李 舒，萬(wàn) 磊，劉 健，黃傳兵，朱子衡，馬熙檬，程 靜，李方澤，胡賽賽，陳瑩瑩

（安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230031）

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種以慢性關(guān)節(jié)病變?yōu)橹鞯淖陨砻庖呦到y(tǒng)性疾?。?］，除關(guān)節(jié)表現(xiàn)外，常累及皮膚、肺、腎、眼等關(guān)節(jié)外器官，其中肺因含有豐富的結(jié)締組織和血管而更容易波及，肺間質(zhì)性病變是類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎累及肺部的最常見(jiàn)病變［2］，患者死亡風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)間質(zhì)性肺病累及的3 倍［3］。間質(zhì)性肺病常出現(xiàn)在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎早期，發(fā)病初期除關(guān)節(jié)癥狀外無(wú)明顯其他不適，并且肺部病變可先于關(guān)節(jié)表現(xiàn)，當(dāng)發(fā)現(xiàn)時(shí)往往已進(jìn)展至較重階段，故本病早期診斷與治療非常重要。目前，肺功能測(cè)試（PFT）適合疾病進(jìn)展期的病情評(píng)估［4］，而肺部高分辨率薄層平掃CT （HRCT） 對(duì)間質(zhì)性肺病的早期診斷敏感［5］。

臨床上，大多以糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑來(lái)治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并間質(zhì)性肺?。?］，但激素不良反應(yīng)多，治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的常規(guī)藥物甲氨蝶呤可致間質(zhì)性肺?。?］，并且隨著病情進(jìn)展免疫抑制劑劑量增加，導(dǎo)致肺部有嚴(yán)重感染風(fēng)險(xiǎn)［8］。雷公藤多苷源于具有祛風(fēng)解毒、消腫通絡(luò)功效的雷公藤，不良反應(yīng)少，本研究考察雷公藤多苷片對(duì)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并間質(zhì)性肺病患者的臨床療效及對(duì)HRCT 定量評(píng)分、關(guān)節(jié)和肺部證候、免疫炎癥、肺功能、生活質(zhì)量的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2019 年12 月至2021 年12 月收治于安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕病科的90 例類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并間質(zhì)性肺病患者，隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀(guān)察組，每組45 例，2 組一般資料見(jiàn)表1，可知差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn) （批號(hào)2019AH-12）。

表1 2 組一般資料比較（±s，n＝45）Tab．1 Comparison of general data between the two groups （±s，n＝45）

表1 2 組一般資料比較（±s，n＝45）Tab．1 Comparison of general data between the two groups （±s，n＝45）

項(xiàng)目觀(guān)察組對(duì)照組平均年齡／歲49.18±5.6749.33±4.81平均病程／年6.11±1.716.02±2.32［性別（男／女）］／例15／3017／28平均白細(xì)胞計(jì)數(shù)（×109）／（1·L-1）6.17±1.866.22±1.79平均血小板（×109）／（1·L-1）148.30±48.17 146.17±47.65平均血紅蛋白／（g·L-1）124.6±19.99 120.94±12.35平均丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶／（U·L-1）14.15±3.3315.11±2.91平均天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶／（U·L-1） 15.08±3.2815.27±3.42平均血肌酐／（μmol·L-1）78.90±8.9080.44±7.95平均尿素氮／（mmol·L-1）4.89±1.074.96±0.99

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎參考2010 年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR） 提出的最新分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)、評(píng)分系統(tǒng)［9］，間質(zhì)性肺病參考2015 年美國(guó)胸科協(xié)會(huì)（AST）／歐洲呼吸協(xié)會(huì)（ERS） 標(biāo)準(zhǔn)［10］。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) （1） 符合“1.2” 項(xiàng)下診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2） 年齡18～75 歲；（3） 遵醫(yī)囑堅(jiān)持服藥，依從性好；（4） 患者了解本研究，簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) （1） 合并心血管、肝臟、腎臟、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病，以及除間質(zhì)性肺病以外的其他嚴(yán)重肺部疾病；（2） 有精神疾??；（3） 孕婦或哺乳期婦女。

1.5 治療手段

1.5.1 對(duì)照組 采用來(lái)氟米特（福建匯天生物藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050175，10 mg／片） 口服，每天1 次，每次1 片，療程12 周。

1.5.2 觀(guān)察組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上采用雷公藤多苷片（湖南千金協(xié)力藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z43020138，10 mg／片） 口服，每天3 次，每次2片，療程12 周。

1.6 療效評(píng)價(jià) 根據(jù)美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）［11］標(biāo)準(zhǔn)，包括臨床癥狀改善20% （ACR20）、臨床癥狀改善50% （ACR50）、臨床癥狀改善70%（ACR70），以＜ACR20 為無(wú)效。

1.7 指標(biāo)檢測(cè)

1.7.1 HRCT 定量評(píng)分 雙肺分區(qū)以右下肺靜脈、主動(dòng)脈弓為界線(xiàn)，分為6 個(gè)區(qū)［12］，根據(jù)彌漫性結(jié)節(jié)影、磨玻璃樣變、肺泡實(shí)變、小葉間隔增厚、胸膜下線(xiàn)、網(wǎng)格影伴囊腔形成或蜂窩狀改變程度分為0、1、2、3、4、5 分，總分即為HRCT 定量評(píng)分，滿(mǎn)分30 分［13］。

