陳海 鄧海波 張星 汪靈芝 楊漢宇

1重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院麻醉科，重慶 400000；2廣州醫(yī)科大學(xué)附屬惠州醫(yī)院麻醉科，惠州 516002；3重慶市急救醫(yī)療中心麻醉科，重慶 400014；4廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院麻醉科，廣州 510260；5廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院麻醉科，廣州 510120

各種急性病或者外科手術(shù)會造成機(jī)體血容量減少，并導(dǎo)致不同程度的組織器官低灌注、缺氧狀態(tài)甚至休克，影響機(jī)體病后或術(shù)后恢復(fù)［1-2］。合理的液體治療可以提供充足的血容量，保證有效的組織灌注，減少酸堿失衡及術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，從而幫助機(jī)體恢復(fù)［1-2］。外科手術(shù)患者經(jīng)常給予液體治療，可以維持術(shù)中正常的血壓及血容量。然而各種靜脈注射液體的安全性和有效性仍缺乏有效的評估，且靜脈輸液的選擇更多地取決于國家和地區(qū)的實(shí)踐模式，而不是臨床有效的結(jié)果證據(jù)［1-2］。

中國目前使用較多的是琥珀酰明膠注射液，是內(nèi)含4%琥珀酰明膠的血漿容量代用品。琥珀酰明膠電解質(zhì)醋酸納注射液在國內(nèi)此前未進(jìn)行相關(guān)臨床試驗(yàn)，參考琥珀酰明膠注射液的臨床安全性研究結(jié)果，顯示該產(chǎn)品具有血容量擴(kuò)張作用，能夠穩(wěn)定機(jī)體氧平衡［3-4］。但當(dāng)琥珀酰明膠注射液進(jìn)行＞40%的血液稀釋時(shí)，可能損害凝血功能［5］。臨床上常采用生理鹽水作為人工膠體的載體溶液，生理鹽水中含有154 mmol/L的氯離子（Cl-）和鈉離子（Na+），明顯高于人體正常Cl-和Na+的水平，使用大量人工膠體液必然會輸注大量生理鹽水，還可能會引起高氯性代謝酸中毒［6］。琥珀酰明膠電解質(zhì)醋酸鈉注射液是琥珀酰明膠注射液的改良產(chǎn)品，主要成分為4%琥珀酰明膠、氯化鈉、醋酸鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂，輔料為氫氧化鈉和鹽酸等。琥珀酰明膠電解質(zhì)醋酸鈉注射液的擴(kuò)容成分與琥珀酰明膠注射液相同，均為4%琥珀酰明膠，其區(qū)別在于用醋酸平衡液代替氯化鈉溶液作為載體。醋酸平衡液包含了氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂、醋酸鈉等成分，因此，琥珀酰明膠電解質(zhì)醋酸鈉注射液可以在不改變藥品滲透壓的前提下，保持電解質(zhì)成分與人體血液成分接近，降低了大量輸注后出現(xiàn)高氯血癥的風(fēng)險(xiǎn)，更好地維持電解質(zhì)和酸堿平衡［7-10］。

關(guān)于琥珀酰明膠電解質(zhì)醋酸鈉注射液的臨床研究仍然較少［10］。貝朗醫(yī)療（蘇州）有限公司的琥珀酰明膠電解質(zhì)醋酸鈉注射液，通過了與原研產(chǎn)品的一致性評價(jià)，并于2021年10月11日在中國大陸獲批上市，批準(zhǔn)文號H20213785。本研究以琥珀酰明膠注射液為對照，評價(jià)了琥珀酰明膠電解質(zhì)醋酸鈉注射液用于全麻非心臟手術(shù)患者液體治療中的效果及安全性。

資料與方法

1.研究設(shè)計(jì)

本研究采用多中心、前瞻性、隨機(jī)、單盲、平行對照設(shè)計(jì)，選擇5家研究中心參與研究（廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，重慶大學(xué)附屬中心醫(yī)院，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，廣東省惠州市第三人民醫(yī)院）。研究過程嚴(yán)格遵照赫爾辛基宣言和《藥品臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）》。每位受試者均簽署知情同意書。

