彭莉萍 張喜芝 熊東林 樊碧發(fā) 廖小妹 劉青青 薛笑冬 趙 寧

（華中科技大學(xué)協(xié)和深圳醫(yī)院1 疼痛科；2 中醫(yī)科；4 康復(fù)醫(yī)學(xué)科，深圳518052；3 中日友好醫(yī)院疼痛科，北京100029；5 深圳大學(xué)第六附屬醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，深圳518052）

帶狀皰疹后神經(jīng)痛(postherpetic neuralgia, PHN)是帶狀皰疹(herpes zoster, HZ)最常見的并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為受損神經(jīng)支配區(qū)域持續(xù)性疼痛[1]。據(jù)調(diào)查，美國12.8% HZ 病人會發(fā)生PHN，其癥狀可持續(xù)數(shù)月乃至數(shù)年，大多以控制癥狀為目標(biāo)，有近一半的病人需長期服用藥物，嚴(yán)重影響病人的身體機能、心理健康以及生活質(zhì)量[2]。目前對于PHN 導(dǎo)致的長期疼痛缺乏有效的治療手段，早期識別PHN 的高危險人群，并進行干預(yù)，有效預(yù)防PHN 發(fā)生仍是臨床亟待解決的重要問題之一。如何預(yù)測PHN 發(fā)生的可能性，如何預(yù)防HZ 急性期神經(jīng)病理改變向后遺神經(jīng)痛期演變，成為目前治療和研究HZ 的重點。多種多樣和復(fù)雜的因素與PHN的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，多項研究通過回歸分析對PHN 的高危因素進行了探索。另有一些研究通過建立預(yù)測模型來預(yù)測PHN的發(fā)生概率，以識別PHN 高危因素病人[3～5]。既往研究表明，年齡、性別、皮疹面積、糖尿病、高血壓等與PHN 高風(fēng)險有關(guān)[6～8]。但是對于各因素間的相互關(guān)系尚并不清楚。

結(jié)構(gòu)方程建模(structural equation modeling, SEM)或路徑分析是一種非常強大的多變量技術(shù)，可以測量變量的直接和間接影響，并通過同時使用多個回歸方程將模型與多個因變量合并[9]。利用SEM 不僅能探討PHN 的危險因素，也可進一步分析其因素間的相互關(guān)系、作用方式，并估計其作用大小，在探討疾病影響因素及路徑分析方面有廣泛應(yīng)用[10～12]。對于PHN 的影響因素分析，現(xiàn)有研究大多采用傳統(tǒng)的回歸模型，模型中的每個協(xié)變量都被視為對PHN 的獨立直接影響。很少有研究同時將所有這些因素作為導(dǎo)致PHN 的多種途徑網(wǎng)絡(luò)進行檢查。本研究利用SEM 描述包含年齡、性別、急性期疼痛評分、皮疹面積、感覺異常以及糖尿病等PHN 危險因素的權(quán)重、途徑以及直接和間接影響，為有效開展PHN 的二級預(yù)防提供措施依據(jù)。

方 法

1.一般資料

本研究通過華中科技大學(xué)協(xié)和深圳醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核（倫理批號KY-2023-053-01），收集2012 年1 月至2022 年12 月于華中科技大學(xué)協(xié)和深圳醫(yī)院住院的HZ 及PHN 資料完整的病例627例，按照有無PHN 分為PHN 組和非PHN 組，PHN 組156 例，非PHN 組471 例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18 歲，住院時間≥24 h；②臨床明確診斷為HZ 及PHN 的病人，HZ 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2018 版《帶狀皰疹中國專家共識》[13]，PHN 參照2016 版《帶狀皰疹后神經(jīng)痛診療中國專家共識》，定義為HZ 皮疹愈合后持續(xù)1 個月及以上的疼痛[1]。

排除標(biāo)準(zhǔn)：病人個人信息及病歷資料缺失。

2.樣本量計算

根據(jù)統(tǒng)計學(xué)變量分析的相關(guān)要求，本研究擬納入影響因素共17 個，病人樣本量最低應(yīng)為影響參數(shù)的5～10 倍。即樣本量中至少有170 個事件，我國PHN 的發(fā)病率約為29.8%[14]，則本研究總樣本量應(yīng)不低于570 例?？紤]到預(yù)計10%的流失率，故最終納入627 例病人。

