放療方案設(shè)置多個(gè)靜態(tài)射野從不同方向照射靶區(qū)［30］，設(shè)置計(jì)劃參數(shù)和子野數(shù)進(jìn)行劑量雕刻，使劑量適形于靶區(qū)；VMAT 技術(shù)是360°旋轉(zhuǎn)照射技術(shù)，在機(jī)架旋轉(zhuǎn)過程中MLC連續(xù)運(yùn)動(dòng)，配合連續(xù)輸出的射線實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)的劑量雕刻［31］。本研究對食管癌IMRT 和VMAT兩種放療技術(shù)的靶區(qū)適形度指數(shù)（CI）、均勻性指數(shù)（HI）和MU 進(jìn)行了Meta 分析比較，結(jié)果顯示VMAT 比IMRT 有更好的CI 和HI 及更少的機(jī)器跳數(shù)，結(jié)果均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由于VMAT 的入射角度和射線束的可調(diào)度比IMRT 多得多，使劑量雕刻更精細(xì)和更均勻，因此靶區(qū)的適形度和均勻性更優(yōu)，相關(guān)研究表明［32］，單次大劑量照射及靶區(qū)的熱點(diǎn)可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)食管狹窄、穿孔和出血等并發(fā)癥，VMAT 技術(shù)較好的靶區(qū)均勻性可以降低此風(fēng)險(xiǎn)。在機(jī)器跳數(shù)（MU）上，因?yàn)閂MAT 可以實(shí)現(xiàn)機(jī)架、MLC 和輸出的射線束快速連續(xù)運(yùn)動(dòng)，治療時(shí)間（射線出束照射時(shí)間）相對縮短，所以機(jī)器輸出劑量（跳數(shù)）相對較少，能縮短患者的治療時(shí)間和提高放療技師的工作效率。

圖7 食管癌IMRT與VMAT的雙肺V20比較情況

圖8 食管癌IMRT 與VMAT的雙肺V30 比較情況

圖9 食管癌IMRT 與VMAT的雙肺Dmean比較情況

2.3 Heart和Cord的觀察指標(biāo)比較

提供IMRT vs VMAT 治療食管癌的心臟V30、心臟V40和脊髓Dmax的文章數(shù)分別是19篇、14篇和25篇，異質(zhì)性分析I2均≥50%，均采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示：心臟V30的效應(yīng)量MD=1.78，95%CI（0.05～3.52），見圖10；心臟V40的效應(yīng)量MD=2.16，95%CI（0.40～3.92），見圖11；脊髓Dmax 的效應(yīng)量MD=0.61，95%CI（0.10～1.12），見圖12；VMAT較IMRT更能降心臟V30、V40和脊髓的Dmax，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P≤0.05）。

圖10 食管癌IMRT與VMAT的心臟V30比較情況

圖11 食管癌IMRT與VMAT的心臟V40比較情況

圖12 食管癌IMRT與VMAT的脊髓Dmax比較情況

3 討論

如在強(qiáng)化學(xué)生關(guān)于側(cè)面描寫和正面描寫兩種寫作技巧時(shí)，筆者選取了《口技》一文作為講解范例，筆者讓學(xué)生在已經(jīng)理解文意的基礎(chǔ)上再次閱讀，并根據(jù)“夢中驚醒”“漸入夢鄉(xiāng)”和“火起群亂”三方面梳理文章的寫作順序，剖析該文章描寫技巧的使用，而在學(xué)生對側(cè)面描寫與正面描寫有所認(rèn)知后，筆者又布置了與之相關(guān)的“音樂”描寫，并讓學(xué)生在寫作過程中采用側(cè)面描寫與正面描寫兩種寫作技巧，使得學(xué)生所掌握的理論知識能夠快速有效地與實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)結(jié)合，真正提升其寫作水平。

17篇文章提供IMRT vs VMAT 治療食管癌PTV 的CI和MU，11 篇文章提供IMRT vs VMAT 治療食管癌的HI，異質(zhì)性分析I2均＞50%，均采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示：PTV 的CI效應(yīng)量MD=-0.02，95%置信區(qū)間（95%CI）為-0.05～-0.00，見圖2；機(jī)器跳數(shù)MU 的效應(yīng)量MD=183.17，95%CI（119.47～246.88），見圖3；PTV 的HI 效應(yīng)量MD=-0.01，95%CI（-0.02～-0.00），見圖4；VMAT較IMRT 有更好的CI 和HI，機(jī)器跳數(shù)MU 也更少，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

