趙瑞 林賢燦 黃宏興 萬雷 林燕平 黃佳純 楊昊霖 楊志杰 吳建軍

1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院,廣東 廣州 510405

2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院,廣東 廣州 510378

“后天養(yǎng)先天”理論是中醫(yī)防病治病的觀點(diǎn),該理論認(rèn)為:脾為“后天之本”,在體合肉,主四肢,生化氣血。腎為“先天之本”,在體合骨,封藏精氣。脾腎二臟相互滋生、互為依賴,彼此間存在先天生后天,后天養(yǎng)先天的關(guān)系。先后天理論為脾腎相關(guān)疾病的病機(jī)闡述提供了理論支撐,也為補(bǔ)腎健脾實(shí)現(xiàn)肌骨同治提供了可行的思路。肌少癥(sarcopenia)是以肌力和肌量進(jìn)行性、廣泛性減少為特征的疾病[1]。骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis,OP)是以全身骨量減少、骨微結(jié)構(gòu)受損,進(jìn)而導(dǎo)致骨脆性增加,易發(fā)生脆性骨折的代謝性骨病[2]。研究已證實(shí)肌肉與骨骼間存在正相關(guān)性,年齡相關(guān)的肌肉流失多數(shù)伴隨骨量丟失[3]。肌少-骨質(zhì)疏松癥(sarco-osteoporosis)的提出對于肌骨相關(guān)性研究、指導(dǎo)臨床用藥、提高老年人生活質(zhì)量等方面具有重大意義[4]。腸道菌群,具有維持人體內(nèi)環(huán)境平衡,延緩機(jī)體衰老的作用[5],被稱為“人體第二基因庫”。肌肉減少癥、骨質(zhì)疏松癥在中醫(yī)理論體系中均歸屬“痿證”范疇,為肌骨同治提供了理論基礎(chǔ)。目前,肌少-骨質(zhì)疏松癥的共同發(fā)病機(jī)制尚未明確,隨著腸道微生物領(lǐng)域研究進(jìn)展的不斷深入,越來越多證據(jù)表明[6-7],腸道微生物具有調(diào)節(jié)肌骨代謝的作用。本文旨在通過“后天養(yǎng)先天”理論探討腸道菌群在肌少-骨質(zhì)疏松癥中的作用,以期指導(dǎo)臨床診療工作。

1 “后天養(yǎng)先天”理論

1.1 “后天養(yǎng)先天”理論與肌少-骨質(zhì)疏松癥的關(guān)系

肌少癥屬于中醫(yī)“肌痿”病,病臟在脾,《素問·太陰陽明論》提出:“今脾病不能為胃行其津液……故不用焉。”認(rèn)為脾氣健旺,則肌肉強(qiáng)勁,脾胃虛弱,運(yùn)化失司,升降無常,導(dǎo)致肌肉瘦削,痿軟無力,甚至四肢不用等肌少癥癥狀。骨質(zhì)疏松癥屬于“骨痿”病,《素問·六節(jié)藏象論》記載:“腎者……其充在骨?！辈∨K在腎,其發(fā)病多與血瘀,脾虛,腎虛三種因素相關(guān)[8]。脾胃虧虛,氣血生化乏源,骨骼失濡,發(fā)為骨痿。腎虛方面,《素問·上古天真論》提到:“八八……腎臟衰?！被颊吣昀象w弱,精氣虧虛則髓?？仗?骨骼失養(yǎng),發(fā)為骨痿;血瘀的發(fā)生多是因虛致瘀,在脾腎虧虛的基礎(chǔ)上,因氣虛導(dǎo)致推動(dòng)無力,血虛導(dǎo)致血運(yùn)不暢,骨髓失養(yǎng),發(fā)為骨痿,血瘀方面,絡(luò)脈空虛,因虛致瘀,骨痿病甚,脆性增加,骨微結(jié)構(gòu)受損,嚴(yán)重者可并發(fā)脆性骨折,絡(luò)脈受損,血溢脈外,瘀血加重,形成惡性循環(huán)。

