竇新雨 梁 辰 祝 斌 劉曉光△

（北京大學第三醫(yī)院 1 骨科；2 骨與關(guān)節(jié)精準醫(yī)學工程研究中心；3 脊柱疾病研究北京市重點實驗室；4 疼痛醫(yī)學中心，北京 100191；5 首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院骨科，北京 100050）

根據(jù)國際疼痛學會(International Association for the Study of Pain, IASP)的定義，慢性疼痛 (chronic pain) 指持續(xù)或復發(fā)時間超過3 個月的疼痛，與實際或潛在組織損傷相關(guān)或類似的不愉快的感覺和情緒體驗[1,2]，表現(xiàn)為多灶性、不精確性、難治性，于2018 年被國際疾病分類第11 次修訂本 (international classification of diseases-11, ICD-11) 納入其中。調(diào)查表明，在中國老年群體中，約35%的人受到慢性疼痛的困擾[3]。除軀體疼痛感以外，慢性疼痛也會影響病人的認知水平及心理狀態(tài)，誘發(fā)記憶力下降、抑郁癥[4]等，給社會帶來了巨大的經(jīng)濟負擔[5]。隨著技術(shù)進步，針對慢性疼痛的治療方法也在不斷豐富，包括藥物治療、電刺激治療[6]、射頻治療、針灸治療等。作為慢性疼痛的主要治療方法藥物治療的特殊方式，鞘內(nèi)給藥(intrathecal drug delivery,ITDD)是將藥物通過給藥系統(tǒng)注入到蛛網(wǎng)膜下腔，經(jīng)由腦脊液循環(huán)直接作用于腦、脊髓而發(fā)揮作用的技術(shù)，是治療慢性癌痛、非癌痛的有效方法。與其他給藥途徑相比，其具有快速、穩(wěn)定、高效、藥物劑量低、不良反應小的特點，近年來，ITDD 獲得了臨床上的關(guān)注，但因其操作技術(shù)要求較高、給藥標準嚴格，尚未得到廣泛應用。本文就ITDD 治療慢性疼痛的研究進展作一綜述，以期為ITDD 提供用藥思路、理論及操作技術(shù)支持，為促進臨床廣泛應用ITDD 治療慢性疼痛貢獻力量。

一、慢性疼痛及ITDD 簡介

1.慢性疼痛

（1）慢性疼痛定義：慢性疼痛已被IASP 定義為是一種疾病[1]，全世界20%～30%的人受到慢性疼痛的困擾，在成人中患病率達20%[7]，我國慢性疼痛病人人數(shù)超過3 億且在快速增長，同時伴有年輕化趨勢[8]。慢性疼痛可分為傷害性（nociceptive,起源于組織損傷）、神經(jīng)病理性（neuropathic, 起源于神經(jīng)損傷）或可塑性（nociplastic, 起源于敏感神經(jīng)系統(tǒng)）疼痛，通常與其他軀體癥狀（如低能量、睡眠受損、記憶或注意力問題以及抑郁情緒）并存[9～11]，影響著臨床診斷及治療決策。在臨床實際情況中，不同類型的疼痛機制之間存在相當大的重疊，因此許多學者認為疼痛分類應該是一個連續(xù)體[5]。為了更好地了解這種情況的復雜性，IASP 制訂了一種更細致的疼痛分類法，在核心診斷標準、常見特征、常見合并癥、神經(jīng)生物學-心理社會和功能后果、機制-風險-保護因素五個維度進行評估，將神經(jīng)生物學過程和心理社會特征納入慢性疼痛的定義，解釋各種慢性疼痛狀況的相似性和差異，并指導研究和制訂治療方案[12]。