樣本量：由統(tǒng)計(jì)方法計(jì)算出的樣本量較小，本研究是多中心臨床試驗(yàn)，個(gè)體差異可能較大，遂考慮用《藥品注冊管理辦法》推薦的盲法隨機(jī)對照試驗(yàn)各組至少100例，考慮到試驗(yàn)過程中可能的脫落/剔除率在20%以內(nèi)，樣本量共計(jì)240例，試驗(yàn)組和對照組各120例。

2.研究對象

從上述參與本研究的多個(gè)醫(yī)院里，招募全麻非心臟手術(shù)患者，第一位招募患者的時(shí)間是2022年9月21日，最后一位患者的招募時(shí)間是2023年2月20日。

⑴入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18周歲，≤64周歲，性別不限；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）18～29 kg/m2，血紅蛋白（Hb）＞100 g/L；預(yù)計(jì)手術(shù)時(shí)長＞2 h，膠體容量治療量500～1000 ml；美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（ASA）制定的麻醉風(fēng)險(xiǎn)評估標(biāo)準(zhǔn)分級Ⅰ或Ⅱ級；患者或其監(jiān)護(hù)人同意參加臨床研究，并簽署知情同意書。⑵排除標(biāo)準(zhǔn)：符合以下任意一條標(biāo)準(zhǔn)的受試者不可入組。①術(shù)前嚴(yán)重高鈉血癥、高氯血癥和高鈣血癥患者：即血清Na+＞152 mmol/L，或血清Ca2+＞12 mg/dl（＞3.00 mmol/L），或血清Cl-＞1.06 mmol/L時(shí)，結(jié)合患者是否出現(xiàn)嗜睡、昏迷、精神錯亂、譫妄等臨床異常表現(xiàn)進(jìn)行評估；②肺水腫、腦水腫、顱內(nèi)出血和心衰患者；③肝、腎功能檢測值超出正常值范圍上限的2倍；④既往有腦部器質(zhì)性病變或腦出血史、心臟器質(zhì)性病變或放置心臟支架、精神疾病史及意識障礙患者；⑤凝血功能檢查結(jié)果及電解質(zhì)檢查結(jié)果異常的患者（研究者判定為有臨床意義的異常）；⑥手術(shù)前1個(gè)月內(nèi)接受過透析治療的患者；⑦被判斷為缺乏知情同意能力的患者；⑧最近3個(gè)月參與其他藥物試驗(yàn)的患者；⑨對試驗(yàn)藥物和/或其成分的已知過敏反應(yīng)（如明膠血漿代用品、α-半乳糖）；⑩既往甲狀腺功能低下的患者；?孕期、哺乳期或準(zhǔn)備受孕的患者；?神經(jīng)外科手術(shù)患者；?任何研究者判斷為不合適入選的患者。

3.試驗(yàn)方法

研究藥物和對照藥物采用同樣包裝、統(tǒng)一編盲。所有琥珀酰明膠電解質(zhì)醋酸鈉注射液統(tǒng)一編號“NPZ”，琥珀酰明膠注射液統(tǒng)一編號為“TPB”，盲底：“NPZ”號為治療組用藥，“TPB”號為對照組用藥。編盲好的藥物按照試驗(yàn)組用藥∶對照組用藥=1∶1發(fā)往各研究分中心。各中心研究者根據(jù)受試者所需的治療量選擇使用。本研究采用陽性藥物平行對照，陽性對照藥物為琥珀酰明膠注射液（500 ml∶20 g，蘇州貝朗，國藥準(zhǔn)字H20113119），試驗(yàn)藥物為琥珀酰明膠電解質(zhì)醋酸鈉注射液或琥珀酰明膠注射液（500 ml∶20 g，蘇州貝朗，國藥準(zhǔn)字H20213785 ）。

1.3 觀察指標(biāo) 隨訪且記錄兩組患者的平均手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、肛門排氣時(shí)間、導(dǎo)尿管留置時(shí)間、下床時(shí)間以及住院時(shí)間等情況。

