屈金梅 周 麗 劉 靜 王學(xué)芳 倪建鋒 蔡瑞君 葛朝明

慢性心力衰竭是指由各種心血管疾病引起心臟結(jié)構(gòu)及功能出現(xiàn)異常，使心室收縮或舒張功能發(fā)生障礙，從而引發(fā)的一種復(fù)雜性臨床綜合征。患者主要表現(xiàn)為不同程度的呼吸困難、腹脹、惡心等，可引起心律失常、肝腎功能異常等并發(fā)癥，是心血管疾病患者的終末期表現(xiàn)和最主要死亡原因［1］。單硝酸異山梨酯是硝酸酯類的代表性藥物，可擴(kuò)張血管，改善心肌缺血，常用于冠心病的及心絞痛的治療，但其使用不當(dāng)可導(dǎo)致患者出現(xiàn)硝酸酯類藥物抗藥性，且具有一定副作用［2］。曲美他嗪屬于細(xì)胞能量代謝調(diào)節(jié)藥物，可改善心肌細(xì)胞的能量代謝發(fā)揮抗心肌缺血、改善心絞痛的作用［3］。血清組織蛋白酶S（cathepsin S，Cat S）、血小板反應(yīng)蛋白-1（thrombospondin-1，TSP-1）水平異常與慢性心力衰竭的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，而腦鈉肽（brainnatriuretic peptide，BNP）水平可有效反映心力衰竭的嚴(yán)重程度。目前臨床雖有關(guān)于單硝酸異山梨酯聯(lián)合曲美他嗪治療冠心病方面的報(bào)道，但兩者聯(lián)合用于慢性心力衰竭及對血清Cat S、TSP-1、BNP 水平影響的研究較少。因此，本文旨在探討單硝酸異山梨酯片聯(lián)合曲美他嗪片對慢性心力衰竭患者的療效及對血清Cat S、TSP-1、BNP 水平的影響，以期為慢性心力衰竭的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年7 月至2021 年8 月酒泉市人民醫(yī)院收治的138 例慢性心力衰竭患者作為研究對象，此研究符合我院倫理委員會(huì)要求并經(jīng)審核批準(zhǔn)（S201812017）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①入選患者均符合慢性心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］；②年齡46～83 歲，病例資料完整；③患者知情此研究內(nèi)容，同意并自愿參加。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝腎等臟器功能嚴(yán)重異常者；②惡性腫瘤者；③合并瓣膜性心臟病、肺源性心臟病或肥厚梗阻性心臟病者；④嚴(yán)重腦動(dòng)脈硬化者；⑤合并心源性休克或嚴(yán)重低血壓者；⑥過敏體質(zhì)或全身嚴(yán)重感染性疾病者；⑦合并精神疾病或治療依從性較差者。采用雙盲法將患者分為對照組和觀察組，各69 例。兩組基礎(chǔ)資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者基礎(chǔ)資料比較

1.2 治療 所有患者入院后均給予基礎(chǔ)治療并對病情進(jìn)行監(jiān)測，在運(yùn)動(dòng)及飲食方面進(jìn)行指導(dǎo)。觀察組：采用單硝酸異山梨酯片（魯南貝特制藥，國藥準(zhǔn)字H10940039；20 毫克×48 片）聯(lián)合曲美他嗪片治療（江蘇吳中醫(yī)藥集團(tuán)，國藥準(zhǔn)字H20073709；20 毫克×30 片）。單硝酸異山梨酯片用法：口服，20 毫克/次，每天2 次；曲美他嗪片：口服治療，20 毫克/次，每天3 次；連續(xù)用藥6 個(gè)月。對照組：給予單硝酸異山梨酯片治療。方法：口服，20 毫克/次，每天2 次，連續(xù)用藥6 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) ①治療6 個(gè)月后進(jìn)行療效評估：依照慢性心力衰竭臨床療效制定標(biāo)準(zhǔn)［5］，無效為治療6 個(gè)月后患者心功能無改善；有效：治療6 個(gè)月后臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)，心功能改善1 級；顯效：治療6 個(gè)月后臨床癥狀明顯改善，心功能改善2 級或恢復(fù)至Ⅰ級?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②心功能指標(biāo)：于治療前及治療6 個(gè)月后，采用彩色超聲診斷儀（美國飛利浦公司；型號：affiniti30 型）測得兩組左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、心排血量（cardiac output，CO）、左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）水平。③血清及炎性細(xì)胞因子指標(biāo)：于治療前及治療6 個(gè)月后，采集患者空腹靜脈血樣本，高速離心后得到血清，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法測定BNP 水平，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測出血清 CatS、TSP-1 水平；采用免疫透射比濁法檢測出腫瘤壞死因子-α（tumornecrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、超敏C反應(yīng)蛋白（high sensitive C—reactive protein，hs-CRP）水平；試劑盒均購自賽默飛世爾科技公司。④不良反應(yīng)：記錄兩組患者治療6 個(gè)月期間腸胃不適、低血壓、眩暈、頭痛等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，正態(tài)分布計(jì)量資料用±s表示，兩組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，治療前后均數(shù)的比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效對比 觀察組臨床總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組臨床療效對比[例（%）]