（2）慢性疼痛病因：與急性疼痛不同，慢性疼痛是指在沒有急性傷害性誘發(fā)因素存在時，病人就能感覺到疼痛[13]。用“中樞敏化(central sensitization)”的概念來描述在慢性疼痛過程中神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的功能變化，即過度活躍的疼痛神經(jīng)基質(zhì)導致神經(jīng)系統(tǒng)過度活躍，當外周神經(jīng)系統(tǒng)不斷向中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)送疼痛信號，而大腦和脊髓產(chǎn)生較少的抑制作用，導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)中傷害性感覺神經(jīng)元對正?；蜷撓鲁跫墏魅胄畔⒌姆磻黾?，從而促進疼痛[9,13,14]。Cooper 等[15]認為慢性疼痛涉及從外周組織到中樞神經(jīng)系統(tǒng)病理的轉(zhuǎn)變，此項研究與Paley 等[16]的發(fā)現(xiàn)表明，在慢性疼痛狀態(tài)下，炎性細胞因子的平衡發(fā)生了變化，使外周傷害感受器變得敏感，疼痛閾值降低，證明局部和全身炎癥是中樞致敏和慢性疼痛發(fā)展的潛在機制之一。此外，Clauw 等[9]在纖維肌痛病人的腦脊液中抑制疼痛的神經(jīng)遞質(zhì)（如γ-氨基丁酸、5-羥色胺、去甲腎上腺素）降低，促進疼痛的神經(jīng)遞質(zhì)（如谷氨酸、P 物質(zhì)）表達增高，表明慢性疼痛病人存在神經(jīng)傳遞失調(diào)現(xiàn)象。最近，我國學者關(guān)注到印跡細胞在學習記憶領域的重要性，提出印跡細胞可能在疼痛慢性化的學習記憶機制中發(fā)揮了作用[17]。在上述多重機制的作用下，痛閾值降低，疼痛反應增強，在中樞敏化主導下，慢性疼痛得以產(chǎn)生和持續(xù)。

2.ITDD 的起源與發(fā)展

ITDD 歷史悠久，可追溯到19 世紀，由Leonard率先行局部麻醉藥物鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛。1898 年，Bier 首次報道了使用鞘內(nèi)注射可卡因后進行手術(shù)。此外，Yaksh 等[18]證明了嗎啡具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)介導的鎮(zhèn)痛作用。隨后，ITDD 于20 世紀70 年代開始發(fā)展，Uhle 等[19]通過評估脊髓給藥后的鎮(zhèn)痛效果，觀察到C 纖維釋放的P 物質(zhì)被脊髓嗎啡抑制，開啟了在脊髓水平上調(diào)控傳入脊髓信息的篇章。此后，伴隨對受體神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)和參與脊髓后角傷害感受的細胞內(nèi)過程研究逐漸深入，Cohen 等[20]研究了單獨或聯(lián)合鞘內(nèi)注射嗎啡以外的其他鎮(zhèn)痛藥的效果。隨著對鞘內(nèi)鎮(zhèn)痛藥代動力學和藥效學的發(fā)展及技術(shù)進步，ITDD 的適應證由最初僅用于癌痛或嚴重痙攣，擴展到慢性非癌痛的長期治療。

二、ITDD 治療慢性疼痛的適應證及病人選擇

ITDD 治療慢性疼痛的適應證可分為慢性癌痛和慢性非癌痛。ITDD 可直接將藥物輸送到中樞神經(jīng)系統(tǒng)周圍區(qū)域，減少血腦屏障的隔室效應，這意味著鎮(zhèn)痛劑量可以大大減少，以嗎啡為例，與口服每日劑量相比，鞘內(nèi)給藥的每日劑量可減少為12至300 分之一，此外鞘內(nèi)注射還會減少藥物的不良反應，對于長期治療慢性疼痛有著深遠意義，現(xiàn)將適應證詳述如下。

1.慢性癌性疼痛

慢性癌痛病程長，程度重，特別是在轉(zhuǎn)移癌或晚期癌癥病人中，超過33%的病人表現(xiàn)為中度或重度疼痛，通常需要口服高劑量阿片類藥物疼痛才能緩解，但高劑量藥物導致嚴重的不良反應，包括便秘、呼吸抑制，甚至死亡。一些研究表明，在重度癌痛病人中，ITDD 是一種安全有效的疼痛管理方法，可大大減少阿片類藥物的需求，即使在癌癥的早期，也應考慮對患有嚴重疼痛的癌癥病人進行ITDD 鎮(zhèn)痛，以緩解疼痛提高生活質(zhì)量。

