榮 輝, 毛國順, 劉 梅, 郭 彬, 高 敏, 張亞麗, 宛 楊

安徽醫(yī)科大學(xué)附屬阜陽人民醫(yī)院(阜陽市人民醫(yī)院)1.兒科;2.婦產(chǎn)科,安徽 阜陽 236012

早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(retinopathy of prematurity,ROP)是一種視網(wǎng)膜血管增生性疾病,是引起兒童失明的重要眼病之一,約占兒童致盲原因的6%～8%[1-2]。隨著圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)和新生兒學(xué)的飛速發(fā)展,以及新生兒重癥監(jiān)護病房的普及,早產(chǎn)兒、低出生體質(zhì)量兒的存活率明顯提高,因此,檢查出的患有ROP的患兒也在不斷增加。ROP多見于極低出生體質(zhì)量兒和早產(chǎn)兒,尤其是出生體質(zhì)量<1 250 g或胎齡<32周的早產(chǎn)兒[3]。流行病學(xué)研究顯示,印度、土耳其、伊朗的ROP發(fā)病率分別為32.6%、27.0%、23.5%,我國每年約有300 000～400 000的ROP患兒,其中,6%～13%的早產(chǎn)兒有失明風險[1,4-6]。為了降低ROP的致盲率,近年來,我國積極開展ROP篩查并將其納入早產(chǎn)兒篩查項目,爭取做到早發(fā)現(xiàn)、早治療,避免病變進展,但目前尚缺乏可定量化預(yù)測相關(guān)風險的模型,難以開展有效的預(yù)防工作。列線圖是一種經(jīng)過數(shù)學(xué)統(tǒng)計轉(zhuǎn)換成可視化圖形的風險預(yù)測工具,單獨列出并以評分的形式量化各個預(yù)測變量即可生成某種臨床事件對于特定個體發(fā)生的準確概率[7]。本研究旨在分析極低出生體質(zhì)量ROP的危險因素,并基于危險因素構(gòu)建風險評分系統(tǒng)模型?，F(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析阜陽市人民醫(yī)院自2019年1月至2023年2月收治的234例極低出生體質(zhì)量早產(chǎn)兒的臨床資料。納入標準:新生兒出生體質(zhì)量<1 500 g;出生孕周<37周;監(jiān)護人簽訂知情同意書;臨床資料齊全。排除標準:預(yù)計難以存活或存在嚴重先天性畸形;患有其他眼底疾病;患有先天性白內(nèi)障或眼底出血造成的晶狀體混濁等嚴重影響眼底檢查的疾病;未完成篩查。根據(jù)是否發(fā)生ROP,將患兒分入ROP組和非ROP組。本研究已通過醫(yī)院倫理委員會審批通過。

1.2 篩查標準 根據(jù)《中國早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變篩查指南(2014年)》執(zhí)行[8]:早產(chǎn)兒眼底病變篩查首次時間在出生后4～6周或校正胎齡31～32周;將眼底病變篩查范圍擴展至周邊視網(wǎng)膜血管。

1.3 眼底檢查方法 采用廣角眼底照相機進行檢查。設(shè)備名稱為眼科廣域成像系統(tǒng),型號為RetCam3,廠家為Natus Medical Incorporated,醫(yī)療器械注冊證編號為國食藥監(jiān)械(進)字2014第2234409號。由富有經(jīng)驗的新生兒科醫(yī)師進行檢查采像。檢查前讓患兒禁食1～2 h,雙眼使用復(fù)方托吡卡胺滴眼液,每10 min滴眼1次,共4次。待患兒充分散瞳后,雙眼滴入鹽酸丙美卡因表面麻醉,然后應(yīng)用小兒專用開瞼器撐開眼瞼,先右眼后左眼。采集外眼圖像,觀察紅光反射,以氧氟沙星眼用凝膠作為耦合劑涂在結(jié)膜囊內(nèi)角膜表面,將探頭垂直平放在患兒角膜表面,調(diào)整焦距,輕微移動探頭逐一象限進行眼底檢查,拍攝患兒眼底圖像。檢查結(jié)束后由我院眼科負責小兒眼底篩查的醫(yī)師出具報告、提出隨訪或治療建議,嚴重ROP患兒由120轉(zhuǎn)院到上級醫(yī)院進行治療。

1.4 ROP分區(qū)、分期、特殊類型及治療原則 以視盤為中心將視網(wǎng)膜分成Ⅰ區(qū)、Ⅱ區(qū)、Ⅲ區(qū);根據(jù)視網(wǎng)膜有無血管區(qū)的分界線的形態(tài)、寬度及視網(wǎng)膜有無脫離分為Ⅰ～Ⅴ期。閾值前病變、閾值病變、ROP退行性病變、附加病變、Rush病變被統(tǒng)稱為特殊病變。閾值前病變需要定期觀察、隨診;Ⅲ區(qū)Ⅲ期以下的ROP患兒按時復(fù)診,閾值病變給予光凝治療或冷凝治療,Ⅲ期以上ROP患兒需行手術(shù)治療。當治療達到以下結(jié)局時可終止,包括矯正胎齡45周無閾值病變或閾值前病變、視網(wǎng)膜病變退行、視網(wǎng)膜完全血管化。