為去除術(shù)中干擾因素，患者在手術(shù)室內(nèi)采用統(tǒng)一麻醉誘導(dǎo)、統(tǒng)一麻醉方法、統(tǒng)一兩組藥品輸注量計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)。患者（試驗(yàn)組和對照組）進(jìn)入手術(shù)室后靜脈輸注生理鹽水5 ml/kg后開始麻醉誘導(dǎo)：靜注舒芬太尼0.2～1.0 μg/kg、丙泊酚1～2 mg/kg（或靶控輸注丙泊酚，血漿靶濃度設(shè)定為1.5～3.0 mg/L）、維庫溴銨0.1～0.2 mg/kg或羅庫溴銨0.6～0.9 mg/kg或順阿曲庫銨0.2 mg/kg；氣管內(nèi)插管后行機(jī)械通氣，調(diào)整通氣參數(shù)PETCO235～40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。麻醉誘導(dǎo)后行橈動脈穿刺置管，用于取動脈血樣進(jìn)行動脈血?dú)夥治?。麻醉誘導(dǎo)后30 min內(nèi)開始輸注膠體，于1.5 h內(nèi)靜脈滴注琥珀酰明膠電解質(zhì)醋酸鈉注射液或琥珀酰明膠注射液（15 ml/kg）。麻醉維持以靜脈全身麻醉，或根據(jù)患者情況使用靜脈和七氟烷吸入復(fù)合麻醉。根據(jù)手術(shù)進(jìn)程間斷靜脈追加肌松藥。

⑴術(shù)中發(fā)生低血壓［收縮壓（SBP）＜80 mmHg］時(shí)，研究者根據(jù)受試者具體情況結(jié)合臨床實(shí)際可選擇的方案：①去甲腎上腺素：0.03～0.20 μg/（kg·min）；②多巴胺：1～5 μg/（kg·min）靜脈泵注。⑵發(fā)生高血壓（SBP＞160 mmHg）時(shí)，首先加大七氟醚吸入濃度，如無效，可選擇：①硝酸甘油，開始按5 μg/min靜滴，根據(jù)臨床需要可每3～5 min增加5 μg/min，最大可用至200～300 μg/min；②烏拉地爾，緩慢靜注10～50 mg烏拉地爾針劑，監(jiān)測血壓變化，降壓效果在5 min內(nèi)即可顯示，若效果不夠滿意可重復(fù)用藥；靜脈滴注：將250 mg烏拉地爾加入到合適液體中（如生理鹽水、5%葡萄糖等），最大藥物濃度為4 g/L烏拉地爾；輸液泵常用配置方法：50 mg烏拉地爾+生理鹽水至50 ml 靜脈泵入，起始速度6 ml/h（6 mg/h），根據(jù)血壓調(diào)節(jié)。⑶發(fā)生心動過緩［心率（HR）＜50次/min］時(shí)，靜脈注射阿托品0.3 mg；發(fā)生心動過速（HR＞100次/min）時(shí)，靜脈注射艾司洛爾10 mg。⑷如果SBP＞140 mmHg或/和舒張壓（DBP）＞90 mmHg，則立即減慢液體輸注速率，如果SBP/DBP無變化或持續(xù)升高，則停止輸注膠體注射液。若受試者于藥物使用期間發(fā)生低血壓、高血壓、心動過緩、心動過速時(shí)，僅可按照上述情況使用其指定藥物，且藥物使用時(shí)間、劑量、改善情況必須詳細(xì)記錄。

試驗(yàn)過程中患者可能會出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、面部和頸部突然潮紅以及血壓突然下降，甚至可能發(fā)展為罕見的休克、心跳和呼吸停止。輸注本品的患者，如果出現(xiàn)速發(fā)過敏反應(yīng)/類速發(fā)過敏反應(yīng)的跡象，必須立即停止輸注，按照相關(guān)規(guī)定的搶救措施［11］進(jìn)行急救。所有不良事件均應(yīng)追蹤，直到妥善解決，或本研究結(jié)束，完成本例受試者的最后報(bào)告。對于嚴(yán)重不良反應(yīng)事件，即使本研究結(jié)束，也應(yīng)當(dāng)追蹤直至妥善解決。

4.臨床觀察指標(biāo)