2.慢性非癌性疼痛

慢性非癌性疼痛多來源于骨骼疾病，以脊柱疾患多見，如椎體壓縮性骨折、椎體滑脫癥、椎管狹窄癥、椎間盤突出癥、骨質(zhì)疏松癥等，此外，還來源于帶狀皰疹后神經(jīng)痛、周圍神經(jīng)病變、周圍缺血性病變、混合性疼痛綜合征，如脊柱術(shù)后疼痛綜合征(failed back surgery syndrome, FBSS)、傷害感受性疼痛、內(nèi)臟痛等，當不符合手術(shù)指征或者經(jīng)其他治療方案（如保守治療、介入治療）效果不佳時，可以考慮行ITDD 鎮(zhèn)痛。

3.病人選擇

謹慎選擇病人對于ITDD 的治療成功十分關(guān)鍵，其適應證如上所述，即在常規(guī)鎮(zhèn)痛方式（常規(guī)藥物治療、介入治療、康復及認知行為治療）無效且無手術(shù)適應證時的慢性癌痛及慢性非癌性疼痛，具體包括：①中重度疼痛病人，疼痛視覺模擬評分法(visual analogue scale, VAS)評分＞ 4；②常規(guī)鎮(zhèn)痛方式（藥物治療、介入治療、康復及認知行為治療）無效且無手術(shù)適應證病人；③ITDD 試用階段可有效控制疼痛（一般認為，至少10 小時疼痛改善50%以上），功能得到改善，不良反應可耐受的病人；④采取口服或透皮給藥方式時出現(xiàn)不可接受不良反應的病人。禁忌證包括：①嚴重的藥物依賴；②嚴重血液疾病、再生障礙性貧血等；③全身或局部嚴重感染；④皮膚問題及植入物異物反應和過敏反應；⑤精神心理異常；⑥藥物或酒精濫用史；⑦其他植入禁忌，如解剖結(jié)構(gòu)異常、腦及椎管內(nèi)占位性病變[21]。

三、ITDD 常用藥物

目前嗎啡和齊考諾肽是唯一被美國食品和藥物管理局(Food and Drug Administration, FDA)和歐洲藥品管理局(European Medicines Agency, EMA)批準用于ITDD 治療慢性疼痛的藥物。2007 年，國際神經(jīng)調(diào)控學會組織多國專家，結(jié)合指南，評估循證醫(yī)學證據(jù)，通過多學科鎮(zhèn)痛專家共識會議(polyanalgesic consensus conference, PACC)，對鞘內(nèi)藥物的使用作出推薦，隨后于2012 年、2017 年結(jié)合文獻報道及應用情況，對專家共識進行修訂，現(xiàn)已根據(jù)癌痛與非癌痛、局灶性疼痛與彌漫性疼痛的分類作出藥物的分級推薦[22]，本文將ITDD 常用代表藥物要點簡要整理，見表1（含鎮(zhèn)痛機制、藥物特點、PACC推薦用量[22]、藥物適應證及不良事件）。

1.阿片類受體激動劑

G 蛋白耦聯(lián)阿片類受體激動劑可分為μ、δ 及κ三種，被認為主要在脊髓背角的第二層（膠狀質(zhì)）發(fā)揮作用，其鎮(zhèn)痛機制為：①突觸前作用：與N 型電壓依賴性Ca2+通道相互作用，減少Ca2+內(nèi)流，阻止再攝取，從而抑制神經(jīng)遞質(zhì)（P 物質(zhì)、乙酰膽堿等）的釋放；②突觸后作用：抑制腺苷酸活化酶，導致K+通道開放，增加K+外流，突觸后膜超極化，使得突觸后二級神經(jīng)元反應遲鈍。

（1）嗎啡：嗎啡是慢性疼痛ITDD 的首選阿片類藥物，其親水性強，起效慢，作用時間長，注入后其擴散速度強于其他阿片類藥物，從而鎮(zhèn)痛范圍更廣。鑒于其有效性[13]和長期的ITDD 歷史，它被認為是ITDD 鎮(zhèn)痛的金標準，通常ITDD 1 mg 嗎啡相當于硬膜外給藥10 mg、靜脈注射100 mg 或口服300 mg。值得注意的是，由于嗎啡是G 蛋白偶聯(lián)受體的強激活劑，因此脫顆粒肥大細胞激活成纖維細胞，可能更容易產(chǎn)生鞘內(nèi)腦膜腫塊[23]。

