劉 立，趙雁紅＃，薛淋淋，常麗仙，李秉翰，劉春云，沈凌筠*，高建鵬*

（1.昆明市第三人民醫(yī)院，云南省傳染性疾病臨床醫(yī)學(xué)中心，云南 昆明 650041；2.大理大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，云南 大理 650000）

結(jié)核病是結(jié)核分枝桿菌引起的嚴重威脅人類健康的慢性傳染性疾病，我國患者數(shù)高居全球第2 位［1］。早期、規(guī)律、全程、適量、聯(lián)合的抗肺結(jié)核治療是控制結(jié)核病的基本原則，但在治療過程中藥物不良反應(yīng)一直是困擾臨床醫(yī)師的問題之一，其中藥物性肝損傷出現(xiàn)最多、危害性最大，各國發(fā)生率在2%～33% 之間［2-5］，一旦發(fā)生，則面臨的最大風(fēng)險是中止治療，不能按計劃完成正規(guī)療程，最直接后果是治療失敗，進而可能誘發(fā)耐藥結(jié)核菌產(chǎn)生，給下次治療造成更大困難，部分患者甚至?xí)霈F(xiàn)肝衰竭。有研究認為，保肝治療可減少抗肺結(jié)核過程中肝損傷發(fā)生，并且不增加其他不良反應(yīng)［6-7］，但也有報道指出它并不能減少病情發(fā)生，還會增加患者經(jīng)濟負擔(dān)［8-9］。本研究考察肝爽顆粒對抗初治肺結(jié)核引起藥物性肝損傷患者的影響，以期為相關(guān)臨床治療提供一定依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性選擇2020 年1 月至2021 年12 月就診于昆明市第三人民醫(yī)院的185 例初治肺結(jié)核患者，以是否聯(lián)合肝爽顆粒分為對照組（85 例） 和觀察組（100 例）。其中，對照組脫落2 例，最終入組83 例；觀察組脫落3例，最終入組97 例，2 組一般資料見表1，可知除BUN 水平外差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。由于本研究為回顧性分析（匿名），故簽署知情同意書被豁免，并經(jīng)昆明市第三人民醫(yī)院倫理委員會批準（批號昆三倫2022061614）。

表1 2 組一般資料比較（±s）

表1 2 組一般資料比較（±s）

注：PLT、TB、ALT、AST、ALB、GGT、ALP、GLU、BUN、CR、ESR、CD4、CD8 數(shù)據(jù)中括號外的為平均值，括號內(nèi)的分別為最小值、最大值。

項目觀察組對照組［性別（男／女）］／例64／3354／29飲酒／例2312抽煙／例2318糖尿?。?7高血壓／例113脂肪肝／例10心腦血管疾病／例21 HBsAg 陽性／例1420肺外結(jié)核／例3626病灶肺野數(shù)≥3／例2114年齡／歲46.96±14.9646.65±14.32 BMI／（kg·m-2）20.86±3.1020.83±3.08 WBC（×109）／（1·L-1）5.91±2.416.19±2.32 HB／（g·L-1）131±22136±22 PLT（×109）／（1·L-1）220（163，284）211（144，264）TB／（μmol·L-1）10.7（7.1，15.9）10.8（7.5，18.8）ALT／（U·L-1）18（13，35）21（13，34）AST／（U·L-1）23（17，39）25（18，29）ALB／（g·L-1）34.9±5.436.2±6.4 GGT／（U·L-1）34.8（20.7，71.1）31.5（17.9，60.9）ALP／（U·L-1）71（59，89）68（55，88）GLU／（mmol·L-1）5.00（4.38，5.52）5.40（4.62，5.47）BUN／（mmol·L-1）4.10（3.20，5.00）4.60（3.80，5.89）CR／（μmol·L-1）64（55，74）66（56，77）ESR／（mm·h-1）15（5，29）11（3，24）CD4／（個·μL-1）605（337，758）513（359，759）CD8／（個·μL-1）422（240，525）428（318，531）

