王文金 鐘日榮

（1 福建省寧德市蕉城區(qū)婦幼保健院兒科，福建 寧德 352100；2 福建省立醫(yī)院金山醫(yī)院小兒內(nèi)科，福建 福州 350028）

支氣管肺炎是涉及下呼吸道支氣管壁和肺泡的炎癥，是兒童社區(qū)獲得性肺炎、兒童醫(yī)院獲得性肺炎中最常見的肺炎[1-3]。支氣管肺炎主要由細菌、病毒或肺炎支原體及其他病原微生物侵入呼吸道所致，高發(fā)于2～5歲兒童的支氣管和外周肺組織。兒童支氣管肺炎起病快，病情進展快，可發(fā)展成重癥肺炎，甚至引起各種肺內(nèi)及肺外并發(fā)癥。肺炎是我國5歲以下兒童主要死亡原因，故提高療效、減少并發(fā)癥，有現(xiàn)實的社會意義[2]。支氣管肺炎屬祖國醫(yī)學“肺炎喘嗽”范疇，國家衛(wèi)生健康委員會、國家中醫(yī)藥管理局制訂《兒童社區(qū)獲得性肺炎診療規(guī)范（2019年版）》，其中有較完整的中醫(yī)分型辨證治療內(nèi)容，說明近年倡導中西醫(yī)結合治療兒童肺炎[2，4]。兒童支氣管肺炎尤其對于病毒性、支原體感染肺炎，中醫(yī)藥早期干預、西醫(yī)診療與中醫(yī)個體化辨證相結合，在提高療效、減少并發(fā)癥、降低耐藥率、減少不良反應、縮短病程、改善預后等方面顯示出互補的優(yōu)勢[5-6]。支氣管肺炎（肺炎喘嗽）期間，風熱、或痰熱、或毒熱犯肺，導致肺失宣肅、肺金克脾土，兼小兒素體脾氣虛弱，飲食無度、致脾胃受損，脾失健運，積滯食積形成；食積時久，脾胃運化失司，水濕內(nèi)停，聚濕成痰或煉津為痰，郁化痰熱，痰熱上蒸于肺，壅阻氣道，肺宣發(fā)肅降失司，引起肺氣郁閉，形成咳嗽與積滯并存的食積咳嗽。故加服小兒消積止咳口服液清熱肅肺化痰，消積止咳。本研究以小兒支氣管肺炎患兒160例為研究對象（不包括重癥肺炎及有并發(fā)癥病例），在常規(guī)有效抗菌和（或）抗病毒抗感染基礎上，觀察組80例加服小兒消積止咳口服液治療，旨在觀察小兒消積止咳口服液對小兒支氣管肺炎癥狀體征消失時間及血清IL-6、IL-10、TNF-α的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取福建省立醫(yī)院金山醫(yī)院小兒內(nèi)科2019年1月至2020年12月以小兒支氣管肺炎收住院患兒160例，按照隨機數(shù)字表法分為觀察組80例、對照組80例。其中觀察組男41例，女39例；年齡0～11（1.12±1.06）歲；病程（6.39±2.38）d。對照組男42例，女38例；年齡0～11（1.36±1.02）歲；病程（6.36±2.56）d。兩組患兒在性別、年齡、病程、治療前癥狀體征基本臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 小兒支氣管肺炎診斷標準 根據(jù)《兒童社區(qū)獲得性肺炎診療規(guī)范（2019年版）》[2]、臨床醫(yī)學專業(yè)本科教材《兒科學》第9版[7]：臨床表現(xiàn)：一般有發(fā)熱、咳嗽、呼吸急促癥狀，肺部聽診聞及中、細濕啰音，和（或）胸部X線正位片提示肺炎改變可確診。

1.2.2 小兒支氣管肺炎（肺炎喘嗽）中醫(yī)診斷標準 根據(jù)《中醫(yī)兒科常見病診療指南》（2012年版）[4]肺炎喘嗽診斷標準及《小兒病毒性肺炎中醫(yī)診療指南》[6]肺炎喘嗽診斷標準；肺炎喘嗽急性期常見辨證分型多屬風熱郁肺證、痰熱閉肺證、毒熱閉肺證。