（2）氫嗎啡酮：氫嗎啡酮屬于嗎啡的衍生物，其作用機制類似于嗎啡，鎮(zhèn)痛作用是嗎啡的5～10倍，常用于對嗎啡耐受或不良反應較嚴重的病人。但在Johansen 等[24]關(guān)于羊模型臨床前研究中，氫嗎啡酮高濃度時易產(chǎn)生占位性肉芽腫。

（3）芬太尼：芬太尼是親脂性阿片類藥物，起效快，作用時間短，因其在長時間ITDD 中效果良好，但較嗎啡作用范圍小，被作為治療慢性非癌性局部疼痛的一線藥物。Yaksh 等[25]開展的臨床前試驗證明在高濃度時，沒有產(chǎn)生占位性肉芽腫。

（4）舒芬太尼：舒芬太尼屬親脂性阿片類藥物，特點與芬太尼類似。Monsivais 等[26]通過對12 名慢性神經(jīng)病理性疼痛的病人行ITDD 舒芬太尼長期治療，觀察到病人疼痛評分明顯下降，且未觀察到與藥物毒性直接相關(guān)的并發(fā)癥，也沒有發(fā)生肉芽腫生成或致死性結(jié)局。

2.α-2 受體激動劑

與阿片類藥物機制類似，α-2 受體激動劑與突觸前受體及突觸后受體均可相互作用，導致突觸前Ca2+內(nèi)流減少，突觸后K+內(nèi)流增加，從而啟動突觸后細胞膜的超極化?？蓸范ㄊ荌TDD 最常見的α-2 受體激動劑，F(xiàn)eng 等[27]的研究表明，當對大鼠鞘內(nèi)輸注可樂定后，可顯著抑制神經(jīng)免疫激活，即抑制神經(jīng)膠質(zhì)激活、促炎細胞因子產(chǎn)生以及核轉(zhuǎn)錄因子κB (nuclear factor kappa-B, NF-κB) 激活和p38絲裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinase, p38 MAPK)激活，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用?？蓸范ㄅc局部麻醉藥和嗎啡聯(lián)合使用可協(xié)同鎮(zhèn)痛[22]?？蓸范ㄖ饕c阿片類藥物聯(lián)合用于治療神經(jīng)性疼痛。此外，鞘內(nèi)注射可樂定可降低嗎啡耐受的風險，從而降低因劑量增加導致的阿片類藥物不良反應風險[19]?？蓸范ㄒ驯蛔C明在疼痛控制方面以劑量依賴的方式有效，高劑量時，疼痛控制更好，心血管不良反應少，在低劑量時具有更多的心血管不良反應[28]。

3.γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA)受體激動劑

GABA 受體分為3 種亞型：GABAA、GABAB和GABAC受體，GABAA和GABAB受體與疼痛控制有關(guān)，GABAA受體是細胞膜上的化學門控通道，屬促離子型受體，與突觸后膜Cl-通道相耦聯(lián)，通道激活后，Cl-內(nèi)流入細胞，導致突觸后膜超極化，產(chǎn)生突觸抑制作用，GABAB受體屬于G 蛋白耦聯(lián)受體，主要分布于突觸前末梢上，激活后抑制Ca2+內(nèi)流，在突觸前抑制中起重要的作用，此外，可增加突觸后膜對于K+的滲透性，K 內(nèi)流增加導致突觸后膜超極化，使得二級神經(jīng)元疼痛遲鈍。咪達唑侖是一種具有GABAA受體激動劑活性的苯二氮?類藥物，用于鞘內(nèi)治療，也可作為局部麻醉藥用于脊髓麻醉。Prochazka 等[29]的研究表明，一次性鞘內(nèi)注射咪達唑侖 (2～5 mg) 作為補充，可使腰部慢性疼痛以及FBSS 的病人獲得充分的疼痛緩解，鞘內(nèi)注射咪達唑侖可引起劑量依賴性鎮(zhèn)靜。巴氯芬是一種GABA 類似物和GABAB受體激動劑，主要用于通過突觸后二級運動神經(jīng)元的超極化來治療痙攣，在慢性疼痛合并痙攣時可作為輔助劑使用。此外，巴氯芬可能有助于減少中樞性疼痛綜合征、FBSS、神經(jīng)叢疾病疼痛和幻肢痛，其藥物不良事件包括嗜睡、肌張力減退、癲癇發(fā)作、自主神經(jīng)不穩(wěn)定、心動過緩、呼吸抑制及肉芽腫形成。加巴噴丁作為一種GABA 衍生物，主要做抗驚厥藥使用。最近Teng 等[30]的研究將ITDD 加巴噴丁聯(lián)合嗎啡與單獨嗎啡比較，證明了聯(lián)合應用加巴噴丁時，用較低劑量的嗎啡可獲得類似的鎮(zhèn)痛效果，但會伴有較高的頭暈和嗜睡發(fā)生率。

