董 駿, 馬善義, 吳芳芳, 楊 帆, 胡 楠

1.宣城市中心醫(yī)院 腫瘤科,安徽 宣城 242000;2.連云港市第一人民醫(yī)院 腫瘤化療科,江蘇 連云港 222000

三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC)屬于乳腺癌的一種特殊亞型,病理檢查顯示雌孕激素受體及原癌基因?yàn)殛幮?且與其他類型的乳腺癌比較,TNBC具有非常高的侵襲性、轉(zhuǎn)移性和復(fù)發(fā)率,確診時(shí)已處于高危期,早期TNBC患者的5年存活率可達(dá)到75%～80%,而晚期僅為14%[1-2]。由于TNBC患者雌激素受體(estrogen receptor,ER)、孕激素受體(progesterone receptor,PR)和人體表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2,Her-2)均為陰性,因此,對常見的靶向治療和內(nèi)分泌治療敏感性較低,目前,化療是治療TNBC的首選方法。臨床上新輔助化療在術(shù)前多采用含紫杉類的藥物,如紫杉醇、多柔比星、卡鉑等來干擾癌細(xì)胞的生長和分裂,以促使腫瘤降期,提高手術(shù)根治率。有研究報(bào)道,TNBC對紫杉類和蒽環(huán)類化療藥物敏感性較高[3]。紫杉類藥物以紫杉醇為主,其中,白蛋白結(jié)合型紫杉醇(nanoparticle albumin-bound paclitaxel,Nab-P)以納米微粒蛋白為載體,其療效確切,且相較于其他紫杉醇藥物毒性較輕,并能在抗腫瘤的過程中發(fā)揮紫杉醇的最大濃度,取得更好的治療效果。蒽環(huán)類常見藥物為表阿霉素,可以通過抑制分裂癌細(xì)胞來達(dá)到抗腫瘤的效果。本研究旨在探討表阿霉素聯(lián)合Nab-P治療晚期TNBC的療效,以及治療后對患者血清腫瘤標(biāo)志物、血清學(xué)指標(biāo)[血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)]的影響。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取自2019年5月至2022年5月宣城市中心醫(yī)院收治在院的78例晚期TNBC患者為研究對象。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為常規(guī)組與觀察組,每組各39例。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)診斷符合《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范(2013版)》[4],且病理檢查表明臨床分期為Ⅳ期;(2)轉(zhuǎn)移病灶均經(jīng)X線、CT、骨掃描等確診,存在可測腫瘤;(3)女性;(4)4周內(nèi)未應(yīng)用其他抗癌藥物且無放射治療史;(5)預(yù)計(jì)后期生存時(shí)間>3個(gè)月;(6)Kamofsky行為狀態(tài)評分[5]>60分。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)對本研究藥物表阿霉素和Nab-P過敏;(2)存在神經(jīng)功能障礙;(3)患有其他惡性腫瘤;(4)患有其他器質(zhì)性疾病;(5)化療依從性差。常規(guī)組患者平均年齡(50.67±4.31)歲;病理類型:浸潤性導(dǎo)管癌30例,浸潤性小葉癌5例,髓樣癌4例;轉(zhuǎn)移器官部位數(shù):1個(gè)11例,2～3個(gè)26例,轉(zhuǎn)移器官部位數(shù)>3個(gè)2例。觀察組患者平均年齡(50.84±4.45)歲;病理類型:浸潤性導(dǎo)管癌29例,浸潤性小葉癌7例,髓樣癌3例;轉(zhuǎn)移器官部位數(shù):1個(gè)12例,2～3個(gè)24例,轉(zhuǎn)移器官部位數(shù)>3個(gè)3例。兩組患者的一般資料比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。所有研究對象均對本研究知情同意。