3.資料收集

從醫(yī)院電子病例中收集一般資料，包括性別、年齡、吸煙、飲酒、皮疹面積、前驅(qū)痛、急性期疼痛評分、分布位置、眼睛受累、感覺異常、高血壓、糖尿病、癌癥、高脂血癥、消化性潰瘍、自身免疫疾病、鎮(zhèn)痛藥物等。構(gòu)建結(jié)構(gòu)方程模型所涉及的主要量表和變量賦值情況見表1。

表1 變量編碼及其賦值Table 1 Variable encoding and its assignment

4.相關(guān)指標(biāo)說明

（1）吸煙：每日吸煙1 支及以上，連續(xù)吸煙6個月以上，視為吸煙[15]。

（2）飲酒：每周飲酒≥1 次且持續(xù)＞ 1 個月[16]。

（3）皮疹面積：采用手掌估算皮膚損傷面積，將病人手掌面積定義為體表面積的1%，＞ 5%為大面積，3%～5%為中等面積，＜ 3%為小面積[17]。

（4）急性期疼痛程度：采用視覺模擬評分法(visual analogue scale, VAS) 評估，總分10 分，0～3分為輕度，4～6 分為中度，7～10 分為重度，得分越高代表疼痛程度越劇烈[18]。

（5）感覺異常：病人自覺身體某部位有不舒適或者難以忍受的異樣感覺，包括感覺過敏、感覺減退等[19]。

5.統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 25.0 (SPSS Inc., Chicago, USA)統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)整理和基本分析。計量資料均轉(zhuǎn)換為計數(shù)資料，以例、百分比表示，采用卡方檢驗進行單因素分析。采用二元Logistic 回歸分析探討影響PHN 的相關(guān)因素。采用SEM 探討影響PHN 的相關(guān)因素以及因素之間相互關(guān)系。SEM 模型擬合、評價、修正采用Stata 17.0 軟件。檢驗水準(zhǔn)α = 0.05（雙側(cè)），P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。用于多因素分析的變量名稱、代碼和賦值說明見表1。

結(jié) 果

1.HZ 病人發(fā)生PHN 危險因素的單因素分析

本研究共納入627 例病人，其中發(fā)生PHN 的病人156 例，未發(fā)生PHN 的病人471 例。將發(fā)生PHN 的病人設(shè)為PHN 組，未發(fā)生PHN 的病人設(shè)為非PHN 組，進行發(fā)生PHN 影響因素的單因素分析（見表2）。

表2 HZ 病人發(fā)生 PHN 危險因素的單因素分析[例（百分比，%）]Table 2 Univariate analysis of risk factors for PHN in HZ patients [example (percentage, %)]

2.HZ 病人發(fā)生PHN 危險因素的Logistic 回歸分析

以研究對象是否發(fā)生PHN 為因變量，以性別、年齡、皮疹面積、急性期疼痛評分、感覺異常、高血壓、糖尿病、癌癥為自變量，按照α入= 0.05，α出= 0.10 的標(biāo)準(zhǔn)，采用二元Logistic 回歸分析（后退法）建立回歸模型。性別、年齡、皮疹面積、急性期疼痛評分、感覺異常、糖尿病、癌癥進入最終模型。HZ 病人并發(fā)PHN 影響因素的Logistic 回歸分析結(jié)果見表3。

表3 HZ 病人發(fā)生PHN 危險因素的Logistic 回歸分析結(jié)果Table 3 Logistic regression analysis results of risk factors for PHN in HZ patients

3.基于SEM 的PHN 影響因素分析

（1）構(gòu)建路徑圖：基于既往文獻和單因素分析結(jié)果構(gòu)建模型路徑圖。本研究的單因素分析顯示，年齡、性別、皮疹面積、感覺異常、急性期疼痛評分、高血壓、糖尿病、癌癥等是PHN 的影響因素。既往研究顯示年齡是糖尿病、高血壓等的危險因素[4,20～22]。而HZ 病人年齡越大，疼痛越明顯[23]。因此，提出研究假設(shè)1：年齡可直接影響PHN，也可通過糖尿病、高血壓、急性期疼痛程度對PHN 產(chǎn)生間接影響。溫度覺等感覺異常是神經(jīng)功能損傷的主要表現(xiàn)[24]。有研究顯示感覺異常增加PHN 的發(fā)生風(fēng)險，而糖尿病也易導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變引起感覺異常[25,26]。因此，提出研究假設(shè)2：糖尿病可能通過導(dǎo)致感覺異常而增加PHN 的發(fā)生風(fēng)險。綜上所述，本研究的內(nèi)源性觀測變量為PHN 患病情況，外源性觀測變量包括性別、年齡、急性期疼痛評分、皮疹面積、感覺異常、糖尿病、高血壓、癌癥。初始模型見圖1。