1.3 納入與排除標準 納入標準：符合小兒支氣管肺炎診斷標準；符合小兒支氣管肺炎（肺炎喘嗽）中醫(yī)診斷標準；年齡＜14歲；家長或監(jiān)護人簽署知情同意書；患兒依從性較好。排除標準：對本次治療藥品過敏及過敏體質(zhì)者；久咳＞1個月、多汗、體質(zhì)虛弱、發(fā)育遲緩者；有嚴重肺內(nèi)、肺外并發(fā)癥者；有心血管、神經(jīng)、腎臟、血液系統(tǒng)基礎疾病者及免疫功能低下者。

1.4 方法 本研究采用隨機、對照、雙盲臨床研究設計，樣本量160例，隨機數(shù)字法編制病例隨機分配表，隨機分配觀察組80例、對照組80例；設盲對象是入組患兒及家長和臨床研究者（包括主治醫(yī)師、管床護士、抽血護士），減少主觀偏倚。兩組患兒都予有效抗菌藥物和（或）抗病毒藥物等抗感染治療，止咳化痰（口服或靜脈滴注氨溴索注射液）及霧化吸入常規(guī)治療；觀察組在常規(guī)治療基礎上加服小兒消積止咳口服液（魯南厚普制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字Z10970022，規(guī)格每支10 mL）；服用方法：＜1歲5 mL，每日3次；1～2歲7.5 mL，每日3次；3～4歲10 mL，每日3次，＞5歲15 mL，每日3次，口服，10 d為1個療程。

1.5 觀察指標

1.5.1 癥狀體征消失時間 觀察兩組患兒咳嗽、氣促、食欲不振、肺部細濕啰音消失時間并記錄。

1.5.2 IL-6、IL-10、TNF-α細胞因子 兩組患兒空腹采集治療前后靜脈血3 mL，離心處理（3 000 r/min）10 min后取血清，經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附法檢測兩組血清IL-6、IL-10、TNF-α。

1.5.3 中醫(yī)證候積分 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則》[8］，治療前后參考癥狀分級量化表評分，對兩組主要癥狀（發(fā)熱、咳嗽、咳痰、喘息、氣促、食欲不振、腹脹等）嚴重程度評分0-3分（總分30分），癥候越嚴重評分越高。

1.5.4 住院時間 記錄兩組患兒的入院和出院時間由此計算出患者的住院總時間。

1.5.5 療效判定標準[8］記錄治療10 d后、治療前兩組的主要癥狀、體征，據(jù)此進行療效評估。痊愈：無發(fā)熱，咳嗽、咳痰、喘息、氣促、腹脹、食欲不振等癥狀消失或基本消失，肺部細濕啰音吸收，中醫(yī)證候評分減少≥95%；顯效：無發(fā)熱，咳嗽、咳痰、喘息、氣促、腹脹、食欲不振等癥狀明顯好轉，氣促喘息等缺氧癥狀消失，呼吸平穩(wěn)，肺部細濕啰音吸收，中醫(yī)證候評分減少≥70%；有效：無發(fā)熱，咳嗽、咳痰、喘息、氣促、腹脹、食欲不振等癥狀好轉，氣促喘息等缺氧癥狀明顯好轉，呼吸較平穩(wěn)，肺部細濕啰音吸收，中醫(yī)證候評分減少≥30%；無效：咳嗽、咳痰、喘息、氣促等癥狀體征無明顯好轉，肺部中、細濕啰音時可聞及，中醫(yī)證候評分減少＜30%。

1.6 統(tǒng)計學方法 研究數(shù)據(jù)采用統(tǒng)計學軟件SPSS 26.0分析，其中癥狀體征消失時間、血清細胞因子水平、中醫(yī)證候積分、住院時間等計量資料采用（）表示，組間比較行t檢驗；計數(shù)資料采用[n（%）]表示，組間比較行χ2檢驗；P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組癥狀體征消失消失時間比較 觀察組咳嗽、氣促、食欲不振、肺部細濕啰音癥狀體征消失時間顯著短于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床癥狀體征消失時間比較（d，）

2.2 兩組血清細胞因子IL-6、IL-10、TNF-α水平比較 治療前兩組血清IL-6、IL-10、TNF-α組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后兩組血清IL-6、IL-10、TNF-α均降低，且觀察組IL-6、IL-10、TNF-α低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組血清細胞因子水平比較（ng/mL，）