1.2 “后天養(yǎng)先天”理論與腸道菌群的關(guān)系

肌少-骨質(zhì)疏松癥同是以虛為本的疾病,同歸為中醫(yī)“痿證”范疇,《素問·痿論》提出:“治痿獨(dú)取陽明。”強(qiáng)調(diào)了脾胃在治療痿證方面的重要作用。足陽明胃經(jīng)入屬于胃,聯(lián)絡(luò)于脾,是多氣多血之經(jīng)。腸道菌群參與營養(yǎng)代謝、調(diào)節(jié)免疫功能、維持人體內(nèi)環(huán)境平衡等方面的作用,與脾胃受納水谷、生化氣血、“治中央,常以四時(shí)長四臟”(《素問·太陰陽明論》)等觀點(diǎn)不謀而合。這印證了腸道菌群與脾胃間存在相關(guān)性,通過調(diào)節(jié)腸道菌群改善脾胃功能,治療肌少-骨質(zhì)疏松癥是有據(jù)可循的。值得注意的是,“獨(dú)取陽明”是治以陽明為主,臨床診療時(shí)要辨證論治,在注重養(yǎng)護(hù)脾胃協(xié)調(diào)關(guān)系的基礎(chǔ)上,做到脾腎兼顧[9],以達(dá)到先后天共治的目的。

2 腸道菌群參與肌骨代謝的研究進(jìn)展

腸道菌群是長期存在于腸道中,與人類形成共生關(guān)系的微生物群。研究表明,腸道菌群的種類極為龐大,眾多細(xì)菌、病毒、真菌以及其他微生物共同組成了這個(gè)復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)[10]。腸道菌群多層面、多領(lǐng)域的參與人體新陳代謝,在維持肌肉、骨骼正常生理代謝方面具有積極作用。然而,腸穩(wěn)態(tài)的平衡一旦打破,條件致病菌會(huì)大量繁殖,改變菌群結(jié)構(gòu)和分布情況。腸道菌群及其代謝產(chǎn)物與人體衰弱存在相關(guān)性[11],這意味著年齡相關(guān)性衰弱的發(fā)生與菌群改變密不可分,菌群紊亂造成的免疫異常調(diào)節(jié)、炎性反應(yīng)、代謝失調(diào)等[10]一系列異常反映在肌少-骨質(zhì)疏松發(fā)病過程中具有重大影響。

2.1 腸-肌軸對肌少癥的影響

腸-肌軸指宿主體內(nèi)的腸道菌群對骨骼肌功能和代謝的影響,腸道菌群多樣性隨著年齡增長而下降[12],這種影響多由于內(nèi)分泌紊亂造成。健康的腸道菌群能將營養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)化為代謝介質(zhì),發(fā)揮抑制炎癥反應(yīng),上調(diào)胰島素敏感性,提高合成代謝和抗氧化能力[13]。腸道菌群失調(diào)則會(huì)造成慢性炎癥和合成代謝抵抗[14],降低腸道吸收功能,導(dǎo)致老年人肌量減少,肌力降低等癥狀加重。菌群紊亂對骨骼肌產(chǎn)生影響表現(xiàn)為以下幾方面。

2.1.1腸黏膜屏障受損:在腸-肌軸導(dǎo)致肌少癥的過程中,年齡相關(guān)性腸黏膜屏障功能受損發(fā)揮著重要作用,Kennedy RJ等[15]研究認(rèn)為衰老的哺乳動(dòng)物由于體內(nèi)抗炎因子IL-10缺乏,會(huì)增加結(jié)腸炎和代謝性內(nèi)毒素血癥的患病風(fēng)險(xiǎn)。短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFA)由菌群產(chǎn)生,是腸道內(nèi)未消化的碳水化合物的代謝性產(chǎn)物,包括丁酸鹽等六種亞型。丁酸鹽缺乏會(huì)降低腸道上皮細(xì)胞間的完整性,增加腸道通透性,血清炎癥因子水平升高,以內(nèi)毒素為代表的大量微生物代謝副產(chǎn)物進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng),引發(fā)惡性疾病[16-17]。Ghosh S等[18]認(rèn)為代謝性內(nèi)毒素血癥通過肌肉中TLR4-NFκB-MAPK網(wǎng)絡(luò)的信號傳導(dǎo)上調(diào),導(dǎo)致老年人股四頭肌肌力下降、肌量減少。因此,以丁酸鹽為代表的SCFA亞型是維持腸穩(wěn)態(tài)的重要因素,抑制腸源性內(nèi)毒素介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡信號通路能改善肌肉減少癥的癥狀。