本研究設(shè)置的評測指標(biāo)包括：一般情況、體格檢查、輔助檢查、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、凝血、電解質(zhì)［鉀離子（K+）、Na+、Ca2+、Cl-］、動脈血?dú)夥治觯鬯釅A度（pH）、堿剩余（BE）、碳酸氫根離子（HCO3-）、動脈血氧飽和度（SaO2）、氧分壓（PO2）、二氧化碳分壓（PCO2）］、平均動脈壓（MAP）、禁食禁飲時(shí)間、禁食后病房輸液量、膠體晶體輸注量、患者住院時(shí)間、不良事件和嚴(yán)重不良事件。

膠體輸注前，于患者麻醉及動脈置管后抽血檢測；動脈血?dú)夥治?，血液動力學(xué)指標(biāo)［脈搏血氧飽和度（SpO2）、HR、SBP、DBP、MAP］，記錄患者禁食禁飲時(shí)間、禁食禁飲后的病房輸液量、輸注膠體前的晶體輸注量，膠體輸注中每15 min監(jiān)測并記錄血氧飽和度、HR、血壓，血液動力學(xué)指標(biāo)、血管活性藥物使用情況。膠體輸注結(jié)束后15 min繼續(xù)監(jiān)測血常規(guī)、肝功能、腎功能、凝血功能、電解質(zhì)檢測、動脈血?dú)夥治?、血液動力學(xué)指標(biāo)、膠體輸注總量。膠體輸注結(jié)束后30 min監(jiān)測血液動力學(xué)指標(biāo)。手術(shù)結(jié)束后30 min監(jiān)測血常規(guī)、肝功能、腎功能、凝血功能、電解質(zhì)檢測、動脈血?dú)夥治?、血液動力學(xué)指標(biāo)、住院時(shí)間、膠體及晶體輸注量。手術(shù)結(jié)束后（48±12）h為安全性隨訪，根據(jù)患者是否需要安全性隨訪而定血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、凝血功能、電解質(zhì)檢測。

自患者接受試驗(yàn)用藥品后至隨訪結(jié)束，全程觀察并報(bào)告不良事件、嚴(yán)重不良事件及可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)（SUSAR），不考慮與研究藥物是否有關(guān)系。

5.療效評價(jià)

6.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SAS（9.4或以上版本）統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。所有統(tǒng)計(jì)推斷均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，具有統(tǒng)計(jì)意義的檢驗(yàn)水準(zhǔn)定為0.05，參數(shù)的置信區(qū)間（CI）估計(jì)采用95%CI。對患者的人口學(xué)資料（如性別、年齡等）、生命體征（體溫、呼吸、血壓等）、既往病史、實(shí)驗(yàn)室檢查（凝血功能、血生化、血常規(guī)、血?dú)夥治龅龋┮约捌渌畔⑦M(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述。

本研究治療措施主要采用手術(shù)中的靜脈輸注方式，因此，不存在依從性差的情況，即普遍依從性良好。對于合并用藥情況，采用分類資料的頻數(shù)和百分比（例，%）對用藥名稱及用藥原因進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)分析。

主要療效指標(biāo)采用兩組獨(dú)立樣本變化量的t檢驗(yàn)或非參數(shù)Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，如果試驗(yàn)組的變化量均數(shù)小于對照組的變化量均數(shù)且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，則認(rèn)為試驗(yàn)組優(yōu)效于對照組。此外還給出兩組變化量均數(shù)的95%CI。次要療效指標(biāo)采用兩組獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)或者非參數(shù)Mann-WhitneyU檢驗(yàn)比較兩組間差異，P＜0.05提示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。描述不良事件、不良反應(yīng)、嚴(yán)重不良事件及嚴(yán)重不良反應(yīng)在兩組間發(fā)病頻次、頻數(shù)及發(fā)生率情況，并進(jìn)行兩組獨(dú)立樣本的χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)做統(tǒng)計(jì)推斷，P＜0.05提示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究為多中心研究，因此對主要結(jié)局指標(biāo)的分析需考慮中心效應(yīng)的影響，對連續(xù)性主要結(jié)局指標(biāo)采用一般線性模型（GLM），建立包含處理組、中心啞變量及處理組與中心啞變量乘積項(xiàng)的統(tǒng)計(jì)模型，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1.一般資料