表2 兩組血清細胞因子水平比較（ng/mL，）

注：IL-6為白細胞介素6；IL-10為白細胞介素10；TNF-α為腫瘤壞死因子α；與同組治療前比較，aP＜0.05。

2.3 兩組中醫(yī)癥候積分比較 兩組中醫(yī)癥候積分治療前組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），兩組中醫(yī)癥候積分治療后顯著降低（P＜0.05），且觀察組低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組中醫(yī)證候積分比較（分，）

表3 兩組中醫(yī)證候積分比較（分，）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05。

2.4 兩組臨床療效比較 兩組治療后臨床癥狀均有不同程度的消失，其中觀察組總有效率為97.50%，對照組總有效率為88.70%，觀察組總有效率高于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.5 兩組患者住院時間比較 觀察組住院時間顯著短于對照組（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組患者的住院時間比較（d，）

表5 兩組患者的住院時間比較（d，）

2.6 安全性 兩組患兒治療期間血、尿常規(guī)及肝、腎功能均無明顯異常變化，均未出現(xiàn)明顯不良反應。

3 討論

北宋“兒科之圣”錢乙《小兒藥證直訣》：“小兒臟腑柔弱”“成而未全……全而未壯”。明代萬全《育嬰家秘》：“兒之初生，脾薄而弱，乳食易傷，故曰脾常不足也”。食積咳嗽的病名源于明代李梴所著的《醫(yī)學入門》，認為食積咳嗽病因病機多因小兒脾胃虛弱，食積生痰，痰氣上沖所致[9]。食積咳嗽是手太陰肺經(jīng)與手陽明大腸經(jīng)兩經(jīng)之病，其癥候為：晚上或清晨咳嗽咳痰較多、伴腹脹、食欲不振，脈滑，舌苔厚膩等。清熱肅肺化痰，消積止咳是小兒消積止咳口服液功效，主治小兒痰熱蘊肺、飲食積滯導致的咳嗽、喉間痰鳴、食欲不振、腹脹等癥，食積咳嗽證是其適應證,可有效治療支氣管肺炎（肺炎喘嗽）產(chǎn)生的食積咳嗽證。本研究結果表明：觀察組患兒咳嗽、喘息、食欲不振、肺部細濕啰音等癥狀體征消失時間短于對照組（P＜0.05）；治療后兩組血清IL-6、IL-10和TNF-α均降低，且觀察組低于對照組（P＜0.05）；治療后兩組中醫(yī)證候積分顯著降低，且觀察組低于對照組（P＜0.05）；觀察組住院時間明顯短于對照組（P＜0.05）；觀察組總有效率為97.5%，對照組總有效率為88.7%，觀察組總有效率高于對照組（P＜0.05）；以上5項差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。上述結果說明，小兒消積止咳口服液可有效縮短小兒支氣管肺炎臨床癥狀體征消失時間及住院時間，降低血清IL-6、IL-10、TNF-α細胞因子水平，具有抗炎抗感染作用，可有效縮短病程，提高療效，治療期間安全性良好。

桔梗、蜜枇杷葉、炒山楂、檳榔、連翹、瓜蔞、炒萊菔子、枳實、炒葶藶子、蟬蛻10味中藥共同組成復方制劑小兒消積止咳口服液。方中君藥——桔梗、蜜枇杷葉、炒山楂、檳榔，宣肺止咳化痰，消食化積導滯；臣藥——連翹、瓜蔞、炒萊菔子，清熱宣肺化痰、消食散結；枳實消積行氣祛瘀，炒葶藶子經(jīng)熟炒炮制后，減輕苦寒之性，存瀉肺平喘之力，蟬蛻散風熱、輕宣透表解痙，共為佐藥；桔梗還能攜帶藥物上行，到達病變部位，兼為使藥。方中桔梗、枇杷葉、瓜蔞、葶藶子，具止咳化痰、宣肺行氣功效，肺是作用靶點；山楂、檳榔具消食驅蟲、行氣消導功效，大腸是作用靶點；枳實、炒萊菔子同時兼有消食行氣之功效，肺和大腸為共同作用靶點；小兒消積止咳口服液組方是以“肺與大腸相表里”理論為基礎，通過作用于肺與大腸，從宣肺止咳化痰和消食化積兩方面進行治療，再兼連翹、蟬蛻清熱解毒、輕宣透表，共同發(fā)揮清熱肅肺化痰，消積止咳之功效。小兒消積止咳口服液藥品說明書藥理毒理顯示：本品對食積咳嗽小鼠具有明顯的鎮(zhèn)咳作用，并對食積小鼠具有顯著的消積作用，無明顯不良反應。