2.1.2營養(yǎng)代謝障礙:胰島素能促進(jìn)骨骼肌合成、限制骨骼肌分解,對維持人體肌量平衡具有重要作用。研究表明胰島素與酪氨酸激酶受體相結(jié)合,促進(jìn)胰島素底物募集激活下游PKB/Akt通路,參與蛋白質(zhì)合成[19]。長期高脂肪、低纖維素飲食會(huì)導(dǎo)致擬桿菌屬等菌群數(shù)量下降,機(jī)會(huì)致病菌數(shù)量增加,促進(jìn)全身炎性疾病和胰島素代謝抵抗,增加肌少癥等代謝疾病發(fā)病概率[20]。健康的腸道菌群能夠分泌大量葉酸、維生素B12、核黃素、色氨酸、SCFA等物質(zhì),這些物質(zhì)是骨骼肌合成代謝過程中必不可少的營養(yǎng)元素,其中,丁酸鹽能通過激活PGC1-α增加三磷酸腺苷合成,并抑制組蛋白去乙?；?histone deacetylase,HDAC),達(dá)到預(yù)防細(xì)胞凋亡和減少肌蛋白分解代謝的目的。因此,腸道菌群是極為重要的內(nèi)源性營養(yǎng)來源。

2.1.3年齡相關(guān)性衰弱:年齡是影響腸道菌群及其代謝產(chǎn)物水平的重要因素,衰老導(dǎo)致的菌群紊亂不僅會(huì)加重老年人身體虛弱,而且是不容忽視的致病因素。陳宇濤[21]研究認(rèn)為,與年輕人相比,老年人腸道內(nèi)的普拉梭菌、長雙歧桿菌等菌種、甲基赤蘚糖醇磷酸等代謝通路均表現(xiàn)為不同程度的差異。菌群結(jié)構(gòu)性改變及代謝信號通路的異常表達(dá)揭示了年齡相關(guān)性衰弱的潛在機(jī)制。腸道纖維化是腸道長期炎性損傷的不良轉(zhuǎn)歸[22],由此引發(fā)的后果是腸吸收能力進(jìn)一步下降,出現(xiàn)營養(yǎng)匱乏等方面的虛弱表現(xiàn),周而復(fù)始,形成惡性循環(huán)。

2.2 腸-骨軸對骨質(zhì)疏松癥的影響

腸-骨軸指腸道菌群對骨骼功能和代謝的影響,成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞是維持骨穩(wěn)態(tài)平衡的重要細(xì)胞,維持骨穩(wěn)態(tài)對骨骼健康具有重要意義。骨穩(wěn)態(tài)一旦被打破,將大大提高骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病概率?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)菌群失調(diào)與骨礦物質(zhì)的流失密切相關(guān),其對骨骼的影響主要表現(xiàn)為以下幾方面。