2.2 心功能指標(biāo)對比 與治療前比較，兩組治療6 個(gè)月后LVEF、CO 均有升高，LVEDD 均縮?。≒＜0.05）；觀察組LVEF、CO 和LVEDD 治療前后差值大于對照組（P均＜0.05）。見表3。

表3 兩組心功能指標(biāo)對比（-x±s）

2.3 血清指標(biāo)對比 與治療前比較，兩組治療6 個(gè)月后Cat S、TSP-1 及BNP 均降低（P＜0.05）；觀察組Cat S、TSP-1 和BNP 治療前后差值大于對照組（P均＜0.05）。見表4。

表4 兩組血清指標(biāo)對比（±s）

表4 兩組血清指標(biāo)對比（±s）

注：Cat S為血清組織蛋白酶S，TSP-1為血小板反應(yīng)蛋白-1，BNP為腦鈉；與治療前比較，①P＜0.05；與對照組比較，②P＜0.05。

組別觀察組對照組t值P值例數(shù)69 69 Cat S（ng/mL）治療前63.75±12.91 63.51±12.88 1.350 0.180治療后49.63±8.34①②52.15±10.23①差值14.23±4.67 11.25±2.74 2.722 0.008 TSP-1（μg/L）治療前8.14±3.31 8.09±3.27 0.484 0.630治療后4.67±1.43①②6.34±1.76①差值3.97±1.25 2.12±0.68 2.479 0.015 BNP（mg/L）治療前280.35±31.65 279.64±30.80 0.236 0.814治療后174.11±22.52①②185.75±25.64①差值108.25±10.17 95.78±6.34 3.530 0.001

2.4 炎性細(xì)胞因子指標(biāo)對比 與治療前比較，兩組治療6 個(gè)月后hs-CRP、TNF-α、IL-6 均降低（P＜0.05）；觀察組hs-CRP、TNF-α 和IL-6 治療前后差值大于對照組（P均＜0.05）。見表5。

表5 兩組炎性細(xì)胞因子指標(biāo)對比（±s）

表5 兩組炎性細(xì)胞因子指標(biāo)對比（±s）

注：hs-CRP為超敏C反應(yīng)蛋白，TNF-α為腫瘤壞死因子-α，IL-6為白細(xì)胞介素-6；治療前比較，①P＜0.05；與對照組比較，②P＜0.05。

組別觀察組對照組t值P值例數(shù)69 69 hs-CRP（mg/L）治療前11.43±2.18 11.35±2.21 0.366 0.715治療后6.05±1.42①②7.53±1.64①差值5.28±0.81 4.13±0.63 2.242 0.027 TNF-α（ng/L）治療前15.54±3.59 15.32±3.78 0.441 0.660治療后9.87±1.40①②11.74±2.33①差值6.38±2.03 4.19±1.58 2.643 0.010 IL-6（ng/L）治療前33.02±6.59 32.14±6.35 0.163 0.871治療后21.16±4.34①②25.12±4.62①差值12.35±2.28 7.34±1.79 3.165 0.002

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況對比 兩組總不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。見表6。

表6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對比[例（%）]

