王源 楊向紅

機(jī)械通氣是ICU 中常用的一種重要的生命支持手段，據(jù)統(tǒng)計(jì)，ICU 內(nèi)有近乎一半的重癥患者使用有創(chuàng)機(jī)械通氣[1]。機(jī)械通氣除了會(huì)對(duì)肺部造成影響外，也會(huì)加重其他臟器功能受損，導(dǎo)致合并發(fā)生多種疾病[2]。急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是ICU 常見(jiàn)的危重病臨床綜合征，發(fā)病率高達(dá)50%，并與住院死亡率、住院時(shí)間、治療費(fèi)用增加等密切相關(guān)[3]。然而，目前對(duì)有創(chuàng)機(jī)械通氣治療的重癥患者合并發(fā)生AKI 的相關(guān)研究結(jié)論有爭(zhēng)議，部分關(guān)于機(jī)械通氣相關(guān)參數(shù)對(duì)AKI 發(fā)生影響的研究結(jié)論相互矛盾[4]。因此，為了更好地了解重癥患者有創(chuàng)機(jī)械通氣治療期間AKI 的發(fā)生情況，探討有創(chuàng)機(jī)械通氣合并發(fā)生AKI 的危險(xiǎn)因素，本研究對(duì)浙江省人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科接受有創(chuàng)機(jī)械通氣治療的重癥患者相關(guān)臨床參數(shù)進(jìn)行回顧性研究，并構(gòu)建列線圖風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，以便臨床早期識(shí)別發(fā)生AKI 高危風(fēng)險(xiǎn)的有創(chuàng)機(jī)械通氣患者，做到早期預(yù)防與治療。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2020 年7 月至2022 年6 月在浙江省人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科行有創(chuàng)機(jī)械通氣的患者445 例為研究對(duì)象，其中男300例，女145例，年齡20～94（63.45±15.22）歲。多次ICU 住院者僅納入第1 次住院信息。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18 歲；（2）使用有創(chuàng)機(jī)械通氣時(shí)間≥48 h；（3）有創(chuàng)機(jī)械通氣開(kāi)始后7 d 內(nèi)包含≥2 次以上血肌酐（serum creatinine，Scr）檢查結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）機(jī)械通氣前已發(fā)生AKI；（2）機(jī)械通氣前為慢性腎臟病5 期或已進(jìn)入透析治療；（3）病歷資料不全。AKI診斷根據(jù)改善全球腎臟病預(yù)后組織指南定義的AKI 診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。根據(jù)機(jī)械通氣后7 d 內(nèi)是否發(fā)生AKI，分為AKI 組182 例 和 非AKI 組263 例。AKI 組 中，1 期126例，2 期26 例，3 期30 例；發(fā)生的主要病因：膿毒癥109例，心源性休克30 例，低血容量性休克18 例，腎毒性藥物14 例，其他11 例。本研究經(jīng)浙江省人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過(guò)（批準(zhǔn)文號(hào)：QT2022348）。

1.2 臨床資料收集 本研究通過(guò)醫(yī)院電子病例系統(tǒng)收集患者以下臨床資料，（1）一般情況：包括性別、年齡、BMI；（2）基礎(chǔ)疾病病史：高血壓、糖尿病、慢性腎臟病、惡性腫瘤病史；（3）機(jī)械通氣開(kāi)始時(shí)的急性生理和慢性健康狀況評(píng)分Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ）評(píng)分、是否合并心力衰竭、是否體外循環(huán)術(shù)后、是否液體過(guò)負(fù)荷；（4）實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：包括WBC、Hb、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、白蛋白、Scr、尿酸、尿素、TBil；（5）AKI 發(fā)生前1 天的機(jī)械通氣參數(shù)：呼氣末正壓（positive end-expiratory pressure，PEEP）、氣道峰壓、潮氣量以及最低PaO2和最高PaCO2值（非AKI 患者的機(jī)械通氣參數(shù)取第7 天數(shù)值，不足7 d 則采用機(jī)械通氣停止前的數(shù)值）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件和R 4.2.1軟件。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。采用多因素logistic 回歸分析有創(chuàng)機(jī)械通氣下AKI 發(fā)生的危險(xiǎn)因素，并通過(guò)R 軟件繪制列線圖預(yù)測(cè)模型并進(jìn)行評(píng)估。計(jì)算模型一致性指數(shù)（C-index），采用計(jì)算機(jī)模擬重復(fù)采樣法（Bootstrap）進(jìn)行模型內(nèi)部驗(yàn)證，評(píng)估列線圖區(qū)分度，繪制列線圖風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的ROC 曲線、Calibration校準(zhǔn)曲線、臨床決策曲線，并進(jìn)行Hosmer-Lemeshow 擬合優(yōu)度檢驗(yàn)，評(píng)估列線圖風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型精準(zhǔn)度。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 有創(chuàng)機(jī)械通氣患者發(fā)生AKI 的單因素分析 與非AKI 組比較，AKI 組中高血壓、糖尿病、慢性腎臟病、惡性腫瘤、心力衰竭、體外循環(huán)術(shù)后及液體過(guò)負(fù)荷者占比更高，BMI、PCT、Scr、尿酸、TBil、PEEP、氣道峰壓明顯升高，最低PaO2明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 有創(chuàng)機(jī)械通氣患者發(fā)生AKI 的單因素分析

