賈振亞, 徐 璟, 笪 潔, 吳 伙

安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院1.腫瘤內(nèi)科;2.普外科,安徽 合肥 230022

結(jié)直腸癌(colorectal cancer,CRC)是全球范圍內(nèi)第3大常見的惡性腫瘤,約占2020年全球新發(fā)癌癥病例的10%,其病死率較高,在全球癌癥相關(guān)死亡中排名第2,占癌癥總死亡人數(shù)的9.4%[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì),約20%的CRC患者在初診時(shí)已經(jīng)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,約40%的Ⅱ～Ⅲ期CRC患者在術(shù)后5年內(nèi)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移[2]。近年來(lái),雖然轉(zhuǎn)移性CRC(metastatic CRC,mCRC)的藥物治療取得了一些突破性進(jìn)展,但該病預(yù)后仍較差,5年存活率<15%[3]?；熀桶邢蛑委熓菬o(wú)手術(shù)指征的mCRC患者的主要抗腫瘤治療手段,常用藥物有奧沙利鉑、伊立替康、氟尿嘧啶、卡培他濱、西妥昔單抗、貝伐珠單抗、TAS-102、瑞戈非尼、呋喹替尼等[4-6]。近年來(lái),以程序死亡受體-1(programmed death receptor-1,PD-1)抑制劑為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)在高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定(high micro-satellite instability,MSI-H)型或錯(cuò)配修復(fù)缺陷(mismatch repair defects,dMMR)型mCRC患者的治療中取得了巨大成功,患者生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)[7-8]。但MSI-H型或dMMR型在mCRC的占比<5%[9],絕大多數(shù)mCRC患者是微衛(wèi)星穩(wěn)定(micro-satellite stable,MSS)型或錯(cuò)配修復(fù)正常(mismatch repair proficient,pMMR)型。既往研究表明,MSS型或pMMR型mCRC患者對(duì)ICIs治療的敏感性較低[10]。但也有研究表明,血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)抑制劑與ICIs之間存在協(xié)同抗腫瘤作用[11]。目前,VEGFR抑制劑與ICIs聯(lián)合治療在多種實(shí)體腫瘤中展現(xiàn)出良好的抑瘤效果[11-13]。在REGONIVO研究中,瑞戈非尼聯(lián)合納武利尤單抗在MSS型或pMMR型mCRC患者中顯示出了可控的安全性和良好的抗腫瘤活性[14]。呋喹替尼是一種強(qiáng)效且具有高選擇性的VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3小分子酪氨酸激酶抑制劑[15],其已被中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)作為既往接受至少兩線標(biāo)準(zhǔn)抗腫瘤治療失敗后的mCRC患者的三線治療藥物[16]。本研究旨在觀察呋喹替尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療MSS型或pMMR型mCRC的臨床效果及安全性?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院自2020年5月至2023年5月收治的41例mCRC患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn):年齡≥18歲;東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)評(píng)分0～2分;組織病理學(xué)證實(shí)為結(jié)直腸腺癌;影像學(xué)或組織病理學(xué)證實(shí)存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;免疫組化證實(shí)存在pMMR或聚合酶鏈反應(yīng)證實(shí)為MSS;經(jīng)歷了至少兩種標(biāo)準(zhǔn)治療失敗;根據(jù)實(shí)體瘤應(yīng)答療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST)指南(1.1版)[17],至少有1個(gè)可測(cè)量病灶;無(wú)局部治療指征;三線或三線以上使用呋喹替尼單藥或呋喹替尼聯(lián)合PD-1抑制劑。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 根據(jù)用藥情況將患者分為呋喹替尼單藥治療組(簡(jiǎn)稱單藥組,n=23)和呋喹替尼+PD-1抑制劑聯(lián)合治療組(簡(jiǎn)稱聯(lián)合組,n=18)。兩組患者均口服呋喹替尼3～5 mg,每天1次,連續(xù)21 d,每28 d為1個(gè)周期。初始呋喹替尼劑量由臨床醫(yī)師根據(jù)患者情況決定,根據(jù)治療的不良反應(yīng)調(diào)整呋喹替尼口服劑量。聯(lián)合組患者同時(shí)接受每3周1次的PD-1抑制劑治療,用藥包括納武利尤單抗(靜脈滴注,3 mg/kg,每3周1次)、卡瑞利珠單抗(靜脈滴注,200 mg,每3周1次)、信迪利單抗(靜脈滴注,200 mg,每3周1次)。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)方法 比較兩組患者的基線資料、治療效果及不良事件發(fā)生率,分析無(wú)進(jìn)展生存期的影響因素。治療效果評(píng)估參考RECIST指南(1.1版)[17]。不良事件評(píng)估參考美國(guó)國(guó)家癌癥研究通用毒性標(biāo)準(zhǔn)5.0版[18]。所有患者均隨訪至2023年6月30日,每例患者至少進(jìn)行1次影像學(xué)評(píng)估。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件和GraphPad Prism 8.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。計(jì)數(shù)資料以例(百分率)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。生存分析采用Kaplan-Meier法。采用單因素分析篩選出無(wú)進(jìn)展生存期的潛在相關(guān)因素,將P<0.05的變量進(jìn)一步納入多因素COX回歸分析得出獨(dú)立預(yù)后因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較 兩組患者基線資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者基線資料比較/例(百分率/%)