北京大學藥學院曾克武研究員等基于中藥復雜體系鍵合的磁性納米微球，利用靶點“鉤釣”策略識別小兒消積止咳口服液在肺部的直接靶點群，探究靶點群調(diào)控的信號通路，揭示了小兒消積止咳口服液治療肺炎的分子機制，即改善肺部微循環(huán)障礙、增強肺組織能量代謝、抑制肺部炎性細胞損傷、抑制肺纖維化、提高小鼠肺炎組織CD31、HSP60含量和ATP5b mRNA表達水平，下調(diào)IL-6、TNF-α、COL1A1含量，發(fā)揮抗炎抗感染作用，治療肺炎肺部損傷[10]。葛俊德等[11]運用網(wǎng)絡藥理學分析方法，發(fā)現(xiàn)小兒消積止咳口服液治療小兒食積咳嗽作用機制：①止咳作用通過調(diào)節(jié)核轉錄因子NF-κB信號傳導來實現(xiàn)，②消積作用通過多種免疫和炎癥信號傳導通路來實現(xiàn)；同時發(fā)現(xiàn)肺和大腸是止咳和消積的集中作用靶點、共同靶點，表達數(shù)量多達50%。小兒消積止咳口服液組方是以“肺與大腸相表里”“肺病治腸”理論為基礎，通過炎癥介導途徑、黏膜免疫等機制發(fā)揮作用，說明“肺與大腸相表里”“肺病治腸”理論的科學性[11]。中國醫(yī)師協(xié)會兒科醫(yī)師分會兒童呼吸學組2022年8月制訂《兒童祛痰止咳治療專家共識》，小兒消積止咳口服液是呼吸道感染痰濕蘊肺證推薦中成藥[12]。經(jīng)20多年臨床應用實踐顯示，小兒消積止咳口服液可有效治療呼吸系統(tǒng)疾?。杭毙陨虾粑栏腥?、急性支氣管炎、支氣管肺炎、支原體肺炎、反復呼吸道感染、小兒咳嗽變異性哮喘、支氣管哮喘以及中醫(yī)辨證為食積咳嗽等病證[11]。

現(xiàn)代試驗研究從腸道菌群、實體結構、胚胎學說、信號通路、黏膜免疫等方面研究“肺與大腸相表里”理論[13-14]；還有學者提出“腸-肺軸”的概念，新出現(xiàn)的證據(jù)表明在肺病治療中有可能影響腸道菌群[15]。小兒消積止咳口服液治療支氣管肺炎（肺炎喘嗽）產(chǎn)生的食積咳嗽證，就是“肺與大腸相表里”“肺病治腸”理論在臨床實踐的指導應用。孟慶巖等[16]通過文獻檢索建立“肺與大腸相表里古代文獻數(shù)據(jù)庫”，頻數(shù)統(tǒng)計法統(tǒng)計結果表明：肺與大腸經(jīng)絡絡屬比例較大（42.39%)，從生理方面說明手太陰肺經(jīng)與手陽明大腸經(jīng)是相互聯(lián)系、相互絡屬的，奠定了“肺與大腸相表里”理論基礎。肺病及腸比例較高（57.72%），腸病及肺比例8.43%，從病理方面說明肺病對腸的影響大于腸病對肺的影響，亦說明肺在“肺與大腸相表里”理論中的主導作用[17]。腸道菌群失調(diào)與兒童社區(qū)獲得性肺炎的發(fā)生發(fā)展關系密切，單味中藥、中藥復方或特色外治法都能在一定程度上改善兒童社區(qū)獲得性肺炎癥狀，促進益生菌生長、調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂、提高機體免疫系統(tǒng)功能、減少炎性反應是主要作用機制[18]。這也是“肺與大腸相表里”“肺病治腸”理論臨床實踐的總結，進一步驗證說明“肺與大腸相表里”“肺病治腸”理論的科學性。小兒消積止咳口服液調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào)可作為今后研究課題的思路。“肺與大腸相表里”“肺病治腸”理論經(jīng)臨床研究、科研試驗驗證，說明人體臟腑器官通過經(jīng)絡、神經(jīng)系統(tǒng)及津液代謝等相互聯(lián)系，是一個內(nèi)部關聯(lián)密切的整體，完善和發(fā)展了中醫(yī)哲學觀、整體觀[14,19]。