4.N-甲基-D-天冬氨酸 (N-methyl-D-aspartate,NMDA) 受體拮抗劑

NMDA 受體位于突觸后膜，是一種興奮性氨基酸受體，具有獨特的雙重門控通道，它既受膜電位控制也受其他神經(jīng)遞質(zhì)控制，NMDA 受體被激活后，增加了膜對Ca2+的通透性，導致Ca2+內(nèi)流增加，該受體的反復激活導致中樞神經(jīng)元過度興奮，產(chǎn)生異常性疼痛和痛覺過敏。氯胺酮是最常用的非競爭性NMDA 受體拮抗劑，主要用于胃腸外給藥，且因氯胺酮狹窄的治療窗口，可能會導致許多嚴重的劑量依賴性不良反應，如情緒障礙、知覺改變和智力功能下降，此外，氯胺酮的神經(jīng)毒性作用也值得注意。Vranken 等[31]的研究表明鞘內(nèi)注射會導致神經(jīng)毒性，推薦ITDD 氯胺酮僅適用于患有慢性疼痛的晚期癌癥病人。

5.鈣通道阻滯劑

電壓依賴性鈣通道存在多種亞型（L、N、P、Q 及T 亞型），其中N 亞型與疼痛感受有關(guān)。齊考諾肽是一種合成肽，可選擇性地阻斷脊髓背角中的突觸前N 型鈣通道。通過抑制降鈣素基因相關(guān)肽、谷氨酸和P 物質(zhì)的釋放，破壞疼痛信號的傳遞，是目前臨床上唯一應用于ITDD 的鈣通道阻滯劑。ITDD 應用齊考諾肽治療慢性疼痛療效顯著，可突然停藥而無撤藥反應。但其藥物不良反應的發(fā)生率較高（如頭暈、惡心、眼球震顫、平衡障礙、意識混亂等），F(xiàn)DA 指出，一些病人可能會出現(xiàn)嚴重的精神、情緒變化（如精神錯亂、抑郁、幻覺和警覺性下降），有精神障礙病史的病人不應使用該藥物。此外，該藥治療窗口狹窄，即最小有效濃度與最低中毒濃度比較接近，使用時應注意劑量的精準控制。Pope 等[32]提出一種彈性夜間給藥方式，用于提高齊考諾肽的安全性和有效性，降低藥物不良反應。

6.Na+通道阻滯劑

主要指部分局部麻醉藥，通過阻斷神經(jīng)元細胞膜中的電壓門控Na+通道，從而阻斷動作電位傳播，達到抑制疼痛的作用。與所有其他靶向脊髓背角的鞘內(nèi)藥物不同，局部麻醉藥被認為優(yōu)先對神經(jīng)根絲發(fā)揮作用，通常把局部麻醉藥與阿片類藥物聯(lián)合使用，這可減少阿片類藥物的用量及發(fā)生不良反應的風險，疼痛控制效果良好[33]。常見應用于ITDD 的局部麻醉藥有丁哌卡因、羅哌卡因及丁卡因。丁哌卡因是ITDD 使用最多的局部麻醉藥，Bienfait 等[34]的研究表明ITDD 丁哌卡因-嗎啡比羅哌卡因-嗎啡在保證安全性的前提下，更為有效，且成本更低。

四、鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng)(intrathecal drug delivery system, IDDS)及技術(shù)要點

ITDD 可分為一次性鞘內(nèi)藥物注射或鞘內(nèi)藥物持續(xù)輸注給藥，一次性鞘內(nèi)藥物注射主要應用于ITDD 藥物測試。此外，最近新興的藥物靶向平臺（如轉(zhuǎn)染平臺或一些反義寡核苷酸）可能僅需要一次鞘內(nèi)注射就可以與靶點結(jié)合。而慢性疼痛的治療多使用鞘內(nèi)藥物持續(xù)輸注給藥，雖然已實現(xiàn)大腦和腦室的ITDD，但目前仍集中于向脊髓鞘內(nèi)空間輸送，因此重點介紹ITDD 系統(tǒng)裝置及技術(shù)要點。