1.2 診斷標準 符合《抗結(jié)核藥物性肝損傷診治指南（2019 年版） 》［10］中的肝功能損傷生化指標，并且排除由其他原因引起的肝功能損傷。結(jié)合Roussel Uclaf 因果關(guān)系評估法（RUCAM） 量表判定因果關(guān)系，評分≥3 分即可確診。

1.3 納入標準 ①符合《肺結(jié)核診斷WS288-2017》［11］《肺外結(jié)核診斷和治療》 診斷標準；②接受全程抗肺結(jié)核治療，隨訪資料完整；③年齡18～70 歲；④治療前肝功能正常；⑤以前無抗肺結(jié)核治療史；⑥無抗肺結(jié)核治療禁忌癥。

1.4 排除標準 ①各種原發(fā)性肝臟疾病或繼發(fā)性疾病導(dǎo)致的肝功能異常，包括甲、乙、丙、丁、戊型嗜肝病毒感染及其他原因（酒精、藥物、腫瘤、脂肪、自身免疫性肝病等）；②因各種原因同時接受其他對肝臟有毒性的藥物治療；③存在嚴重心、肺、腦、腎及其他全身性疾病或腫瘤；④準備受孕、孕婦或哺乳期婦女；⑤合并HIV 感染；⑥依從性較差。

1.5 治療手段 對照組采用2HRZE／4HR ［體質(zhì)量＜50 kg者，每天給予異煙肼0.3 g （西南藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H50020124，每粒0.1 g）、利福平0.45 g （沈陽紅旗制藥有限公司，國藥準字H21021905，每粒0.15 g）、吡嗪酰胺1.5 g （成都錦華藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準字H51020875，每粒0.5 g）、乙胺丁醇0.75 g （杭州民生藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H33021602，每粒0.25 g）；體質(zhì)量≥50 kg 者，每天分別給予四者0.3、0.6、1.5、1 g］，觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用肝爽顆粒（保定天浩制藥有限公司，國藥準字Z20027671，每粒3 g），每天3 次，每次3 g。2 組療程均為6 個月。

1.6 指標檢測 本研究中主要觀察指標為藥物性肝損傷發(fā)生率、影響因素。于抗肺結(jié)核前及用藥后4、8、12、16、20、24 周檢查肝功能指標，若出現(xiàn)惡心等消化道癥狀、黃疸等體征則隨時進行檢測；若發(fā)生藥物性肝損傷，則根據(jù)其程度停用部分或全部藥物，待癥狀消失、肝功能基本好轉(zhuǎn)后再開始加用或換用抗肺結(jié)核藥物。同時，記錄治療期間2 組不良反應(yīng)發(fā)生情況，計算其發(fā)生率。

1.7 統(tǒng)計學(xué)分析 通過SPSS25.0 軟件進行處理，計數(shù)資料以百分率表示，2 組間比較采用卡方檢驗；符合正態(tài)分布的計量資料以（±s） 表示，2 組間比較采用t檢驗，而不符合正態(tài)分布者以M（P25，P75） 表示，2 組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。單因素分析采用COX 逐步向后回歸法，有意義的變量納入進行多因素分析。采用Kalplan-Merier 法繪制藥物性肝損傷累積曲線，Log-rank 法進行比較。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 藥物性肝損傷發(fā)生率 180 例患者中有31 例發(fā)生藥物性肝損傷，其中對照組23 例，發(fā)生率為27.71%；觀察組8 例，發(fā)生率為8.25%，2 組累積發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝11.885，P＝0.001），見圖1，與Kaplan-Meier 法所得結(jié)果一致 （Log-rank 檢驗χ2＝12.667，P＜0.001），相對危險度為3.873 （95%CI：1.732，8.661）。

