高靈素 褚先登 丁美琪

患者男性，75 歲，2021 年8 月因“納差、惡心半個(gè)月余，發(fā)現(xiàn)腎功能異常3 天”就診于安徽醫(yī)科大學(xué)附屬六安醫(yī)院。血常規(guī)顯示：血肌酐408.8 μmol/L，血尿素20.5 mmol/L,尿酸538.3 μmol/L。入院完善骨髓檢查診斷為多發(fā)性骨髓瘤?；熐懊庖呓M織化學(xué)：乙肝病毒表面抗原52.94 IU/mL，乙肝病毒核心抗體7.33 PEIU/mL。乙型肝炎病毒DNA 熒光定量＜100 IU/mL。2021 年8 月29 日開(kāi)始予以硼替佐米+地塞米松（BD）方案化療，同時(shí)規(guī)律透析。10 月5 日予以BD 方案化療第2 個(gè)療程。11 月7 日患者再次入院，復(fù)查評(píng)效為部分緩解，11 月9 日開(kāi)始予以硼替佐米+泊馬度胺+地塞米松方案化療，患者口服泊馬度胺10 d 后出現(xiàn)惡心，食欲不振，完善功能檢查提示：總膽紅素19.98 μmol/L,谷丙轉(zhuǎn)氨酶1 205 IU/L,谷草轉(zhuǎn)氨酶353 IU/L。停用泊馬度胺，并給予異甘草酸鎂降酶處理。2021 年11月25 日肝功能顯示：谷丙轉(zhuǎn)氨酶131 IU/L,谷草轉(zhuǎn)氨酶27 IU/L?；颊叱鲈海和獗O(jiān)測(cè)轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常?；颊哂幸腋伪砻婵乖?yáng)性，相關(guān)數(shù)據(jù)及肝功能變化見(jiàn)表1。3 次化療期間查乙肝NDA 均＜100 IU/mL。

表1 患者乙肝表面抗原及肝功能變化情況

小結(jié)泊馬度胺屬于第三代免疫調(diào)節(jié)藥物，在2013 年獲批治療復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤[1]。本例患者在使用泊馬度胺10 d 后出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶明顯升高。按《藥物性肝損傷：亞太肝臟研究協(xié)會(huì)共識(shí)》[2]和Roussel Uclaf 因果關(guān)系評(píng)估量表（RUCAM）評(píng)分為9 分(較大可能）?；颊咄瑫r(shí)合并使用利伐沙班等藥物，但為長(zhǎng)期用藥，故不考慮上述合并用藥所致肝功能損傷?；颊邽橐腋伪砻婵乖?yáng)性，且發(fā)生肝功能損傷的那次化療前檢查結(jié)果示，乙肝表面抗原表達(dá)較基線升高，但未使用泊馬度胺前的肝功能水平正常。且第2 個(gè)療程治療前患者乙肝表面抗原已出現(xiàn)升高，也無(wú)肝功能損傷表現(xiàn)?；颊叱霈F(xiàn)肝功能損傷后一直未行抗病毒治療，在泊馬度胺停藥后轉(zhuǎn)氨酶迅速下降。故考慮患者的藥物性肝損與泊馬度胺應(yīng)用有關(guān)。對(duì)于藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）的治療，病情嚴(yán)重者通常可選用 N-乙酰半胱氨酸和（或）異甘草酸鎂[3]。本例患者轉(zhuǎn)氨酶升高達(dá)基礎(chǔ)值8 倍以上，加用異甘草酸鎂治療，患者轉(zhuǎn)氨酶迅速降至正常。該患者后續(xù)使用泊馬度胺，如再次出現(xiàn)肝功能損傷，則可確定是該藥引起的DILI，將永遠(yuǎn)禁用該藥物。但該患者在預(yù)防性降酶處理下，未出現(xiàn)嚴(yán)重肝功能損傷，故繼續(xù)使用。

泊馬度胺導(dǎo)致的急性肝功能損傷較罕見(jiàn)，目前僅國(guó)外報(bào)道3 例[4-6]。泊馬度胺通過(guò)細(xì)胞色素P450 系統(tǒng)和CYP3A4 代謝，藥物代謝酶的基因多態(tài)性可能增加宿主對(duì)藥物性肝損傷的易感性。梁瑜等[7]研究發(fā)現(xiàn)，沙利度胺等免疫調(diào)節(jié)劑所致的肝功能損傷可能與免疫介導(dǎo)的毒性有關(guān)，可能使患者在原有肝病基礎(chǔ)上更易發(fā)生炎癥。

雖然泊馬度胺導(dǎo)致的肝功能損害極其罕見(jiàn)，但會(huì)導(dǎo)致泊馬度胺停藥，這就提醒臨床醫(yī)生使用泊馬度胺期間密切監(jiān)測(cè)肝功能情況。若患者同時(shí)合并乙肝表面抗原陽(yáng)性，建議可行超敏乙肝DNA 檢查判斷是否需同時(shí)給予抗病毒治療。肝功能出現(xiàn)異常后需及時(shí)處理，可更換其他免疫調(diào)節(jié)劑治療，如必須使用泊馬度胺，可預(yù)防性給予降酶藥物。

本文無(wú)影響其科學(xué)性與可信度的經(jīng)濟(jì)利益沖突。