沈鋒 翻譯 審校

已有幾項研究證實，靶向程序性死亡受體1（programmed cell death protein-1，PD-1）或程序性死亡配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）的免疫檢查點抑制劑在微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（high-level microsatellite instability，MSI-H）和錯配修復缺陷（mismatch repair deficiency，dMMR）的腫瘤患者中具有抗腫瘤活性。非隨機、開放標簽、多隊列、Ⅱ期研究 KEYNOTE-158 納入了10 種類型的實體瘤患者（隊列A至J）和MSI-H/dMMR 非結直腸癌實體瘤患者（隊列K），結果顯示帕博利珠單抗治療的客觀緩解率（objective response rate，ORR）為34.3%。意大利錫耶納大學腫瘤免疫中心的M.Miao 等報告了KEYNOTE-158研究隊列K 中MSI-H/dMMR 泛實體瘤患者的療效和安全性結局。隊列K 納入了不限腫瘤來源的晚期MSI-H/dMMR 實體瘤（除外結直腸癌）患者，因此，是一種前瞻性的腫瘤類型不限、生物標志物驅動的患者選擇方法?，F(xiàn)將KEYNOTE-158 研究的研究方法和隊列K 的長期隨訪結果介紹如下：

1 方法

1.1 患者

KEYNOTE-158 研究納入不論生物標志物狀態(tài)的10 類晚期腫瘤患者，隊列A 至J 各納入1 類。隊列K 納入的是MSI-H/dMMR 晚期非結直腸癌實體瘤患者。

該研究中隊列K 患者的納入標準包括：年齡≥18 歲，組織學/細胞學證實MSI-H/dMMR 晚期（轉移性和/或不可切除）實體瘤（除外結直腸癌），由獨立盲態(tài)中心審查確認MSI 狀態(tài)；標準一線治療失敗或不耐受；可提供既往未經放療的腫瘤病變組織樣本用于生物標志物分析；獨立中心影像學審查根據實體瘤療效評價標準（RECIST）1.1 版評估為可測量病灶；東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體能狀態(tài)評分為0 或1 分；器官功能正常。

1.2 研究治療

患者靜脈注射帕博利珠單抗200 mg，每3 周一次，共35 個周期（約2 年）或直至疾病進展、不可耐受的不良事件（adverse events，AEs）、并發(fā)癥、研究者決定終止治療或患者撤回知情同意。達到完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）或疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）后停用帕博利珠單抗的患者，若出現(xiàn)疾病進展，可接受最多17 個周期（約1 年）的再次治療（第二個療程）。

1.3 終點

該研究的主要終點是ORR，定義為由獨立中心影像學根據RECIST 1.1 版評估為CR 或PR 的患者比例。次要終點包括根據RECIST 1.1 版評估的持續(xù)緩解時間（duration of response，DOR；從首次記錄的CR或PR 至首次疾病進展或死亡的時間，以先發(fā)生者為準）和無進展生存期（progression-free survival，PFS；從首次給藥至首次疾病進展或全因死亡的時間，以先發(fā)生者為準），總生存期（overall survival，OS；從首次給藥至全因死亡的時間）和安全性。

1.4 評估

在基線時采用CT（首選）或MRI 進行腫瘤影像學檢查，治療期間第一年每9 周檢查一次，隨后每12周一次。患者生存狀態(tài)每12 周評估一次，直至死亡、撤回知情同意或研究結束，以先發(fā)生者為準。

MSI/MMR 狀態(tài)由各中心的實驗室前瞻性地通過聚合酶鏈式反應（polymerase chain reaction，PCR）或免疫組織化學法（immunohistochemistry，IHC）對腫瘤組織標本進行檢測。MSI-H/dMMR 定義為IHC 檢測發(fā)現(xiàn)4 個MMR 蛋白中≥1 個蛋白表達缺失，或PCR檢測發(fā)現(xiàn)5 個微衛(wèi)星穩(wěn)定性位點中≥2 個位點發(fā)生變化。