本研究共篩選了248名受試者，最后經(jīng)過納排進(jìn)入全分析集（FAS）共225例，其中試驗(yàn)組110例、對照組115例；進(jìn)入安全性分析集（SS）共236例，其中試驗(yàn)組117例、對照組119例，具體納入排除情況見圖1。其中男性78例（35%）、女性147例（65%），年齡20～65（47.5±11.7）歲。

圖1 兩組全麻非心臟手術(shù)患者納入流程圖

2.主要、次要療效指標(biāo)比較

膠體輸注后15 min，試驗(yàn)組的BE和Cl-較基線變化值均小于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）（表1）。在次要療效指標(biāo)分析結(jié)果中，膠體輸注后15 min，試驗(yàn)組的HCO3- 較基線變化值大于對照組（P＜0.05），其余指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）（表2）。手術(shù)結(jié)束后30 min，試驗(yàn)組的BE、pH、HCO3-和Cl-較基線變化值均小于對照組（均P＜0.05），其他次要療效指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）（表3）。

表1 兩組全麻非心臟手術(shù)患者膠體輸注后15 min電解質(zhì)變化值的比較（mmol/L，F(xiàn)AS）

表2 兩組全麻非心臟手術(shù)患者膠體輸注后15 min動脈血?dú)饧把簞恿W(xué)指標(biāo)變化值的比較（FAS）

表3 兩組全麻非心臟手術(shù)患者手術(shù)結(jié)束后30 min電解質(zhì)、動脈血?dú)饧把簞恿W(xué)指標(biāo)變化值的比較（FAS）

3.不良事件情況

在SS中，試驗(yàn)組不良事件發(fā)生27例（42例次），對照組不良事件發(fā)生28例（54例次），兩組的不良事件和不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），本次研究受試者均未發(fā)生嚴(yán)重不良事件和嚴(yán)重不良反應(yīng)。見表4。

表4 兩組全麻非心臟手術(shù)患者不良事件情況描述（SS）

在具體不良事件的發(fā)生情況中，對照組的高氯血癥發(fā)生率為7.6%，試驗(yàn)組未發(fā)生高氯血癥；試驗(yàn)組的低鈣血癥、低鉀血癥、活化部分凝血活酶時(shí)間延長發(fā)生例數(shù)均少于對照組；兩組均無嚴(yán)重程度達(dá)5級的不良事件發(fā)生。見表5。

表5 兩組全麻非心臟手術(shù)患者不良事件嚴(yán)重級別發(fā)生情況（SS）

討論

本研究中，膠體輸注后15 min和手術(shù)結(jié)束后30 min，試驗(yàn)組的BE和Cl-較基線變化值均小于對照組（均P＜0.05）。試驗(yàn)過程無嚴(yán)重不良反應(yīng)事件發(fā)生，兩組間的不良事件和不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果表明，應(yīng)用琥珀酰明膠電解質(zhì)醋酸鈉注射液的療效比較符合預(yù)期，在圍手術(shù)期能夠更好地維持電解質(zhì)和酸堿平衡，幫助患者快速恢復(fù)。此外，琥珀酰明膠電解質(zhì)醋酸鈉注射液和琥珀酰明膠注射液的不良反應(yīng)事件發(fā)生率相似，且兩組均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，說明其短期應(yīng)用的安全性更好。

越來越多研究提出限制性的液體治療，以有效地避免影響圍手術(shù)期的多重潛在危險(xiǎn)因素，并減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，改善患者預(yù)后［12-13］。原發(fā)病、麻醉、手術(shù)、出血等原因會導(dǎo)致液體丟失，進(jìn)行液體治療時(shí)，液體的劑量和電解質(zhì)的種類須盡可能與丟失液體相匹配［14-15］。目前，液體治療的各個(gè)領(lǐng)域均有很多爭論，液體的種類和劑量、液體的有效性及安全性、患者的不同病理生理狀態(tài)，都需要納入考慮。