1.2 研究方法 常規(guī)組給予Nab-P(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H20183378)治療,劑量為260 mg/m2,給藥途徑為靜脈滴注,在0.5 h內(nèi)滴注完成,以21 d為1個(gè)療程,共治療6個(gè)療程。觀察組接受表阿霉素聯(lián)合Nab-P治療,Nab-P劑量為260 mg/m2,0.5 h靜脈滴注完成;表阿霉素(北京協(xié)和藥廠,國藥準(zhǔn)字H20143165)劑量為75 mg/m2,0.5 h內(nèi)輸注完成;以21 d為1個(gè)療程,共治療6個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo) (1)血清腫瘤標(biāo)志物水平:化療前后于清晨抽取患者空腹靜脈血3 ml,抽取之后及時(shí)搖勻,靜置0.5 h后分離血清(3 000 r/min離心10 min),檢測腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原(carcino-embryonic antigen,CEA)、糖類抗原153(carbohydrate antigen 153,CA153)、糖類抗原125(carbohydrate antigen 125,CA125),儀器為羅氏公司E170及配套試劑盒,均嚴(yán)格按照儀器產(chǎn)品說明書執(zhí)行操作。(2)血清學(xué)指標(biāo):化療前后利用酶聯(lián)免疫吸附法(上海酶聯(lián)生物科技有限公司)測定VEGF、HIF-1α及內(nèi)皮素(endothelin,ET)指標(biāo)水平。(3)療效:按照《實(shí)體瘤治療療效評定標(biāo)準(zhǔn)-RECIST》[6]進(jìn)行判定,以RECIST推薦CT及磁共振成像為測量依據(jù),并運(yùn)用磁共振動力學(xué)指標(biāo)腫瘤時(shí)間-信號強(qiáng)度曲線(time-signal intensity curve,TIC)來評估腫瘤血流灌注和廓清情況,其分型分為Ⅰ型(漸增型)、Ⅱ型(平臺型)、Ⅲ型(流出型)、Ⅱ～Ⅲ型[7]。Ⅰ型多為良性病變,Ⅲ型多為惡性病變,化療后TIC變化趨勢分為下降(Ⅲ型或Ⅱ～Ⅲ型下降為Ⅱ型或Ⅰ型,Ⅱ型下降為Ⅰ型)、上升或無變化。其中,原發(fā)或轉(zhuǎn)移灶消失,維持時(shí)間>4周,TIC變化由Ⅲ型、Ⅱ～Ⅲ型下降為Ⅰ型視為完全緩解;可測量的目標(biāo)病灶直徑總和降低>基線水平30%,TIC變化由Ⅲ型或Ⅱ～Ⅲ型下降為Ⅱ型、Ⅱ型下降為Ⅰ型為部分緩解;所有可測量的目標(biāo)病灶直徑總和增加>基線水平20%,病灶直徑增加>5 mm,或出現(xiàn)新的病灶,TIC變化呈上升趨勢或無變化視為無緩解。(4)不良反應(yīng)發(fā)生情況:記錄并比較化療期間兩組不良反應(yīng)發(fā)生率。

總有效率=(完全緩解+部分緩解)例數(shù)/總例數(shù)×100%

2 結(jié)果

2.1 血清腫瘤標(biāo)志物水平比較 化療后,兩組CEA、CA153、CA125水平均低于各組化療前,且觀察組低于常規(guī)組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.2 血清學(xué)指標(biāo)水平比較 化療后,兩組血清VEGF、HIF-1α及ET水平均低于各組化療前,且觀察組低于常規(guī)組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 血清學(xué)指標(biāo)比較

2.3 療效比較 化療后,觀察組部分緩解25例,無緩解14例,總有效率為64.10%(25/39)。常規(guī)組部分緩解16例,無緩解23例,總有效率為41.03%(16/39)。觀察組總有效率高于常規(guī)組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組發(fā)生惡心嘔吐5例、腹瀉4例、白細(xì)胞減少2例、心臟毒性2例、肝功能異常1例、腎功能異常1例,不良反應(yīng)發(fā)生率為38.46%(15/39)。常規(guī)組發(fā)生惡心嘔吐8例、腹瀉5例、白細(xì)胞減少1例、心臟毒性3例、肝功能異常2例、腎功能異常3例,不良反應(yīng)發(fā)生率為56.41%(22/39)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