2 結果

2.1 患者和治療

KEYNOTE-158 研究隊列K 從2016 年2 月19日至2020 年10 月1 日期間從18 個國家的54 個研究中心招募了28 種腫瘤類型的351 例患者，最常見的瘤種是子宮內膜癌（22.5%）、胃癌（14.5%）、小腸癌（7.4%）、卵巢癌（7.1%）、膽管癌/膽道癌（6.3%）、胰腺癌（6.3%）和腦癌（6.0%）。從首次給藥到數據庫截止的中位時間為37.5（0.2～55.6）個月。

2.2 療效結局

在321 例療效分析人群中，經獨立中心影像學審查評估的ORR 為30.8%（95% CI ：25.8%～36.2%），其中27 例（8.4%）為CR，72 例（22.4%）為PR（表1）。中位DOR 為47.5（2.1+～51.1+）個月。

表1 療效分析人群中的客觀緩解情況a

在多個腫瘤類型中觀察到了腫瘤緩解。最常見的瘤種中，子宮內膜癌的ORR 為48.5%（95%CI：36.2%～61.0%），胃癌為31.0%（95%CI：17.6%～47.1%），小腸癌為48.0%（95%CI：27.8%～68.7%），卵巢癌為33.3%（95%CI：15.6%～ 55.3%），膽管癌/膽道癌為40.9%（95%CI：20.7%～ 63.6%），胰腺癌為18.2%（95%CI：5.2%～ 40.3%）（表2）。在126 例既往接受過一線治療的患者中，ORR 為41.3%（95%CI：32.6%～50.4%）；184 例既往接受過≥2 線治療的患者中，ORR為23.4%（95%CI：17.5%～ 30.2%）；11 例既往未接受過系統(tǒng)性治療的患者中，ORR 為36.4%（95%CI：10.9%～ 69.2%）。中位PFS 為3.5 個月（95%CI：2.3～4.2），中位OS 為20.1 個月（95%CI：14.1～ 27.1）。

表2 入組患者最多的腫瘤類型的療效結局

2.3 安全性

在接受≥1 次帕博利珠單抗治療的351 例患者中，227 例（64.7%）患者發(fā)生了治療相關的AEs，其中42例（12.0%）患者為3～ 5 級。最常見的治療相關AEs為瘙癢（14.5%）、疲勞（12.3%）和腹瀉（11.7%）。69 例（19.7%）患者發(fā)生了免疫介導的AEs（無論研究者歸因于研究治療或免疫相關性）；17 例（4.8%）為3～5 級；10 例患者（2.8%）因免疫介導的AEs 停藥。最常見的免疫介導的AEs 為甲狀腺功能減退（9.7%）、甲狀腺功能亢進（4.3%）和肺炎（2.6%）。

3 結論

該研究的結論為，在經治的晚期MSI-H/dMMR 非結直腸癌患者中，帕博利珠單抗繼續(xù)表現(xiàn)出持久的臨床獲益和可控的不良反應。這些結果進一步支持帕博利珠單抗在既往治療后進展的MSI-H/dMMR 實體瘤患者中的療效，并且其療效的取得與腫瘤組織學特征未顯示明顯的相關性。

致謝

感謝默沙東（中國）投資有限公司陳文挺和雷有穎為本文翻譯提供學術支持，感謝上海北翱醫(yī)藥科技有限公司為本文提供輔助編輯工作，感謝默沙東（中國）投資有限公司的支持。

版權聲明

本文的原文為“Pembrolizumab in microsatellite instability high or mismatch repair deficient cancers: updated analysis from the phase II KEYNOTE-158 study”，首次發(fā)表在Annals of Oncology，2022，33（9）：929-938；本次二次發(fā)表已取得版權所有者?2022 Elsevier 出版社的同意，對原文進行翻譯，不涉及一稿多投及侵犯版權等問題。