2.2.1內(nèi)分泌代謝紊亂:胰島素樣生長因子-1(insulin like growth factor-1,IGF-1)是腸-骨軸中重要的代謝產(chǎn)物,IGF-1主要由肝臟、脂肪等場所分泌。Yan J等[23]研究認(rèn)為,SCFA可以恢復(fù)抗生素處理后小鼠腸道內(nèi)微生物的微生物定殖,顯著增加血清中IGF-1的含量,并增加了小鼠的總體骨量、縱向和徑向骨生長。另有證據(jù)認(rèn)為:人體骨量與血清IGF-1和骨吸收標(biāo)志物Ⅰ型膠原C端肽呈負(fù)相關(guān)性[24]。這證明了IGF-1可以促進(jìn)骨骼生長發(fā)育,并在維持生理代謝、促進(jìn)成骨、抑制破骨等方面具有積極作用,是重要的骨調(diào)節(jié)因子。盡管如此,IGF-1并非唯一的腸-骨軸代謝產(chǎn)物,已有研究發(fā)現(xiàn)類固醇激素、甲狀旁腺素、維生素D等均能在腸-骨軸中扮演代謝產(chǎn)物的角色,這些物質(zhì)與腸道菌群之間的機(jī)制有待進(jìn)一步研究探明[25]。以丁酸鹽為代表的SCFA亞型可能是聯(lián)系肌少-骨質(zhì)疏松癥共同發(fā)病機(jī)制的橋梁與紐帶,通過日常飲食及藥物干預(yù)體內(nèi)SCFA的分泌,也為尋找肌骨共同治理的有效方法提供了理論支持。

2.2.2骨免疫調(diào)節(jié)失衡:菌群失調(diào)導(dǎo)致的骨免疫調(diào)節(jié)失衡是誘發(fā)骨質(zhì)疏松的另一重要因素,HDAC是一類能調(diào)控基因表達(dá)的蛋白酶。研究認(rèn)為,HDAC抑制劑通過調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞的特異性信號降低大鼠骨髓前破骨細(xì)胞樣細(xì)胞和多核破骨細(xì)胞樣細(xì)胞的形成[26]。楊雪等[27]認(rèn)為SCFA具有調(diào)節(jié)骨代謝的作用,其機(jī)制與抑制HDAC和激活G蛋白偶聯(lián)受體(G protein-coupled receptors,GPRs)兩種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)。因此,腸道菌群參與骨免疫調(diào)節(jié),并通過SCFA調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞的分化,而菌群失調(diào)會(huì)導(dǎo)致破骨功能亢進(jìn),此過程激發(fā)骨髓效應(yīng)因子CD4+T細(xì)胞造血的免疫調(diào)節(jié)作用,并伴隨肝臟中促炎性先天免疫細(xì)胞因子增加。考慮到肝臟是產(chǎn)生IGF-1的主要場所,并在骨免疫調(diào)節(jié)方面的重要作用,近幾年一些學(xué)者在腸-骨軸假說的基礎(chǔ)上對理論進(jìn)行創(chuàng)新性發(fā)展,形成腸-肝-骨軸學(xué)說[23,28]。以肝臟為靶向器官探索骨免疫調(diào)節(jié)機(jī)制有助于更深入地解讀腸道菌群與骨骼的聯(lián)系。

2.2.3菌群結(jié)構(gòu)性差異:研究發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松組患者擬桿菌門、擬桿菌屬和艾森伯格屬的絕對豐度和相對豐度均較高,提示骨質(zhì)疏松癥患者與健康人的腸道菌群存在顯著差異性[29],Wen K等[30]發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松組小鼠伴隨尿苷、B-假尿苷等代謝物水平升高,甘氨酰-L-亮氨酸、利他酸等代謝物水平降低,說明腸道菌群對骨骼的影響存在著菌群結(jié)構(gòu)的變化以及體內(nèi)代謝物水平改變等方面的客觀證據(jù)。然而,通過檢測敏感性較強(qiáng)的代謝產(chǎn)物指標(biāo),幫助臨床工作者診治骨質(zhì)疏松癥的可行性有待進(jìn)一步研究。