2.2 有創(chuàng)機(jī)械通氣患者發(fā)生AKI 的多因素分析 將有創(chuàng)機(jī)械通氣下是否合并發(fā)生AKI 作為因變量，單因素分析中P＜0.01 的變量作為自變量，進(jìn)行多因素logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，體外循環(huán)術(shù)后、液體過(guò)負(fù)荷、高PCT、高尿酸、高氣道峰壓均是有創(chuàng)機(jī)械通氣患者發(fā)生AKI 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（均P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 有創(chuàng)機(jī)械通氣患者發(fā)生AKI 的多因素logistic 回歸分析

2.3 有創(chuàng)機(jī)械通氣患者發(fā)生AKI 風(fēng)險(xiǎn)的列線圖及其效能評(píng)價(jià) 根據(jù)多因素logistic 回歸分析篩選出的有創(chuàng)機(jī)械通氣下影響AKI 發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素，建立列線圖預(yù)測(cè)模型，結(jié)果顯示，PCT 每增加10 ng/mL，列線圖風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型評(píng)分增加5.8 分；尿酸水平每增加100 μmol/L，列線圖風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型評(píng)分增加8.5 分；氣道峰壓每增加5 cmH2O，列線圖風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型評(píng)分增加12.5 分；合并體外循環(huán)術(shù)后時(shí)，列線圖風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型評(píng)分增加18.5 分；合并液體過(guò)負(fù)荷時(shí)，列線圖風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型評(píng)分增加18 分，見(jiàn)圖1。經(jīng)評(píng)估，此模型Cindex 為0.808（95%CI：0.765～0.851），模型預(yù)測(cè)效能良好。采用1 000 次的Bootstrap 自抽樣內(nèi)部驗(yàn)證，ROC 曲線提示模型具有良好區(qū)分度，AUC=0.816（95%CI：0.773～0.858），見(jiàn)圖2。Calibration 校準(zhǔn)曲線顯示列線圖預(yù)測(cè)AKI 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)與實(shí)際發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間具有良好的一致性，絕對(duì)誤差為0.006，見(jiàn)圖3。臨床決策曲線顯示列線圖風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型具有良好的凈獲益率，見(jiàn)圖4。Hosmer-Lemeshow 擬合優(yōu)度檢驗(yàn)提示列線圖風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)值與實(shí)際觀測(cè)值之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

圖1 有創(chuàng)機(jī)械通氣患者發(fā)生AKI 風(fēng)險(xiǎn)的列線圖

圖3 列線圖風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的Calibration 校準(zhǔn)曲線

圖2 Bootstrap 法驗(yàn)證列線圖風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的ROC 曲線

圖4 列線圖風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的臨床決策曲線

3 討論

導(dǎo)致AKI 發(fā)生的病因多種多樣，本研究通過(guò)對(duì)有創(chuàng)機(jī)械通氣治療的患者進(jìn)行研究，分析合并AKI 發(fā)生的危險(xiǎn)因素并構(gòu)建列線圖風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。本研究結(jié)果顯示AKI 發(fā)生率為40.9%（182/445），69.2%（126/182）的患者為AKI 1 期，病因以膿毒癥（59.9%，109/182）為主。有創(chuàng)機(jī)械通氣的重癥患者發(fā)生AKI 的高危因素既包含機(jī)械通氣相關(guān)的因素，如PEEP、氣道峰壓以及低氧等，也包含非機(jī)械通氣相關(guān)因素，如高尿酸、糖尿病、肥胖、慢性腎臟病等基礎(chǔ)疾病以及合并休克、膿毒癥等。