1.5 病史采集 收集早產(chǎn)兒及其母親的基線資料,包含性別、胎齡、出生體質(zhì)量、胎數(shù)、分娩胎次、分娩方式、吸氧持續(xù)時間、黃疸水平以及是否試管嬰兒、胎兒窘迫、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、機械通氣、輸血、窒息、先天性心臟病、敗血癥、肺炎、酸中毒、顱內(nèi)出血。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行處理。計數(shù)資料以例(百分率)表示,組間比較采用χ2檢驗。采用Logistic回歸分析篩選影響因素。采用R軟件和rms程序包制作列線圖。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ROP檢出情況 234例患兒中,檢出ROP 66例(28.21%),其中,Ⅰ期20例、Ⅱ期31例、Ⅲ期10例、Ⅳ期5例,接受治療的15例患兒均明顯好轉(zhuǎn)。

2.2 兩組患兒基線資料比較 兩組患兒胎齡、出生體質(zhì)量、吸氧持續(xù)時間,以及胎兒窘迫、妊娠期高血壓、機械通氣、輸血、敗血癥比例比較,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患兒基線資料比較/例(百分率/%)

2.3 極低出生體質(zhì)量ROP影響因素Logistic回歸分析 胎齡≤34周、出生體質(zhì)量<1 000 g、胎兒窘迫、妊娠期高血壓、吸氧持續(xù)時間>7 d、輸血、敗血癥是極低出生體質(zhì)量ROP的獨立危險因素(P<0.05)。見表2。

表2 極低出生體質(zhì)量ROP影響因素Logistic回歸分析

2.4 極低出生體質(zhì)量ROP風險列線圖模型建立及擬合優(yōu)度檢驗 基于7項危險因素構(gòu)建的風險列線圖模型見圖1。各條評分線左側(cè)端點均對應(yīng)為0分,胎齡≤34周、出生體質(zhì)量<1 000 g、胎兒窘迫、妊娠期高血壓、吸氧持續(xù)時間>7 d、輸血、敗血癥分別為64、100、77、52、55、61、62分,總分為471分。C-index為0.832(95%可信區(qū)間0.800～0.864),校正曲線趨近于理想曲線。見圖2。內(nèi)部驗證極低出生體質(zhì)量ROP風險列線圖模型的受試者工作特征曲線下面積為0.824(95%可信區(qū)間0.796～0.852)。見圖3。本模型預(yù)測精準度良好。

圖1 預(yù)測極低出生體質(zhì)量ROP風險的列線圖模型

圖2 校正曲線驗證

圖3 受試者工作特征曲線驗證

3 討論

ROP是指早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜血管未發(fā)育成熟,在以缺氧為主的多種因素作用下導(dǎo)致的雙側(cè)眼增生性疾病,玻璃體出血和視網(wǎng)膜瘢痕形成是其較為常見的疾病結(jié)局,嚴重者可造成視網(wǎng)膜脫離甚至失明[9]。有研究報道,視網(wǎng)膜血管的形成過程與ROP的發(fā)生密切有關(guān),在母體內(nèi)胎兒發(fā)育至16周時視網(wǎng)膜血管開始朝鋸齒緣生長,32周時到達鼻側(cè)血管鋸齒緣,40周時到達顳側(cè)血管鋸齒緣[10-11]。但早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜血管生長時間不充足,出生后受到環(huán)境的影響,尤其是在缺氧的環(huán)境下,未發(fā)育成熟的視網(wǎng)膜血管會出現(xiàn)收縮甚至堵塞,致使血管難以正常發(fā)育生長;此外,缺氧環(huán)境又會導(dǎo)致局部出現(xiàn)大量的血管內(nèi)皮生長因子,引起血管增生,形成ROP[12]。因區(qū)域差異和篩查標準不同,各地ROP的發(fā)病率也有所不同[13-17],例如,我國的亳州市為9.7%、廣州市為6.9%、天津市為7.7%。在本研究的234例患兒中,檢出ROP 66例,檢出率為28.21%。這可能與我院新生兒科作為本市的危重新生兒救治中心,接收的區(qū)縣級危重新生兒較多有關(guān)。