液體治療種類可分為晶體液和膠體液。晶體液常用的2種是生理鹽水和平衡鹽溶液。生理鹽水含氯高，大量輸注可引起高氯性代謝性酸中毒，使用平衡鹽溶液可降低高氯性代謝性酸中毒的術(shù)后發(fā)病率［16］。但危重患者的首選液體應(yīng)為生理鹽水還是平衡鹽溶液，仍然存在爭議［17］。膠體液和晶體液的主要區(qū)別在于膠體液具有一定的膠體滲透壓，若以大量晶體液進(jìn)行復(fù)蘇可能引起膠體滲透壓下降，同時(shí)，出現(xiàn)組織水腫。琥珀酰明膠注射液常采用生理鹽水作為載體溶液，大量輸注仍有可能引起高氯性代謝性酸中毒［7-8］。琥珀酰明膠電解質(zhì)醋酸鈉注射液則用醋酸平衡液代替氯化鈉溶液作為載體，包含了氯化鈣、氯化鉀、氯化鎂、醋酸鈉等成分，電解質(zhì)和酸堿平衡能夠維持在與人體接近的含量，并大大降低了輸注后出現(xiàn)高氯血癥的風(fēng)險(xiǎn)［9-10］。本研究結(jié)果表明，輸注后15 min和手術(shù)結(jié)束后30 min，試驗(yàn)組的BE、HCO?-和Cl-變化值均小于對照組，能夠較好地維持滲透壓穩(wěn)定，保持電解質(zhì)和酸堿平衡，說明圍手術(shù)期琥珀酰明膠電解質(zhì)醋酸鈉注射液的臨床療效相比于琥珀酰明膠注射液更好。

琥珀酰明膠電解質(zhì)醋酸鈉注射液最常見的不良反應(yīng)是實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果提示的代謝異常、血液和淋巴系統(tǒng)疾病。針對琥珀酰明膠電解質(zhì)醋酸鈉注射液的臨床研究，BE變化結(jié)果：試驗(yàn)組為（-2.59±2.25）mmol/L（中位數(shù)：-2.65 mmol/L），對照組為（-4.79±2.38）mmol/L（中位數(shù)：-4.70 mmol/L）；Cl-變化結(jié)果：試驗(yàn)組為（2.4±1.9）mmol/L（中位數(shù)：3.0 mmol/L），對照組為（5.2±3.1）mmol/L（中位數(shù)：5.0 mmol/L），提示琥珀酰明膠電解質(zhì)醋酸鈉注射液對人體血液中BE和Cl-的影響顯著小于對照組；對血液動力學(xué)未顯示出任何治療差異，除了中心靜脈壓手術(shù)期間在試驗(yàn)組降低了（-3.5±6.1）mmHg，對照組增加了（1.2±7.1）mmHg，兩組患者在手術(shù)過程中均出現(xiàn)下降，在手術(shù)結(jié)束前明顯增加；試驗(yàn)組的尿液排泄量為（1 482±481）ml，對照組的尿液排泄量為（1 594±530）ml，肌酸酐清除率、尿素氮、半胱氨酸蛋白酶抑制劑C、β-N-乙酰氨基葡萄糖苷酶和中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白在研究期間均略有變化，但各組之間的變化沒有顯著差異，提示動力學(xué)、腎功能及凝血功能的影響無顯著差異［7］。Bradley等［9］發(fā)現(xiàn)，琥珀酰明膠電解質(zhì)醋酸鈉注射液與較大體積的晶體在擴(kuò)大血容量和增加心輸出量方面具有相同的效果。Marx等［7］的研究中有15例患者報(bào)告了不良事件，其中1例患者進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)病房后出現(xiàn)了嚴(yán)重不良事件即肌酸磷酸激酶升高，后被評估為可能與已知的外周動脈閉塞性疾相關(guān)［7］。Md Nizar等［10］的研究中，在琥珀酰明膠電解質(zhì)醋酸鈉注射液組的受試者中報(bào)告了1例需要麻黃堿治療的低血壓不良事件。本試驗(yàn)過程沒有發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)事件，兩組間的不良事件和不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明琥珀酰明膠電解質(zhì)醋酸鈉注射液在圍手術(shù)期輸注的安全性良好。琥珀酰明膠電解質(zhì)醋酸鈉注射液輸注后、手術(shù)結(jié)束后的BE、HCO3-、Cl-變化值均保持得更加穩(wěn)定。