1.IDDS

IDDS 可分為外部式IDDS、半植入式IDDS 及全植入式IDDS，主要部件包括藥物輸送泵或端口以及植入導管（輸注系統(tǒng)）。外部式IDDS 通過流動輸液泵輸注藥物，因?qū)Ч鼙┞队诃h(huán)境，具有較高的感染率；半植入式IDDS 導管位于體內(nèi)，移動輸液泵位于體外，比外部系統(tǒng)具有更低的感染風險，易于管理且價格低廉，但攜帶移動輸液泵妨礙了病人的衛(wèi)生及生活，通常用于藥物治療的測試階段或預期壽命小于3 個月（有時為6 個月）的慢性癌痛病人；全植入式IDDS 因系統(tǒng)全部植入體內(nèi)，病人感染風險低，藥物管理方便，使病人具有極大的獨立性，但因其侵入性及價格昂貴，當經(jīng)濟條件允許，病人又同時希望降低感染風險、減少對正?；顒拥挠绊憰r可選擇使用，適用于預期壽命大于6 個月的慢性疼痛病人（如慢性非癌痛病人及預后較好的慢性癌痛病人），因而全植入式IDDS 成為治療慢性非癌痛最常用的系統(tǒng)，現(xiàn)將主要部件詳述如下。

（1）藥物輸送泵：可分為固定流速泵和可變流速泵。

固定流速泵：其目的是向目標區(qū)域提供持續(xù)穩(wěn)定的藥物，由提供動力的氣體壓力腔包裹著鈦制儲藥器，泵以機械方式運行，身體熱量使腔內(nèi)的氣體膨脹，將藥物通過導管擠壓到目標部位。由于該裝置是純機械式的，沒有電機失速的風險，系統(tǒng)壽命更長，壓力和溫度等外部因素對藥物輸送的影響很小。但因藥物是連續(xù)輸送，無法滿足個人需求，也沒有病人推注的機制，可能導致慢性疼痛病人耐受性的發(fā)展和不良反應的增加，而疼痛控制無效，因此美國已不再使用固定流量泵來治療慢性疼痛，但其他國家地區(qū)仍有使用。

可變流速泵：目前最常用的可變速率泵有蠕動連續(xù)泵以及閥控推注泵。

蠕動連續(xù)泵以SynchroMed?II 泵為代表，泵由一個壓力低于3～5 psi 的低壓金屬波紋管儲藥器組成，波紋管周圍有加壓氣體對其施加壓力，可根據(jù)藥物的體積改變體積，儲藥器滾輪通過在沿管道的多個點位的堵塞作用，以控制藥物流動，經(jīng)由齒輪傳動的轉(zhuǎn)子系統(tǒng)，通過內(nèi)部導管以蠕動方式輸送藥物，泵允許病人通過其獨特的個人治療管理器編程系統(tǒng)，針對自身疼痛情況來控制藥物推注方式及流速。值得注意的是，藥物流速會受外部壓力等環(huán)境因素的影響，且病人若行開放式、坐式或站立式機器的磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)后，會發(fā)生持續(xù)20 分鐘的電機失速，該泵的壽命一般為5～7 年。

閥控推注泵以Prometra?II 泵為代表，由兩個微閥（入口閥和出口閥）、劑量室和流量激活閥組成，藥物通過打開的入口閥進入劑量室，此后入口閥關(guān)閉，出口閥隨之打開，藥物通過該正壓閥控方式得以輸送。正因為這種設計，泵不受外部因素（如壓力、溫度變化）而導致劑量波動。應注意的是，行MRI 時，流量激活閥關(guān)閉以防止藥物離開泵體，因此行MRI 后需要移除該泵更換藥物，重置閥門，該泵的壽命大約10 年。