3 改善腸道菌群治療肌少-骨質(zhì)疏松癥

肌少-骨質(zhì)疏松癥是一種代謝綜合征,兼具肌少癥和骨質(zhì)疏松癥的特征,表現(xiàn)為骨量減少、骨脆性增加、肌力下降、肌量減少等癥狀,導(dǎo)致身體的平衡能力下降,跌倒風(fēng)險(xiǎn)增加,對老年人的生活質(zhì)量有較大影響[31]。研究表明,骨骼肌與骨骼在解剖位置上毗鄰,在內(nèi)分泌調(diào)節(jié)、分子信號調(diào)節(jié)通路、治療靶點(diǎn)及藥物等多方面具有相同性[32]。Lambert MNT等[33]研究發(fā)現(xiàn)益生菌聯(lián)合補(bǔ)充劑(鈣、鎂和骨化三醇)治療骨質(zhì)疏松癥優(yōu)于僅使用補(bǔ)充劑。Ren G等[34]認(rèn)為腸道菌群在肌肉代謝調(diào)節(jié)過程中起到重要作用,經(jīng)過營養(yǎng)干預(yù)治療后,腸道益生菌如瘤胃球菌、韋榮氏球菌的豐度提高,與肌肉質(zhì)量呈正相關(guān)性。因此,這一結(jié)論為益生菌共同治療肌少-骨質(zhì)疏松癥的可行性提供了理論支持。

中醫(yī)藥作為民族瑰寶,在協(xié)同治療肌少-骨質(zhì)疏松癥方面具有積極作用。補(bǔ)腎健脾活血方基于“后天養(yǎng)先天”理論,以補(bǔ)腎、健脾、活血為法,達(dá)到脾腎兼顧、肌骨同治的目的[35]。方中補(bǔ)骨脂、淫羊藿、肉蓯蓉、熟地、菟絲子溫腎填精,壯骨強(qiáng)腰,黃芪、大棗補(bǔ)中益氣,健脾強(qiáng)肌,熟地、丹參、當(dāng)歸、白芍活血化瘀。王芮[36]研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎健脾活血方通過活化AKT激活A(yù)KT/GSK-3β和AKT/mTOR/P70S6K信號通路,調(diào)節(jié)肌蛋白合成,增加肌肉含量。劉治軍等[37]研究表明補(bǔ)腎健脾活血方提高轉(zhuǎn)化生長因子β、骨形態(tài)發(fā)生蛋白2 mRNA和蛋白表達(dá)水平,對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥具有防治作用?，F(xiàn)代研究認(rèn)為,黃芪通過激活I(lǐng)L-22信號通路促進(jìn)腸干細(xì)胞再生,上調(diào)小腸菌群中乳酸桿菌豐度,恢復(fù)腸穩(wěn)態(tài)[38]。菟絲子能降低小鼠炎性因子的表達(dá)、改善腸道菌群結(jié)構(gòu),修復(fù)腸黏膜損傷[39]。肉蓯蓉水提物的抗氧化作用,能夠糾正腸道菌群紊亂[40]。丹參莖葉總酚酸調(diào)節(jié)部分產(chǎn)SCFA菌群含量回調(diào)腸道內(nèi)SCFA的含量,維持腸穩(wěn)態(tài)[41]。研究發(fā)現(xiàn),人參、山藥、刺五加、益智仁、黃精等歸脾腎二經(jīng)的中藥在調(diào)節(jié)腸道菌群,維持胃腸道生理功能方面具有治療作用[42-46]。因此,中醫(yī)藥在治療肌少-骨質(zhì)疏松癥的潛力巨大,“后天養(yǎng)先天”理論指導(dǎo)下的肌骨共同治理理念也需要更深層次的探索。

4 小結(jié)

本文通過討論“后天養(yǎng)先天”理論、腸道菌群、肌少-骨質(zhì)疏松癥的研究進(jìn)展,闡述了“微生物-腸-肌骨”理論的機(jī)制及肌骨共治的可行性,得出如下結(jié)論:①腸道菌群廣泛參與肌骨代謝,維持腸穩(wěn)態(tài),防治腸道菌群紊亂在肌少-骨質(zhì)疏松癥共同治療過程中具有重要作用;②基于“后天養(yǎng)先天”理論,以補(bǔ)腎、健脾、活血為法的方藥對于該病的治療具有明顯的療效。本文旨在通過綜述目前的相關(guān)研究進(jìn)展,為深度探討腸道菌群與肌肉、骨骼分子間的聯(lián)系,探究肌骨相關(guān)性的關(guān)鍵機(jī)制,發(fā)揮中醫(yī)藥共同治療肌少-骨質(zhì)疏松癥的優(yōu)勢提供思路。