3 討論

慢性心力衰竭是老年人群臨床常見的心血管綜合征，主要由心肌損害、心臟負(fù)荷過重等原因?qū)е拢?］。慢性心力衰竭確診患者發(fā)生左心衰竭、心律失常及心臟性猝死導(dǎo)致死亡的概率極高，對患者的生命健康造成極大的危害［7］。目前其藥物治療主要包括利尿劑、正性肌力藥、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等，治療目的是減輕患者心衰癥狀，抑制心肌重構(gòu)，改善心衰預(yù)后［8］。這些藥物單一治療時(shí)雖可一定程度上改善臨床癥狀，但均存在一些不足，因此不斷探尋有效的治療方案來減輕患者臨床癥狀，改善其預(yù)后顯得尤為重要。單硝酸異山梨酯是由二硝酸異山梨酯的生物活性所產(chǎn)生的一種代謝物，具有擴(kuò)張血管、增加冠脈血流量、降低體循環(huán)阻力等作用，可有效改善心功能，延緩心力衰竭［9-10］。曲美他嗪是臨床常用的抗心絞痛藥物，其可在細(xì)胞缺血缺氧情況下，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)三磷酸腺苷水平，從而使細(xì)胞內(nèi)離子泵維持正常運(yùn)轉(zhuǎn)，促使細(xì)胞正常工作，有效降低心絞痛的發(fā)作頻率，改善心功能［11-12］。目前關(guān)于二者聯(lián)合用于慢性心力衰竭患者的研究較少，筆者對單硝酸異山梨酯片聯(lián)合曲美他嗪片對慢性心力衰竭患者的臨床療效做了深入研究，發(fā)現(xiàn)觀察組臨床總有效率明顯高于對照組，提示兩藥聯(lián)合可提高慢性心力衰竭患者的治療效果。

心功能指標(biāo)的變化可直接反映慢性心力衰竭患者病情嚴(yán)重程度及治療效果［13］。LVEF 是評價(jià)左心室收縮能力的重要指標(biāo)，CO 是評價(jià)心臟排血功能的重要指標(biāo)，兩者異常降低時(shí)表示患者心肌收縮功能出現(xiàn)異常［14］；LVEDD 是評價(jià)患者心室結(jié)構(gòu)變化的重要指標(biāo)，而心室重構(gòu)是慢性心力衰竭的發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)［15］。慢性心力衰竭是一種長期炎癥性疾病，hs-CRP、TNF-α、IL-6 是臨床常見的炎性細(xì)胞因子指標(biāo)，其水平越高，提示患者病情越嚴(yán)重［16］。Cat S 與TSP-1 是內(nèi)皮細(xì)胞及血管平滑肌細(xì)胞等多種細(xì)胞在炎性細(xì)胞因子的刺激下所分泌的物質(zhì)，二者與動(dòng)脈粥樣硬化及冠心病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［17］。BNP 是由心肌細(xì)胞合成的一種激素，作為心力衰竭的定量標(biāo)志物，可對心衰程度作出準(zhǔn)確評價(jià)［18］。在本研究中，觀察組LVEF、CO、LVEDD、Cat S、TSP-1、BNP、hs-CRP、TNF-α 和IL-6 治療前后差值均高于對照組，提示單硝酸異山梨酯片聯(lián)合曲美他嗪片可改善慢性心力衰竭患者的心功能，減輕炎癥反應(yīng)，改善血清Cat S、TSP-1 水平，從而有效改善其臨床癥狀。分析原因：一方面，單硝酸異山梨酯可在血管平滑肌與細(xì)胞內(nèi)巰基結(jié)合，產(chǎn)生亞硝基類物質(zhì)，起到松弛平滑肌，擴(kuò)張血管，改善心肌缺血，降低心臟負(fù)荷的作用，從而使慢性心力衰竭癥狀得到明顯緩解；另一方面，曲美他嗪通過其對抗腎上腺素等作用，有效降低血管阻力，增加循環(huán)血流量，改善心肌氧的供需平衡，減輕心肌損傷，進(jìn)一步提高心功能；兩者聯(lián)合作用于機(jī)體有效提高了其治療價(jià)值［19-20］。本研究中兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無明顯差異，這可能與嚴(yán)格遵醫(yī)囑服藥并對病情進(jìn)行監(jiān)測有關(guān)。

綜上所述，單硝酸異山梨酯片聯(lián)合曲美他嗪片可有效改善慢性心力衰竭患者的心功能，減輕其炎癥反應(yīng)，改善血清Cat S、TSP-1 及BNP 水平，療效確切，且安全性較高。