（2）植入導管：導管與各自的IDDS 配套，一般由不透射線的硅酮或聚氨酯材料制成，導管標準外徑為1.2～1.5 mm。理論上，如果導管尖端靠近疼痛產(chǎn)生區(qū)域，可以獲得分段鎮(zhèn)痛，將導管尖端遠離疼痛產(chǎn)生區(qū)域會降低脂溶性藥物的療效。

2.IDDS 植入技術(shù)要點

植入導管在局部麻醉下插入，病人躺下或向前彎曲，穿刺點一般選擇L2以下的低位點，在透視引導下，Tuohy 針以45°角插入，當針進入蛛網(wǎng)膜下腔后，移除管心針并插入導管，直到導管尖端位于病人疼痛區(qū)域鞘內(nèi)脊神經(jīng)支配節(jié)段（如治療下腹部疼痛，導管尖端應放置在T8～T10水平），見有腦脊液流出則證明穿刺成功，于近肌肉處的導管前部行肌肉固定，將導管主體引至已制作好的皮下囊袋（一般在上腹部，所需區(qū)域應保證泵距離周圍骨性結(jié)構(gòu)＞ 5 cm，避免存在瘢痕、缺陷和明顯感染的皮膚區(qū)域），全植入式IDDS 在此連接藥物輸送泵，將泵埋入皮下，半植入式IDDS 在此連接端口系統(tǒng)，經(jīng)皮穿刺將系統(tǒng)連接到外部藥物泵。

五、ITDD 治療慢性疼痛相關(guān)進展

ITDD 現(xiàn)已成為臨床上公認的一種有效治療慢性疼痛的方式。早在1999 年，Anderson 等[35]在一項涉及30 名慢性非癌癥疼痛病人的前瞻性研究中，報道了ITDD 嗎啡治療3 個月后疼痛VAS 評分下降37%；隨后，Rauck 等[36]在一項針對119 名慢性癌痛病人的研究中，發(fā)現(xiàn)ITDD 嗎啡治療1 個月后病人平均疼痛評分下降31%，這些研究充分證明了嗎啡作為ITDD 首選藥物的有效性。此外，隨著最近大量基礎研究及臨床研究的開展及報道，表明了ITDD 在治療多種慢性疼痛方面有著良好的效果，現(xiàn)將當前研究進展及其結(jié)果概括如下。

1.關(guān)于治療慢性癌痛

Perruchoud 等[37]的薈萃分析表明：與基線相比，病人通過鞘內(nèi)給藥，慢性癌痛在統(tǒng)計學差異顯著且持續(xù)減少。研究表明，胰腺癌病人的慢性癌痛發(fā)生率高。Puntillo 等[38]研究表明，應用ITDD 2 個月后，病人VAS 評分由8.8 降至4.4；Carvajal 等[39]總結(jié)了18 項包含至少236 名胰腺癌慢性癌痛病人的研究，總結(jié)性指出ITDD 對于疼痛緩解的積極作用。因原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性骨癌引起慢性癌痛的具體細胞和分子機制不明，治療骨癌癌痛仍是臨床的重大挑戰(zhàn)。最近一些基礎研究表明，通過ITDD 注入不同藥物治療骨癌癌痛是有效的方法，Khasabova 等[40]通過ITDD 使用消散素D1 和E1，減少了骨癌癌痛小鼠的痛覺過敏；Yang 等[41]證明了當經(jīng)ITDD 注入去乙?；窼irtuin 1 激活劑SRT1720 后，可能通過環(huán)磷腺苷效應元件結(jié)合蛋白(cAMP-response element binding protein, CREB)/CREB 調(diào)控轉(zhuǎn)錄共激活因子1 (CREB regulated transcription coactivator 1, CRTC1)信號通路減輕小鼠骨癌癌痛；He 等[42]研究了鞘內(nèi)注入組蛋白去乙酰化酶抑制劑亞乙基苯胺異羥肟酸，抑制了脊髓背角和背根神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)細胞的活化，從而減輕大鼠骨癌疼痛；Gu 等[43]通過ITDD 注入吡格列酮，通過調(diào)節(jié)脊髓背角中過氧化物酶體增殖物激活受體γ (peroxisome proliferator-activated receptorγ,PPARγ)/磷酸酯酶與張力蛋白同源物 (phosphatase and tensin homolog, PTEN)/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白 (mammalian target of rapamycin, mTOR) 信號通路來抑制大鼠骨癌慢性癌痛。Giglio 等[44]進行的一項觀察性研究中，通過皮下端口與ITDD 聯(lián)合注入嗎啡及左旋丁哌卡因，結(jié)果顯示不僅充分控制了癌痛，也緩解了抑郁、焦慮和睡眠障礙等癌癥相關(guān)癥狀。由此可見，ITDD 是充分治療慢性癌痛的有效途徑，同時減少了藥物全身不良反應，使病人生存質(zhì)量得以提升。