本研究中,胎齡≤34周、出生體質(zhì)量<1 000 g、胎兒窘迫、妊娠期高血壓、吸氧持續(xù)時間>7 d、輸血、敗血癥是極低出生體質(zhì)量ROP的獨立危險因素(P<0.05),與既往研究[18-25]結(jié)論一致。胎齡反映嬰兒的成熟程度,胎齡越小,出生體質(zhì)量越低,血管系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育越不成熟,導(dǎo)致視網(wǎng)膜發(fā)育不完善且具有較大的視網(wǎng)膜周邊無血管區(qū)域;此外,早產(chǎn)兒在分娩后充分暴露在高氧的環(huán)境中會使其血管處于高濃度氧狀態(tài),提高視網(wǎng)膜的血氧飽和度,導(dǎo)致視網(wǎng)膜組織缺氧,阻止視網(wǎng)膜周圍血管生長。宮內(nèi)窘迫是胎兒缺氧的重要原因之一,宮內(nèi)窘迫會造成宮內(nèi)缺氧,極低出生體質(zhì)量早產(chǎn)兒出生后會處在相對高濃度的氧環(huán)境中,未發(fā)育成熟的視網(wǎng)膜血管對氧的敏感性較強,可導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管收縮甚至堵塞,引起視網(wǎng)膜缺氧,從而產(chǎn)生大量的血管增生因子,影響新生血管生長,增加ROP的發(fā)生風險。有研究表明,妊娠期高血壓能夠誘發(fā)內(nèi)皮糖蛋白、胎盤生長因子及血管內(nèi)皮生長因子異常,導(dǎo)致胎兒視網(wǎng)膜血管發(fā)育異常,而ROP的出現(xiàn)是血管內(nèi)皮生長因子高表達的反映[21];此外,妊娠期高血壓可導(dǎo)致孕婦全身小動脈出現(xiàn)痙攣性收縮,胎盤內(nèi)血管易形成栓塞,從而減少血容量,損傷胎盤功能,導(dǎo)致營養(yǎng)物質(zhì)和氧氣難以充分輸送,影響胎兒生長發(fā)育,造成低出生體質(zhì)量、早產(chǎn)、宮內(nèi)窘迫等情況發(fā)生。吸氧對挽救早產(chǎn)兒的生命安全具有重要意義,但長時間氧療會導(dǎo)致視網(wǎng)膜未發(fā)育成熟的早產(chǎn)兒出現(xiàn)血管痙攣甚至閉塞,易在無血管區(qū)誘發(fā)缺氧缺血性視網(wǎng)膜病變,致使ROP發(fā)生。有研究報道,胎兒血紅蛋白水平可直接預(yù)測ROP,相較于成年人,低出生體質(zhì)量早產(chǎn)兒血紅蛋白與氧結(jié)合能力更強,當早產(chǎn)兒輸注成人新鮮血液時,胎兒型血紅蛋白比例突然發(fā)生改變,會削弱與氧結(jié)合的能力,不斷增加氧自由基,致使血氧分壓波動異常,因此,輸血會加重視網(wǎng)膜的損傷程度[24]。敗血癥又稱為“全身性感染”或“膿毒癥”,新生兒ROP的發(fā)生與感染、炎癥密切相關(guān),在血管形成過程中,血管生成素和促炎蛋白發(fā)揮著多種作用,通過誘導(dǎo)炎癥細胞聚集在視網(wǎng)膜內(nèi),激活、釋放、合成大量炎癥因子,從而影響視網(wǎng)膜血管生成。

疾病預(yù)測是醫(yī)學(xué)評估患者預(yù)后結(jié)局的重要工具,列線圖以可視化的圖形代替?zhèn)鹘y(tǒng)繁瑣的數(shù)學(xué)公式,可對目標事件的風險程度進行預(yù)測,也便于預(yù)測疾病的長期預(yù)后[26]。列線圖模型中的每項變量均有對應(yīng)的賦分線段和對應(yīng)的得分值,整合變量分數(shù)值后即可計算總分數(shù)值,對應(yīng)模型底部的風險值,從而獲得目標事件發(fā)生風險。列線圖基于統(tǒng)計分析結(jié)果明確預(yù)測變量的比例系數(shù),綜合各個變量的影響程度,將預(yù)測結(jié)果以簡明的圖形展示。本研究結(jié)果顯示:胎齡≤34周、出生體質(zhì)量<1 000 g、胎兒窘迫、妊娠期高血壓、吸氧持續(xù)時間>7 d、輸血、敗血癥分別為64、100、77、52、55、61、62分,總分為471分;內(nèi)部驗證C-index為0.832,理想曲線與校正曲線走勢一致,受試者工作特征曲線下面積為0.824。這說明,本模型預(yù)測效能較好。臨床醫(yī)務(wù)人員可通過模型提高對極低出生體質(zhì)量早產(chǎn)兒的關(guān)注度,及時識別高風險患兒并及時調(diào)整診療方案。

綜上所述,胎齡≤34周、出生體質(zhì)量<1 000 g、胎兒窘迫、妊娠期高血壓、吸氧持續(xù)時間>7 d、輸血、敗血癥是極低出生體質(zhì)量ROP的獨立危險因素。本研究構(gòu)建的列線圖能夠可靠地評估極低出生體質(zhì)量ROP的發(fā)生風險,可滿足臨床上對于整合模型的需求。本研究存在以下不足:(1)變量納入不全面,未來需要更多層面的指標被引入到列線圖中;(2)本研究采用的是回顧性研究,納入的患兒來源于單中心,期待今后擴大樣本量進行更多的臨床試驗對結(jié)論加以驗證。