2.2 兩組患者治療效果比較及影響無(wú)進(jìn)展生存期的單因素、多因素分析 兩組患者均未達(dá)到完全緩解或部分緩解,單藥組和聯(lián)合組分別有15例患者治療效果評(píng)估為疾病穩(wěn)定。41例患者的疾病控制率為73.2%(30/41)。聯(lián)合組的疾病控制率高于單藥組[83.3%(15/18)比65.2%(15/23)],但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在影響無(wú)進(jìn)展生存期的單因素分析中,ECOG評(píng)分、治療方案均與MSS型或pMMR型mCRC患者的無(wú)進(jìn)展生存期相關(guān)(P<0.05);多因素分析中,治療方案是影響MSS型或pMMR型mCRC患者無(wú)進(jìn)展生存期的獨(dú)立預(yù)后因素(P<0.05)。見表2。聯(lián)合組患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期長(zhǎng)于單藥組患者(5.1個(gè)月比3.1個(gè)月),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見圖1。

圖1 兩組患者無(wú)進(jìn)展生存期的Kaplan-Meier曲線

表2 影響無(wú)進(jìn)展生存期的單因素和多因素分析

2.3 兩組患者不良事件發(fā)生率比較 單藥組發(fā)生高血壓5例、乏力6例、蛋白尿1例、手足綜合征4例、皮疹1例、腹瀉3例、食欲減退4例、肝功能不全2例、甲狀腺功能減退2例、發(fā)聲困難2例、口腔黏膜炎3例、血小板減少1例、腎病綜合征1例,不良事件發(fā)生率為82.6%(19/23);聯(lián)合組發(fā)生高血壓4例、乏力5例、蛋白尿3例、手足綜合征3例、皮疹2例、腹瀉4例、食欲減退2例、肝功能不全3例、甲狀腺功能減退5例、大便隱血1例、發(fā)熱1例、口腔黏膜炎1例、腎病綜合征1例、肺炎1例、關(guān)節(jié)痛1例,不良事件發(fā)生率為94.4%(17/18)。兩組患者不良事件發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。聯(lián)合組1例患者因腎病綜合征永久停藥。兩組均未觀察到與治療相關(guān)的死亡。

3 討論

近年來(lái),盡管mCRC患者在綜合治療的保障下,生存期得到了顯著延長(zhǎng),但對(duì)于無(wú)局部治療指征且標(biāo)準(zhǔn)一線和二線方案治療失敗的患者,尚缺乏有效的后線治療方案。有研究表明,ICIs在多種實(shí)體腫瘤中顯示出良好的抗腫瘤效果,尤其是MSI-H型或dMMR型的mCRC[19-21]。但占比更多的MSS型或pMMR型mCRC患者對(duì)ICIs的反應(yīng)較差,可能機(jī)制是該型患者腫瘤突變數(shù)量較少以及免疫抑制途徑活性增加[22]。VEGFR抑制劑在mCRC中的應(yīng)用非常普遍,包括貝伐珠單抗、瑞戈非尼、呋喹替尼等。有學(xué)者發(fā)現(xiàn),ICIs與VEGFR抑制劑聯(lián)用可降低藥物的耐藥性[23]。目前認(rèn)為,ICIs與VEGFR抑制劑相互增效的可能機(jī)制是抗血管生成治療允許腫瘤微環(huán)境從免疫抑制重新轉(zhuǎn)換成免疫允許的狀態(tài),進(jìn)而增強(qiáng)了免疫治療的效果[24]。在REGONIVO研究中,共有24例MSS型或pMMR型mCRC患者入組,這些患者接受了瑞戈非尼和納武利尤單抗聯(lián)合治療,結(jié)果顯示,mCRC總緩解率為36%,中位無(wú)進(jìn)展生存期為7.9個(gè)月,治療效果良好[14]。這項(xiàng)研究為標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后MSS型或pMMR型mCRC患者提供了新的治療思路。

已有動(dòng)物研究顯示,呋喹替尼與ICIs同樣具有協(xié)同抗腫瘤作用[25-26]。多項(xiàng)回顧性研究也探討了呋喹替尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療mCRC患者的有效性和安全性:Sun等[27]的回顧性研究表明,呋喹替尼聯(lián)合PD-1抑制劑的治療效果優(yōu)于瑞戈非尼聯(lián)合PD-1抑制劑,前者治療的中位無(wú)進(jìn)展生存期比后者長(zhǎng)2.5個(gè)月,呋喹替尼聯(lián)合PD-1抑制劑組的患者總緩解率和疾病控制率分別為7.1%和89.3%;Zhang等[28]的單臂回顧性研究顯示,聯(lián)合使用呋喹替尼和PD-1抑制劑治療mCRC的總緩解率為11.8%,疾病控制率為70.0%,中位無(wú)進(jìn)展生存期為5.4個(gè)月;Gou等[29]發(fā)現(xiàn),呋喹替尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療mCRC的總緩解率為11.1%,疾病控制率為62.2%,中位無(wú)進(jìn)展生存期為3.8個(gè)月。本研究結(jié)果顯示:聯(lián)合組患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期長(zhǎng)于單藥組患者,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);聯(lián)合組的疾病控制率高于單藥組,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。這提示,呋喹替尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療mCRC的臨床效果優(yōu)于呋喹替尼單藥治療。

在安全性方面,聯(lián)合組1例患者因腎病綜合征永久停藥,但經(jīng)對(duì)癥治療后,其腎功能有所改善。本研究中,兩組患者不良事件發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。這提示,對(duì)于MSS型或pMMR型mCRC患者,呋喹替尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療的安全性良好。

綜上所述,與呋喹替尼單藥治療比較,呋喹替尼+PD-1抑制劑聯(lián)合治療MSS型或pMMR型mCRC的臨床效果更優(yōu),且聯(lián)合用藥未明顯增加毒性。