金鵬 梁寒

Checkmate-649 研究奠定了晚期胃癌一線免疫+化療作為其標(biāo)準(zhǔn)治療模式的基石[1]。近年來(lái)，免疫治療在局部進(jìn)展期胃癌圍手術(shù)期治療中的臨床意義也在積極探索中，免疫治療的時(shí)機(jī)是需要明確的關(guān)鍵問(wèn)題。術(shù)前新輔助免疫治療和術(shù)后輔助免疫治療之間如何選擇，哪種模式更好？在亞洲國(guó)家和地區(qū)中，特別是日本，D2 胃癌根治術(shù)后輔助化療是標(biāo)準(zhǔn)治療方案。免疫聯(lián)合化療用于術(shù)后輔助治療是否能提高患者的遠(yuǎn)期生存是臨床熱點(diǎn)之一。ATTRACTION-5 研究是第一個(gè)評(píng)估免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療（N+C）術(shù)后輔助治療pⅢ期G/GEJ 腺癌安全性和有效性的Ⅲ期研究。2023 年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）會(huì)議以摘要形式報(bào)道ATTRACTION-5 初步研究結(jié)果（Clinical trial 注冊(cè)號(hào)：NCT03006705）。

ATTRACTION-5 研究是一項(xiàng)在日本、韓國(guó)、中國(guó)等國(guó)家和地區(qū)進(jìn)行的多中心、雙盲、隨機(jī)研究[2]。自2017 年2 月至2019 年8 月，研究共招募755 例接受D2 或擴(kuò)大胃癌根治術(shù)的pⅢ的G/GEJ 腺癌患者，入組患者以日、韓兩國(guó)為主，中國(guó)區(qū)入組30 例。根據(jù)術(shù)后pTNM 分期，分別采取替吉奧或卡培他濱加奧沙利鉑方案。患者被隨機(jī)分配（1∶1）到N+C 或安慰劑加化療（P+C）組。377 例患者分配到N+C 組，378 例患者分配到P+C 組。根據(jù)國(guó)家和地區(qū)、疾病階段進(jìn)行分層；主要終點(diǎn)：集中評(píng)估的無(wú)復(fù)發(fā)生存率（relapsefree survival，RFS）。根據(jù) ACTS-GC 研究和CLASSIC 研究結(jié)果（假設(shè)風(fēng)險(xiǎn)比即HR 為0.67；假設(shè)3 年RFS 為71%vs.60%）計(jì)算樣本量。次要終點(diǎn)：研究者評(píng)估的RFS、總生存期（overall survival，OS）以及3年RFS 和OS 率。截止到2022 年8 月，即最后1 例入組患者的隨訪時(shí)間達(dá)到36 個(gè)月時(shí)，對(duì)RFS 進(jìn)行最終分析。本研究未達(dá)到主要研究終點(diǎn)即中心評(píng)估的RFS（HR=0.90，95% CI：0.69～1.18；P=0.4363），N+C 組的3 年RFS 率為68.4%（95% CI：63.0～73.2），P+C組為65.3%（95% CI：59.9～70.2）。術(shù)后輔助治療計(jì)劃完成率：N+C 組為61.5%，P+C 組為71.4%。安全性：≥3 級(jí)TRAE、嚴(yán)重TRAE 和TRAE 導(dǎo)致停藥的發(fā)生率在N+C 組分別為54.4%、25.3% 和9.2%，在P+C 組分別為46.8%、10.7%和3.5%。

ATTRACTION-5 研究未達(dá)到RFS 的主要終點(diǎn)，免疫治療聯(lián)合化療尚不能推薦用于G/GEJ 腺癌患者術(shù)后輔助治療。分析原因，免疫治療的主要機(jī)制是通過(guò)激活腫瘤浸潤(rùn)T 淋巴細(xì)胞，使其克隆擴(kuò)增，達(dá)到對(duì)微環(huán)境的監(jiān)測(cè)和清除。中日韓特別是日韓胃癌D2 根治術(shù)的質(zhì)量是公認(rèn)的全球最高水平，采取根治術(shù)后，理論上機(jī)體處于無(wú)瘤狀態(tài)，腫瘤的免疫微環(huán)境發(fā)生了根本的改變，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的作用被嚴(yán)重弱化。因此，免疫治療應(yīng)該前移至術(shù)前才能發(fā)揮更大的作用。術(shù)前新輔助單免疫治療效果如何？2022 發(fā)表在Gastric Cancer 雜志上一篇來(lái)自日本的Ⅰ期臨床研究[3]，針對(duì)局部進(jìn)展期胃癌病例采取nivolumab 單免新輔助治療3 周期，31 例局部進(jìn)展期胃癌病例中，7 例為高頻微衛(wèi)星 不穩(wěn)定 性（high-frequency microsatellite instability，MSI-H）占比21%，術(shù)后病理完全緩解率（pathological complete response，pCR）率僅為3%，未超過(guò)奧沙利鉑+替吉奧新輔助化療大約5%的歷史對(duì)照。該結(jié)果說(shuō)明，即使是MSI-H 的局部進(jìn)展期胃癌，單免新輔助治療尚無(wú)臨床獲益，免疫+化療是正確的選擇，但是最近有指出Keynote585 研究陰性結(jié)果的消息。另一方面，近年來(lái)國(guó)內(nèi)多項(xiàng)免疫+化療新輔助治療的單臂研究均獲得了較好的近期療效，pCR 率從17%至33%不等。本院主持的PERSIST研究（NCT0-4982939）分析表明，免疫+化療組患者pCR 率26.9%，病理緩解率（major pathological response，MPR）為69.2%，對(duì)照組分別為4.8%和28.6%。因此免疫治療用于局部進(jìn)展期胃癌的圍手術(shù)期治療仍需探索，期待其他兩項(xiàng)Ⅲ期研究（NCT03221426，NCT04139135）的最終結(jié)果。另外，生物標(biāo)志物的探索十分必要。更精準(zhǔn)的篩選出免疫治療獲益更大的人群是今后臨床和基礎(chǔ)研究需要關(guān)注的重點(diǎn)問(wèn)題。

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