圖1 初始模型Fig.1 Initial model

（2）模型擬合過程及最終模型建立：模型中共有觀測變量9 個，待估計參數(shù)18 個，按照t法則，18 ＜ 9×(9 + 1)/2，模型是可以識別的。模型估計方法采用極大似然法。模型擬合過程中，結(jié)合專業(yè)知識，Stata 輸出的修正指數(shù)和最大似然法的估計結(jié)果，修正模型，由此刪除PHN →高血壓差異無統(tǒng)計學(xué)意義的路徑（見表4），同時刪除高血壓→糖尿病，高血壓→年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義的路徑，直至建立最終模型（見圖2）。所有待估計值經(jīng)假設(shè)檢驗后，P值均＜ 0.05；各擬合指標(biāo)顯示擬合良好（見表5）。

圖2 PHN 影響因素的SEM 模型（最終模型）Fig.2 SEM model of influencing factors of PHN (Final model)

表4 初始模型路徑系數(shù)表Table 4 Initial model path coefficient table

表5 模型擬合指標(biāo)Table 5 Model fitting index

（3）SEM 的路徑分析：結(jié)果顯示，PHN 的影響因素中，性別、年齡、皮疹面積、急性期疼痛評分、感覺異常、糖尿病、癌癥對PHN 均有直接效應(yīng)，其路徑系數(shù)分別為0.124、0.198、0.116、0.075、0.234、0.082、0.085。年齡可以通過影響糖尿病、急性期疼痛評分對PHN 產(chǎn)生間接效應(yīng)，其路徑系數(shù)為0.040。糖尿病也可以通過導(dǎo)致感覺異常而對PHN 產(chǎn)生間接效應(yīng)，其間接路徑系數(shù)為0.046，見表6。

表6 各變量對PHN 的直接、間接作用及作用路徑系數(shù)Table 6 Direct and indirect effects and path coefficients of variable on PHN

討 論

1.對兩種建模方法的比較

對PHN 高危病人進行早治療及早干預(yù)是降低PHN 發(fā)生的重要環(huán)節(jié)。近年來，因PHN 難以治療，因此探討PHN 高危因素也是研究的熱點。年齡是公認(rèn)的影響因素，但是除了年齡與PHN 的發(fā)生相關(guān)性得到普遍認(rèn)可外，其他因素的相關(guān)性證據(jù)級別不一[27]。研究發(fā)現(xiàn)PHN 病人皮損區(qū)神經(jīng)纖維減少，且減少程度與溫度覺缺失的程度成正比，因此感覺異常在一定程度上反應(yīng)了HZ 病人神經(jīng)受損傷的程度[28]。而皮疹面積越大、發(fā)疹天數(shù)越長，也提示神經(jīng)受損傷的程度越大，PHN 發(fā)病的可能性越高[5]。本研究中結(jié)構(gòu)方程模型與Logistic 回歸模型結(jié)果一致，高血壓在兩個模型中均未顯示其差異有統(tǒng)計學(xué)意義，年齡、皮疹面積、急性期疼痛評分、感覺異常、糖尿病及癌癥均為PHN 的高危因素，與既往研究結(jié)果一致。

從本研究Logistic 回歸和SEM 分析展示的擬合模型可見，Logistic 回歸分析僅展示多個因素與一個觀察結(jié)局(PHN)的關(guān)系，模型建成后所得效應(yīng)估計值只是各個待研究因素對結(jié)局的直接效應(yīng)。而SEM 分析則允許模型中有多個觀察結(jié)局。SEM 分析不僅能估計待研究因素對最終觀察結(jié)局(PHN)的效應(yīng)，還能深入分析待研究因素之間的相互關(guān)系，并估計其作用大小。SEM 可視化地展示了各危險因素間的關(guān)系，最終構(gòu)建的模型能有層次地展示因素之間的作用方式，為深入研究PHN 等復(fù)雜多病因疾病的病因機制提供研究思路和驗證方法，同時可視化的模型也更容易被研究者和讀者所理解。