2.關(guān)于治療慢性非癌痛

Shao 等[45]開展了一項臨床研究，利用鞘內(nèi)注入齊考諾肽治療神經(jīng)性疼痛，通過生活質(zhì)量調(diào)查量表-36、疼痛災難量表、Beck 抑郁量表、Oswestry殘疾指數(shù)進行評估，結(jié)果顯示治療顯著改善了神經(jīng)病理性疼痛病人的疼痛、功能以及情緒；Duarte 等[46]對20 名接受ITDD 的非癌痛病人進行了長達13.5年的隨訪研究，結(jié)果表明在疼痛強度及心理社會變量（如應對能力、自我效能、抑郁評分、生活質(zhì)量、家務能力、行動能力、睡眠質(zhì)量和社交生活能力）方面，病人較基線均有顯著改善；此后Sommer 等[47]進行了更長時間的隊列研究，評估了27 名慢性非癌痛病人經(jīng)ITDD 泵入阿片類藥物的效果，結(jié)果顯示，經(jīng)過3 年的治療，ITDD 藥物劑量達到穩(wěn)定狀態(tài)，不良反應和并發(fā)癥發(fā)生率較低，即使經(jīng)過15年的時間跨度和多次更換泵系統(tǒng)后，該治療仍有降低疼痛強度的效果，表明了ITDD 治療慢性非癌痛的良好效果。Wu 等[48]通過ITDD 注入丁哌卡因治療坐骨神經(jīng)慢性收縮損傷大鼠，觀察到疼痛緩解與脊髓背角和坐骨神經(jīng)中小膠質(zhì)細胞M1極化的抑制、小膠質(zhì)細胞M2 極化增加以及干擾素調(diào)節(jié)因子5(interferon regulatory factor 5, IRF5)/嘌呤能受體P2X4(P2X4 receptor, P2X4R) 和高遷移率族蛋白B1 (high mobility group protein 1, HMGB1)/Toll 樣受體4 (Tolllike receptor 4, TLR4)/NF-κB 通路的抑制有關(guān)，為預防性ITDD 應用丁哌卡因的抗神經(jīng)病變作用提供了分子和生化證據(jù)。由此可見，ITDD 是長期治療慢性非癌痛病人的理想方案之一。

六、總結(jié)與展望

慢性疼痛的病因多種多樣，因其頑固性、難治性，影響病人原發(fā)病的治療及生活質(zhì)量，受慢性疼痛困擾的病人數(shù)量眾多且在不斷增加，給臨床帶來了嚴峻的挑戰(zhàn)。隨著相關(guān)研究成果的積累以及臨床應用的推進，ITDD 已成為公認治療慢性疼痛的有效方法，在緩解病人疼痛、降低藥物不良反應、改善病人的生存質(zhì)量和心理狀態(tài)等方面卓有成效。但ITDD 也會引起一些風險及并發(fā)癥，根據(jù)其來源可分為兩類，藥物來源并發(fā)癥包括藥物的不良反應（見表1）和藥物引起的戒斷綜合征，IDDS 來源的風險及并發(fā)癥（見表2）包括植入相關(guān)的風險、設備相關(guān)的并發(fā)癥及程序操作相關(guān)的風險。因此，在技術(shù)革新、設備完善以及用藥策略方面仍需進一步探索，例如追求鞘內(nèi)植入技術(shù)精準化、微創(chuàng)化，優(yōu)化藥物輸注泵給藥機制、延長藥物輸注泵壽命，探索更為有效的慢性疼痛鞘內(nèi)藥物等。因此，持續(xù)的基礎及臨床研究對促進ITDD的發(fā)展進步至關(guān)重要，這需要相關(guān)研究者和臨床醫(yī)師堅持不懈、孜孜以求。

表2 與IDDS 相關(guān)的風險及并發(fā)癥

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。