專家點評

沈鋒

MSI-H/dMMR 廣泛存在于實體腫瘤中，一項對來自TCGA（The Cancer Genome Atlas）、TARGET（Therapeutically Applicable Research to Generate Effective Treatments）數據庫和其他研究，涵蓋了39 種腫瘤類型的11 139 例腫瘤樣本的分析發(fā)現(xiàn)，MSI-H總體發(fā)生率為3.8%，胃腸和婦科腫瘤發(fā)生率較高，如子宮內膜癌（31.4%）、結腸癌（19.72%）和胃癌（19.09%）[1]。

MSI-H/dMMR 腫瘤具有獨特的臨床和組織學特征，例如MSI-H/dMMR 結腸癌多位于右半結腸，組織學上以低分化型為主，淋巴結轉移較少、預后較好[2]。MSI/MMR 狀態(tài)還可作為化療療效的預測因子?；仡櫺苑治鲲@示，Ⅱ期MSI-H 結腸癌患者術后氟尿嘧啶（5-FU）輔助治療生存率低于未化療者[3]；一項納入4 項胃癌臨床試驗（MAGIC、CLASSIC、ARTIST 和ITACAS）的Meta 分析表明，MSI-H 胃癌患者圍手術期化療5 年無病生存（disease-free survival，DFS）率為69.8%，OS 率為75.4%，而單純手術組則為76.9%及82.8%[4]，提示MSI-H 胃癌腫瘤患者并不能從圍手術期化療中獲益。

MSI-H/dMMR 腫瘤因其高突變率而具有高度的免疫原性，對免疫檢查點抑制劑反應良好。在Ⅱ期多隊列KEYNOTE-158 研究中（233 例患者，中位隨訪13.4 個月），帕博利珠單抗在既往經治的MSI-H/dMMR 晚期非結直腸癌患者中ORR 達34.3%[5]。KEYNOTE-158 研究K 隊列在納入更多患者（351 例）及更長隨訪時間（中位隨訪37.5 個月）后，帕博利珠單抗依然展現(xiàn)出與既往一致的抗腫瘤活性，ORR 達30.8%，中位DOR 長達47.5 個月，70% 的患者DOR 達到3年以上。作為迄今為止PD-1 抑制劑治療MSI-H/dMMR 非結直腸癌樣本量最大的數據集，K 隊列研究再次證明了帕博利珠單抗持久且具有臨床意義的療效及可控的安全性，在子宮內膜癌、胃癌、膽管癌及其他少見腫瘤如小腸癌等中也有較好的抗腫瘤活性[6]，尤其是對于治療手段有限或標準治療療效不佳的腫瘤患者帶來新的治療選擇。

神經膠質瘤是一種常見的中樞神經系統(tǒng)惡性腫瘤，也是最難治療的癌癥之一，疾病進程快、預后不佳，標準治療的中位OS 僅15 個月左右[7]，而復發(fā)后的中位OS 不超過6 個月[8]。K 隊列入組的21 例膠質瘤患者中，所有患者既往均接受過替莫唑胺治療，67%的患者接受過2 線及以上治療，結果顯示1 例患者達到PR，DOR 為18.9 個月，PFS 為29.2 個月，OS 長達32.7 個月；3 例患者達到SD，OS 分別為23.2、15.1和9.1 個月[9]。膽管癌同樣是一種致死率高的惡性腫瘤，因其非特異性臨床表現(xiàn)，約2/3 的患者在初診時已失去根治手術機會，5 年生存率僅10% 左右[10]，且術后1 年復發(fā)率高達50%[11]。對于不可切除的局部進展期及轉移性膽道癌，標準一線化療的中位OS 僅11.7 個月[12]，二線治療中位OS 為7.2 個月[13]。K 隊列膽管癌患者經帕博利珠單抗治療中位OS 達到19.4個月，3 年及以上OS 率達30.3%，提示帕博利珠單抗可使1/3 的患者生存期突破3 年[6]。