2.糖尿病對PHN 具有直接與間接效應(yīng)

本研究結(jié)果顯示，糖尿病對PHN 有直接效應(yīng)，并可通過感覺異常對PHN 產(chǎn)生間接影響。吳征元等[29]研究表明合并糖尿病的HZ 病人發(fā)生PHN 的風(fēng)險較非糖尿病高4.52 倍，與本研究結(jié)果類似。感覺異常反映了病毒在背根神經(jīng)節(jié)的重新激活和復(fù)制，以及病毒沿著神經(jīng)通路，向周圍感覺神經(jīng)和脊髓背根的遷移所引起的神經(jīng)元損傷，PHN 的發(fā)生風(fēng)險也隨著神經(jīng)損傷的嚴(yán)重程度而增加[25]。Kramer等[25]等研究表明感覺異常，尤其是身體遠端的感覺異常可能反映了向 PHN 過渡的危險因素。王珊珊等[30]研究發(fā)現(xiàn)感覺過敏在睡眠障礙與PHN 發(fā)生中具有中介效應(yīng)。本研究發(fā)現(xiàn)感覺異常在糖尿病與PHN 發(fā)生中具有中介效應(yīng)，可能是因為HZ 及糖尿病都可造成神經(jīng)損傷，多數(shù)糖尿病病人常伴有神經(jīng)損傷，故糖尿病病人合并HZ，導(dǎo)致神經(jīng)損傷的程度加重從而更易發(fā)展為PHN。

3.年齡可通過糖尿病、急性期疼痛評分間接作用于PHN

本研究發(fā)現(xiàn)年齡、糖尿病、急性期疼痛評分對PHN 有直接效應(yīng)，且年齡還可通過糖尿病、急性期疼痛評分間接作用于PHN。國內(nèi)外多項研究表明，年齡、糖尿病、急性期疼痛評分是PHN 的風(fēng)險因素[4,29,31]。一項為期12 個月的觀察性研究評估了661 例50 歲以上HZ 病人的疼痛情況，發(fā)現(xiàn)年齡越大，疼痛評分越高[32]。此外，與既往研究不同，本研究SEM 結(jié)果還表明年齡還可通過影響糖尿病、急性期疼痛評分間接作用于PHN。分析原因可能是因為隨年齡增長，糖尿病的并發(fā)癥也隨之增加，從而增加了PHN 的發(fā)生風(fēng)險。

4.性別對PHN 的影響

本研究結(jié)果顯示男性是PHN 的危險因素。目前有多項研究探討了性別對PHN 發(fā)生的影響。但是研究證據(jù)結(jié)論不一，在一些研究中認(rèn)為女性是PHN 的危險因素，另有研究顯示性別對此無統(tǒng)計學(xué)差異[3,33,34]。一項薈萃分析在事后分析中發(fā)現(xiàn)，在平均年齡為≥60 歲的研究中，男性是危險因素，而在平均年齡為＜ 60 歲的研究中，女性性別增加了PHN 的風(fēng)險[31]。在本研究中顯示男性性別增加了PHN 的發(fā)生風(fēng)險，可能是因為本研究中≥60 歲的病人較多，男性更易發(fā)生PHN。

本研究是一項基于回顧性臨床資料，進行的PHN 影響因素的Logistic 回歸分析和SEM 分析。通過對兩種建模結(jié)果的比較，顯示了SEM 分析在構(gòu)建復(fù)雜模型并估計直接效應(yīng)和間接效應(yīng)的優(yōu)勢，較Logistic 回歸分析能獲得更多的PHN 相關(guān)因素及因素間相互關(guān)系的信息。本研究結(jié)果顯示，糖尿病對PHN 具有直接與間接影響，年齡可通過糖尿病、急性期疼痛評分間接作用于PHN。但由于本研究為回顧性研究，缺乏PHN 病人的心理情緒方面的變化，其次由于樣本數(shù)量、地域的局限性，研究結(jié)論推廣受到一定限制，未來可進行大樣本、多中心的前瞻性縱向研究以進一步豐富研究結(jié)果；此外，關(guān)于PHN 的影響因素很多，未來可考慮進一步納入其他因素，如焦慮抑郁、血液免疫學(xué)指標(biāo)等，進行更為全面的分析。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。