相較于普放、三維適形放療技術(shù)，IMRT 和VMAT 調(diào)強(qiáng)技術(shù)能保證靶區(qū)劑量的同時(shí)減少危及器官的受照劑量，但放射性肺損傷仍然是食管癌患者接受放療最常見的劑量限制性毒性之一，放射性肺損傷早期表現(xiàn)為放射性肺炎（Radiation Pneumonitis，RP），晚期表現(xiàn)為放射性肺纖維化［33］。發(fā)生放射性肺損傷往往取決于雙肺的受照劑量和受照體積，相關(guān)研究表示，V20、V30是發(fā)生2 級以上RP 的獨(dú)立相關(guān)因素［34-35］，田振桃等［36］研究發(fā)現(xiàn)雙肺的平均劑量、V20和V30與急性肺毒性增加相關(guān)，減少20Gy 至40Gy的高劑量的體積比相應(yīng)減少DVH 的低劑量區(qū)域更能降低肺炎的發(fā)生率。本研究Meta 分析結(jié)果顯示：對雙肺的V20、V30和Dmean，VMAT 比IMRT 更具優(yōu)勢，結(jié)果均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明VMAT 不僅可以減少雙肺高劑量區(qū)照射的體積，也能降低雙肺的平均劑量。有文獻(xiàn)報(bào)道［37］，相比IMRT，VMAT在保護(hù)正常組織低劑量照射方面并未表現(xiàn)出優(yōu)勢，Meta 研究也發(fā)現(xiàn)：對雙肺低劑量區(qū)V5和V10的照射，VMAT 確實(shí)沒有明顯優(yōu)勢，可能是因?yàn)閂MAT 的照射野穿過雙肺的區(qū)域面積比IMRT 要大的緣故，因此、當(dāng)選擇VMAT 技術(shù)設(shè)計(jì)食管癌患者計(jì)劃時(shí)，應(yīng)使用不同的策略（如設(shè)計(jì)雙弧或多弧、加大函數(shù)權(quán)重、畫輔助區(qū)域控制低劑量區(qū)等）來減少低劑量（V5和V10）的受照體積。

在食管癌患者的放療過程中，心臟不可避免地受到一定的照射，王松等［38］Meta 分析結(jié)果顯示食管癌患者接受放療時(shí)發(fā)生放射性心臟損傷（Radiotherapy-Induced Heart Disease，RIHD）的概率為29%，在胸部腫瘤患者接受放療時(shí)發(fā)生放射性心臟損傷中居第2位。RIHD的發(fā)生與放療劑量和體積呈顯著正相關(guān)，心臟高劑量區(qū)受照射體積及心臟平均受照射劑量增加，發(fā)生心臟損傷的概率增加，照射總劑量＜30Gy 時(shí)，極少引起心臟損傷，照射總劑量＞40Gy 時(shí)，隨照射劑量增加，放射性心臟損傷發(fā)病率增高。脊髓損傷由于精確放療的開展而極少發(fā)生。本研究Meta分析結(jié)果顯示較IMRT，VMAT 更能降低心臟的V30、V40和Cord 的Dmax，結(jié)果均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此VMAT 技術(shù)對心臟和脊髓有更好的保護(hù)作用。

“十人成桌”早已成為中國宴席的固定模式，觥籌交錯(cuò)，人聲鼎沸的千年時(shí)空中，卻似乎無人知曉，這種風(fēng)俗習(xí)慣起源于何時(shí)？

綜上所述，對食管癌IMRT 和VMAT 兩種放療技術(shù)靶區(qū)和危及器官的劑量參數(shù)差異進(jìn)行的Meta 分析結(jié)果顯示：與IMRT相比，VMAT能明顯降低心肺的受照劑量，且有更好靶區(qū)適形度和靶區(qū)均勻性，但選擇VMAT 技術(shù)時(shí)應(yīng)著重考慮雙肺V5和V10的低劑量受照。本研究存在一定的局限性，由于文獻(xiàn)中數(shù)據(jù)有限，無法對不同部位或不同照射劑量的食管癌做亞組分析，可能會使結(jié)果產(chǎn)生偏倚。劑量學(xué)優(yōu)勢在預(yù)后及并發(fā)癥控制上的體現(xiàn)，仍需進(jìn)一步的研究。