2017 年5 月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準帕博利珠單抗用于MSI-H/dMMR 腫瘤的治療，成為全球首個獲批用于不限組織來源的抗腫瘤藥物，此后其他免疫治療藥物也在MSI-H/dMMR 腫瘤中陸續(xù)開展研究，并獲得部分適應證。作為目前免疫治療的有效標志物之一，美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）及中國臨床腫瘤學會（CSCO）消化道、婦科等多個瘤種的國內外臨床實踐指南均推薦患者進行MSI/MMR檢測，對于MSI-H/dMMR 的患者推薦選擇帕博利珠單抗等免疫治療[14-15]。

KEYNOTE-158 研究開啟了MSI-H/dMMR 實體瘤免疫治療的新時代，而如何進一步提高免疫治療的療效仍然值得探索。由于腫瘤異質性和免疫抑制性腫瘤微環(huán)境，免疫單藥治療往往無法克服這些因素，從而導致應答率不高或繼發(fā)性耐藥。不同治療方法的聯(lián)合方案可能是未來的突破方向，通過聯(lián)合放化療、靶向治療或其他治療模式，增加腫瘤突變負荷或新抗原數量，進一步提高免疫治療的效果[16]。免疫聯(lián)合治療目前面臨兩個問題：一是有效性，即如何聯(lián)合療效最佳；二是安全性，每種治療方案都有其不良反應，多種治療手段必然會帶來不良反應的疊加，如何控制或減少聯(lián)合治療的不良反應也是需要考慮的重點。

在精準化免疫治療的路上，尋找生物標志物來指導藥物使用是必然的選擇。盡管目前已經有MSIH/dMMR 等多個標志物，但任何單一預測生物標志物均存在局限性，特別是對異質性強的消化道腫瘤，往往需要聯(lián)合多種因素進行綜合判斷。相較于靶向治療，免疫治療涉及因素諸多，包括腫瘤本身、免疫微環(huán)境以及宿主因素都可能會影響免疫治療，在研究耐藥機制時，難以從單維度捕捉真正的耐藥機制，未來需要采用多組學技術手段，全面系統(tǒng)地分析腫瘤、免疫微環(huán)境以及宿主因素，突破耐藥的限制。

MSI/MMR 檢測在臨床應用中也面臨一些挑戰(zhàn)，如MSI 與MMR 檢測結果不一致、腫瘤的異質性、MSI/MMR 檢測的質控等。目前MSI/MMR 的檢測方法主要有IHC、PCR 和二代測序（next-generation sequencing，NGS），每種方法各有優(yōu)劣，如IHC 法可直接鑒定出導致MSI-H 發(fā)生的MMR 缺陷基因，絕大多數醫(yī)院的病理科可完成，可及性強，且價格低廉，但該方法受判讀人員主觀影響較大，存在一定的假陽性和假陰性[15]。NCCN 指南建議對于轉移性結直腸癌在原發(fā)腫瘤不可獲取的情況下可使用轉移組織檢測MMR，但有研究顯示，19.6%的MSI-H 原發(fā)性結直腸癌的轉移灶為微衛(wèi)星穩(wěn)定（microsatellite stability，MSS）。與其他轉移部位相比，發(fā)生腹膜轉移或卵巢轉移患者的原發(fā)部位和轉移部位之間的MSI/MMR 不一致率更高[17]。盡管免疫檢查點抑制劑在MSI-H/dMMR 的患者中具有高反應率和持久的臨床獲益，但仍有10%～40%的MSI-H/dMMR 轉移性結直腸癌患者出現(xiàn)免疫治療的原發(fā)耐藥，MSI 和MMR 狀態(tài)誤判可能是造成這部分患者對免疫治療原發(fā)耐藥的原因[18]。因此不管在林奇綜合征篩查、腫瘤患者治療指導及選擇免疫檢查點抑制劑治療前，應建立嚴格的質控環(huán)節(jié)，包括規(guī)范的檢測流程及結果判讀，為臨床診療提供更為準確的參考依據。

本文無影響其科學性與可信度的經濟利益沖突。