本研究中，相對其他不良反應(yīng)，兩組出現(xiàn)低鈣、低鉀的次數(shù)較多，原因分析：試驗(yàn)中輸注膠體劑量（嚴(yán)格按照公斤體質(zhì)量計(jì)算）相對臨床實(shí)際使用時(shí)，輸注得更多，輸注更快。此前提出進(jìn)行液體治療時(shí)，液體的量和電解質(zhì)的種類須盡可能與丟失液體相匹配［14-15］。因此，試驗(yàn)的劑量嚴(yán)格按體質(zhì)量計(jì)算時(shí)，可能液體往往會超出適應(yīng)機(jī)體的量。一項(xiàng)最新研究表明，在術(shù)中根據(jù)患者病情和監(jiān)控指標(biāo)變化，隨時(shí)調(diào)整和優(yōu)化液體管理，能夠有利于患者恢復(fù)并減少不良反應(yīng)，在臨床上按常規(guī)管理、采用過于嚴(yán)格的液體管理方法是一種次等的選擇［18］。圍手術(shù)期限制性液體干預(yù)可能有助于減少并發(fā)癥和縮短住院時(shí)間［14-15，18-19］。臨床上如何管理適量的琥珀酰明膠電解質(zhì)醋酸鈉注射液輸注有待進(jìn)一步研究。

本研究中兩組的活化部分凝血活酶時(shí)間延長患者發(fā)生例數(shù)較多，也可能是因?yàn)樵囼?yàn)階段短時(shí)間快速輸注膠體，稀釋了凝血因子所導(dǎo)致。當(dāng)明膠高劑量輸注后，可能會導(dǎo)致纖維蛋白原水平增加［20］。一些研究表明，膠體液在液體復(fù)蘇時(shí)對血流動力學(xué)改變只是暫時(shí)的，并可引起急性腎損傷［21］、凝血功能障礙［20］，且其發(fā)生率隨著累積劑量的增加而升高。然而，另一項(xiàng)在心臟手術(shù)圍手術(shù)期輸注晶體和明膠的比較研究中，發(fā)現(xiàn)兩種液體與術(shù)后的急性腎損傷和死亡率均無統(tǒng)計(jì)意義上的相關(guān)性［22］。為了臨床上更好地應(yīng)用琥珀酰明膠電解質(zhì)醋酸鈉注射液，建議根據(jù)臨床患者情況調(diào)整好輸注劑量和輸注速度。

本研究目前僅僅探究了圍手術(shù)期琥珀酰明膠電解質(zhì)醋酸鈉注射液和琥珀酰明膠注射液的臨床效果和安全性，患者的長期跟蹤和預(yù)后結(jié)果還未完整呈現(xiàn)。另外，琥珀酰明膠電解質(zhì)醋酸鈉注射液的臨床應(yīng)用和研究還比較少，如何根據(jù)實(shí)際情況，優(yōu)化琥珀酰明膠電解質(zhì)醋酸鈉注射液的輸注，有待進(jìn)一步研究。

相比于琥珀酰明膠注射液，琥珀酰明膠電解質(zhì)醋酸鈉注射液用于全麻非心臟手術(shù)患者液體治療中能夠更好地維持電解質(zhì)和酸堿平衡，可有效地幫助患者在短期內(nèi)快速恢復(fù)。兩者的安全性相似，并未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。但試驗(yàn)期間兩組出現(xiàn)低鈣、低鉀和活化部分凝血活酶時(shí)間延長的不良反應(yīng)相對較多，患者的長期預(yù)后結(jié)果也未納入分析，建議后續(xù)觀察研究。

作者貢獻(xiàn)聲明陳海、鄧海波：醞釀和設(shè)計(jì)試驗(yàn)，實(shí)施研究，采集數(shù)據(jù)，分析/解釋數(shù)據(jù)，起草文章，行政、技術(shù)或材料支持，支持性貢獻(xiàn)；張星、汪靈芝：實(shí)施研究，采集數(shù)據(jù)，分析/解釋數(shù)據(jù)，行政、技術(shù)或材料支持，支持性貢獻(xiàn)；楊漢宇：醞釀和設(shè)計(jì)試驗(yàn)，實(shí)施研究，采集數(shù)據(jù)，分析/解釋數(shù)據(jù)，對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱，行政、技術(shù)或材料支持，指導(dǎo)，支持性貢獻(xiàn)