TNBC是一類侵襲力極強(qiáng)的惡性腫瘤,易轉(zhuǎn)移至腦或內(nèi)臟,造成患者預(yù)后差,存活率低,其常見臨床癥狀為乳暈?zāi)[塊、乳腺刺痛、乳房皮膚紅腫及乳頭溢液[8-9]。因TNBC缺乏內(nèi)分泌及Her-2治療的靶點(diǎn),臨床上對此尚無標(biāo)準(zhǔn)化治療方案,且TNBC在早期確診時(shí)已造成全身性病變,利用化療手段控制病灶轉(zhuǎn)移、改善預(yù)后,已成為主要的治療目標(biāo)[10]。Nab-P是一種紫杉烷類抗腫瘤藥物,其載體為人血白蛋白,避免了傳統(tǒng)紫杉醇類藥物需要使用助溶劑帶來的不良反應(yīng),其通過結(jié)合雙向途徑(白蛋白受體穿胞和癌細(xì)胞外間質(zhì)的富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白途徑)來發(fā)揮化療藥物對局部腫瘤的集中療效,抗腫瘤活性高,藥物毒性相對較低[11]。但由于化療藥物需要長期應(yīng)用,耐藥問題極大阻礙了抗腫瘤的治療進(jìn)程,單獨(dú)應(yīng)用一種藥物治療的療效逐漸趨于不理想,且藥物毒副作用仍然很大。新輔助化療能降低乳腺癌的分期,提高患者遠(yuǎn)期存活率,消除全身微轉(zhuǎn)移灶,增加保乳的可能性,減小手術(shù)范圍,降低耐藥細(xì)胞出現(xiàn)的可能性,目前,已在TNBC中得到逐漸推廣與應(yīng)用,且臨床研究上會更傾向于選擇兩種輔助藥物聯(lián)合使用來提升抗腫瘤療效[12]。作為臨床治療乳腺癌的一線藥物,蒽環(huán)類抗癌藥物代表表阿霉素抗癌機(jī)制為抑制細(xì)胞周期,阻止乳腺癌細(xì)胞增生,進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡,抗癌效果較好。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),表阿霉素聯(lián)合Nab-P較單用Nab-P抗腫瘤療效更確切,能顯著控制患者病情及癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。考慮原因?yàn)楸戆⒚顾赝ㄟ^干擾RNA合成和DNA復(fù)制,使腫瘤細(xì)胞分裂受限,并通過抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ,可讓DNA超螺旋轉(zhuǎn)變?yōu)樗沙跔顟B(tài),從而阻止DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄[13]。表阿霉素與Nab-P聯(lián)用是以聚集藥物濃度的方式來對癌細(xì)胞發(fā)揮持續(xù)穩(wěn)定的藥效,改善血清腫瘤標(biāo)志物水平,繼而提高療效。

本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn),化療后,觀察組血清學(xué)指標(biāo)HIF-1α、VEGF及ET水平均低于常規(guī)組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),這表明表阿霉素聯(lián)合Nab-P有利于加強(qiáng)對腫瘤細(xì)胞生長代謝的抑制作用,對改善病情起到了良好的效應(yīng)。HIF-1α為缺氧條件下存在于人體中的異源二聚體之一,能引起VEGF及糖酵解等相關(guān)酶的表達(dá),提高機(jī)體血氧和能量的供應(yīng)能力,以起到維護(hù)癌細(xì)胞代謝功能的作用[14]。VEGF對血管內(nèi)皮細(xì)胞活化與增殖過程具有重要的促進(jìn)作用,并在許多實(shí)體惡性腫瘤中顯示較高表達(dá)。乳腺癌的生長和轉(zhuǎn)移與血管生成密切相關(guān),而血管生成一般受VEGF調(diào)節(jié)[15]。ET為具有強(qiáng)烈收縮血管作用的生物活性物質(zhì),也被作為促分化劑,并發(fā)揮細(xì)胞生長因子的作用,與各種類型腫瘤的病理發(fā)展有著緊密的聯(lián)系[16]。上述3個(gè)指標(biāo)的變化充分反映了表阿霉素聯(lián)合Nab-P,可以利用表阿霉素阻斷DNA復(fù)制和紫杉醇阻礙癌細(xì)胞有絲分裂作用,促進(jìn)微管蛋白聚合,使肺功能微管束趨于平穩(wěn),從而控制HIF-1α、VEGF的高表達(dá),阻止其抑制腫瘤細(xì)胞凋亡并降低化療敏感性[17],一定程度上可以破壞腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移發(fā)展,降低腫瘤細(xì)胞的侵襲力,達(dá)到改善患者預(yù)后的效果。

本研究結(jié)果還顯示,兩組患者均存在惡心嘔吐、腹瀉、白細(xì)胞減少、心臟毒性等不良反應(yīng),這與化療藥物本身對機(jī)體的損傷有關(guān),但兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),表明表阿霉素聯(lián)合Nab-P治療不會增加化療不良反應(yīng)的發(fā)生率,對患者耐受影響小。一般乳腺癌化療產(chǎn)生的主要毒副作用是骨髓抑制和消化道反應(yīng),但表阿霉素聯(lián)合Nab-P可通過降低藥物劑量的密度,一定程度上控制不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述,表阿霉素聯(lián)合Nab-P治療晚期TNBC療效顯著,可有效改善腫瘤標(biāo)志物水平,降低VEGF、HIF-1α水平,且不會增加毒副反應(yīng),臨床應(yīng)用具有安全性和可行性。