單因素分析顯示高PEEP 與氣道峰壓可能是導(dǎo)致AKI 的高危因素。PEEP 可以有效避免肺泡周期性開(kāi)啟、閉合造成的萎陷傷，但過(guò)高水平的PEEP 易引起肺損傷和肺部炎癥的增加，釋放大量炎癥介質(zhì)而誘導(dǎo)AKI 的發(fā)生[6-7]。此外，PEEP 可以增加胸膜腔內(nèi)壓，降低心臟前負(fù)荷、減少回心血量，在循環(huán)容量過(guò)多或不足時(shí)均可造成靜脈淤積[8]；同時(shí)PEEP 造成的腹腔內(nèi)壓力升高也導(dǎo)致腎臟灌注受損[9]。高氣道峰壓可引起肺泡過(guò)度擴(kuò)張，造成肺泡上皮和血管內(nèi)皮發(fā)生變形，當(dāng)超過(guò)細(xì)胞所能承受的極限時(shí)，引起內(nèi)皮細(xì)胞和基底膜的破壞，造成肺泡組織損傷和毛細(xì)血管通透性增加，導(dǎo)致肺氣腫及肺水腫等肺損傷的發(fā)生[10]；肺損傷加重了全身低氧血癥，同時(shí)激活全身炎癥反應(yīng)，對(duì)腎臟功能造成不同程度的影響[11]。此外高氣道壓也會(huì)影響右心功能[12]，加重腎臟血液淤積。在本研究單因素分析中，PEEP 和氣道峰壓與AKI 發(fā)生均有關(guān)，但在多因素分析中，發(fā)現(xiàn)只有氣道峰壓與AKI 發(fā)生有關(guān)，這與Panitchote 等[13]的研究結(jié)果相似。

機(jī)械通氣患者的液體管理很重要。不恰當(dāng)?shù)拇罅靠焖傺a(bǔ)液可能會(huì)引起或加重血管內(nèi)皮功能障礙或缺血再灌注損傷，改變血管通透性，造成毛細(xì)血管滲漏導(dǎo)致腎間質(zhì)水腫，從而加重腎組織損傷和腎臟功能惡化[14]。機(jī)械通氣治療的患者，由于心肺功能異常，更容易受到液體過(guò)負(fù)荷的影響，因此應(yīng)當(dāng)積極評(píng)估容量狀態(tài)和液體反應(yīng)性，盡可能避免液體過(guò)負(fù)荷的發(fā)生。

本研究顯示PCT、體外循環(huán)、尿酸同樣是AKI 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。既往研究表明，PCT 對(duì)AKI 有著良好的預(yù)測(cè)作用[15]；AKI 患者由于全身炎癥反應(yīng)激活以及腎臟清除能力降低，引起血清PCT 堆積[16]；進(jìn)而通過(guò)PCT 的直接細(xì)胞毒性反應(yīng)誘導(dǎo)腎臟系膜細(xì)胞凋亡，加重腎臟損傷[17]。體外循環(huán)可通過(guò)多個(gè)因素對(duì)腎臟功能造成損傷。除缺血再灌注損傷外，還與腎臟局部血流動(dòng)力學(xué)改變、腎血管收縮和搏動(dòng)血流喪失有關(guān)，這些因素通過(guò)氧供需失衡，導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞損傷[18]。高尿酸與AKI 的發(fā)生有著緊密的關(guān)聯(lián)，這可能與尿酸結(jié)晶析出引起的腎小管阻塞和腎小管上皮細(xì)胞損傷有關(guān)[19]。

列線圖是近期興起的一種可視化模型，可以更加便捷地計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)，便于臨床醫(yī)務(wù)人員做出決策[20]。本研究將氣道峰壓、尿酸、體外循環(huán)術(shù)后、液體過(guò)負(fù)荷以及PCT 納入列線圖風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建，并通過(guò)1 000次Bootstrap 法進(jìn)行驗(yàn)證。結(jié)果顯示模型具有良好的預(yù)測(cè)效能。

綜上所述，高氣道峰壓、高尿酸、體外循環(huán)術(shù)后、液體過(guò)負(fù)荷以及高PCT 是有創(chuàng)機(jī)械通氣患者合并發(fā)生AKI 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，構(gòu)建的列線圖風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型可以有效預(yù)測(cè)有創(chuàng)機(jī)械通氣患者合并發(fā)生AKI 的風(fēng)險(xiǎn)，能夠幫助臨床早期識(shí)別AKI 高危風(fēng)險(xiǎn)患者，做到早期預(yù)測(cè)、早期干預(yù)。但本研究存在一些局限性：本研究是單中心的回顧性研究，樣本量偏少且可能會(huì)產(chǎn)生選擇偏倚；此外，本研究沒(méi)有納入病歷系統(tǒng)內(nèi)缺少的部分機(jī)械通氣參數(shù)記錄，如平臺(tái)壓等。未來(lái)可以增加相關(guān)數(shù)據(jù)，并根據(jù)AKI 分級(jí)完善模型、進(jìn)行多中心外部驗(yàn)證，使其更加精準(zhǔn)、更加符合臨床實(shí)際。