圖1 2 組藥物性肝損傷累積發(fā)生率

2.2 藥物性肝損傷發(fā)生時間 圖2 顯示，對照組藥物性肝損傷大多發(fā)生在8 周內(nèi)，而觀察組大多發(fā)生在8 周后。

圖2 2 組藥物性肝損傷發(fā)生時間

2.3 COX 比例風(fēng)險分析 以是否發(fā)生藥物性肝損傷為因變量，以患者性別、年齡、BMI、合并癥、肝腎功能、病灶數(shù)量為自變量，進行單因素COX 比例風(fēng)險分析，結(jié)果見表2。由此可知，性別、HBsAg 陽性、肺外結(jié)核、病灶肺野數(shù)、CD4、肝爽顆粒治療是主要影響因素（P＜0.05）。

表2 單因素COX 比例風(fēng)險分析

再進一步對上述主要影響因素進行多因素COX 比例風(fēng)險因素分析，結(jié)果見表3。由此可知，HBsAg 陽性、肺外結(jié)核、肝爽顆粒治療是獨立影響因素（P＜0.05），其中肝爽顆粒治療是獨立保護因素。

表3 多因素COX 比例風(fēng)險分析

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生率 對照組白細胞減少、高尿酸血癥、胃腸道反應(yīng)分別發(fā)生5 例（占比6.0%）、3 例（占比3.6%）、3例（占比3.6%），而觀察組三者分別發(fā)生6 例（占比6.2%）、4 例（占比4.1%）、3 例（占比3.1%），2 組不良反應(yīng)發(fā)生率（13.25%、13.40%） 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

肺結(jié)核DOTS 強化期易發(fā)生藥物性肝損傷，嚴重影響抗肺結(jié)核順利進行，增加結(jié)核耐藥風(fēng)險。本研究發(fā)現(xiàn)，對照組藥物性肝損傷發(fā)生率為27.71%，大多發(fā)生在抗肺結(jié)核8 周內(nèi)，支持強化期是藥物性肝損傷高危時期；觀察組藥物性肝損傷發(fā)生率僅為8.25%，同時發(fā)生時間大多在抗肺結(jié)核8 周后，表明肝爽顆?？蓽p輕病情，延遲發(fā)病時間。

肝爽顆粒中柴胡、黨參為君藥，白術(shù)、當(dāng)歸等為臣藥，方中柴胡皂苷通過對核因子E2 相關(guān)因子2 及HO-1 信號分子影響，發(fā)揮抗氧化保肝作用［12］；柴胡、黨參活性成分通過上調(diào)肝組織Cirbp 和Ugt1a1 蛋白水平、下調(diào)肝組織Esr1蛋白水平來顯著減輕鉛中毒小鼠肝損傷［13］，并且前者也能通過抗氧化應(yīng)激來減輕大鼠慢性氟中毒所致肝臟病理損傷［14］；白術(shù)多糖通過增強抗氧化作用、抑制NOS 活性和NO 水平、減少自由基產(chǎn)生來發(fā)揮保護肝臟作用［15］，還參與調(diào)控MAPK／NF-κB （p65） 信號通路，抑制MAPK 磷酸化水平及NF-κB （p65） 表達，降低NF-κB （p65） 下游靶點IL-1β、IL-6 轉(zhuǎn)錄活性，改善乙酰氨基酚誘導(dǎo)急性肝損傷［16］；全方也能通過增強細胞自噬對CCL4誘導(dǎo)小鼠肝損傷來發(fā)揮肝保護作用［17］。本研究發(fā)現(xiàn)，肝爽顆粒對抗肺結(jié)核藥誘導(dǎo)藥物性肝損傷也能發(fā)揮較好保護作用，但機制尚不明確，可能是抗氧化應(yīng)激、清除自由基、增強細胞自噬等多途徑、多靶點作用，需要作進一步基礎(chǔ)研究證實。另外，HBsAg 陽性是抗肺結(jié)核過程中藥物性肝損傷的獨立危險因素，與文獻［18-20］ 報道一致，肺外結(jié)核者可能感染結(jié)核病程更長或自身免疫存在受損，導(dǎo)致治療過程中更易出現(xiàn)藥物性肝損傷。

綜上所述，肝爽顆?？山档统踔畏谓Y(jié)核患者藥物性肝損傷發(fā)生率，保障療程完成，提高治愈率。