1.7.2 中醫(yī)證候評(píng)分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行） 》［14］，記錄治療前后關(guān)節(jié)、肺部證候變化并評(píng)分，其中關(guān)節(jié)證候包括關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)壓痛、關(guān)節(jié)晨僵持續(xù)時(shí)間，分為4級(jí)；肺部證候評(píng)包括干咳、咳痰、胸悶、氣短，也分為4 級(jí)，均分別計(jì)為0、3、6、9 分。

1.7.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) （1） 治療前后以血沉管（黑管） 采集患者空腹前臂靜脈血各3 mL，采用Vital Monitor-20 全自動(dòng)血沉分析儀檢測(cè)血沉（ESR）；（2） 治療前后以生化管（黃管） 采集患者空腹前臂靜脈血各5 mL，在3～5 ℃下低溫凝固，4 000 r／min 離心15 min，分離血清，置于-80 ℃冰箱中保存，采用HITACHI7600-020 全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、類(lèi)風(fēng)濕因子（RF）、免疫球蛋白 （IgA、IgG、IgM）、補(bǔ)體（C3、C4） 水平；（3） 治療前后以生化管（黃管）采集患者空腹前臂靜脈血各5 mL，在3～5 ℃下低溫凝固，4 000 r／min 離心15 min，分離血清，置于-80 ℃冰箱中保存，采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA） 法檢測(cè)腫瘤壞死因子-α （TNF-α）、白介素-10 （IL-10） 水平，相關(guān)試劑盒均購(gòu)自武漢基因美生物科技有限公司（批號(hào)GR202212ab）。

1.7.4 肺功能指標(biāo) 采用CHEST 8800D 肺功能儀（日本CHEST 公司） 檢測(cè)，包括肺活量 （VC）、肺總量（TLC）、第1 秒用力呼吸容積（FEV1）、用力肺活量 （FVC）、用力呼氣1 s 率 （FEV1／FVC）、一氧化碳彌散量（DLco），均以實(shí)測(cè)值占預(yù)計(jì)值的比例表示，大于80%為正常。

1.7.5 生活質(zhì)量 采用國(guó)際普適生活質(zhì)量量表（SF-36） 進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為8 個(gè)維度，包括生理機(jī)能（PF）、生理職能（RP）、軀體疼痛（BP）、一般健康狀況（GH）、精力（VT）、社會(huì)功能（SF）、情感職能（RE）、精神健康 （MH），分值越高，生活質(zhì)量越高，調(diào)查問(wèn)卷由患者獨(dú)立完成，并要求根據(jù)其實(shí)際情況、真實(shí)感受填寫(xiě)，對(duì)于填寫(xiě)困難者則口述答案，由調(diào)查者代為填寫(xiě)。

1.7.6 不良反應(yīng)發(fā)生率 每周檢測(cè)血常規(guī)、肝腎功能、二便常規(guī)、心電圖，記錄治療期間是否出現(xiàn)肝腎功能損害、惡心嘔吐、皮疹、脫發(fā)等不良反應(yīng)，計(jì)算其發(fā)生率。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 通過(guò)SPSS 23.0 軟件進(jìn)行處理（雙側(cè)檢驗(yàn)），計(jì)量資料以（±s） 表示，滿(mǎn)足正態(tài)性者組間比較采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)性者組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)或非參數(shù)檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 脫落情況 本研究無(wú)病例脫落，均完成隨訪(fǎng)。

2.2 臨床療效 表2 顯示，觀(guān)察組ACR50 高于對(duì)照組（P＜0.05）。

表2 2 組ACR20／50／70 比較［例（%），n＝45］Tab．2 Comparison of ACR20／50／70 between the two groups ［case （%），n＝45］

2.3 HRCT 定量評(píng)分 治療前，對(duì)照組、觀(guān)察組HRCT 定量評(píng)分分別為（10.04±2.96）、（9.24±3.09） 分，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2 組HRCT 定量評(píng)分降低（P＜0.05），分別為（7.80±1.04）、（5.67±1.64） 分（P＜0.05），以觀(guān)察組更明顯（P＜0.05）。

2.4 中醫(yī)證候評(píng)分 表3 顯示，治療后，對(duì)照組關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)腫脹、咳痰評(píng)分降低（P＜0.05），觀(guān)察組關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)壓痛、關(guān)節(jié)晨僵、咳痰、胸悶、氣短評(píng)分降低（P＜0.05），并且觀(guān)察組關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)壓痛、關(guān)節(jié)晨僵、胸悶、氣短評(píng)分低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表3 2 組中醫(yī)證候評(píng)分比較（分，±s，n＝45）Tab．3 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups （score，±s，n＝45）

表3 2 組中醫(yī)證候評(píng)分比較（分，±s，n＝45）Tab．3 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups （score，±s，n＝45）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，＃P＜0.05。

組別時(shí)間關(guān)節(jié)疼痛關(guān)節(jié)腫脹關(guān)節(jié)壓痛關(guān)節(jié)晨僵對(duì)照組治療前4.60±1.926.56±1.364.78±2.053.09±1.28治療后3.33±1.02*5.40±1.07*4.31±1.592.84±1.69觀(guān)察組治療前4.62±2.156.47±1.395.22±2.032.89±1.56治療后2.53±0.63*＃2.91±0.56*＃3.64±1.15*＃1.76±0.53*＃組別時(shí)間干咳咳痰胸悶氣短對(duì)照組治療前4.11±1.564.04±1.004.64±1.923.27±1.44治療后3.36±1.643.36±1.24*4.07±1.762.98±0.54觀(guān)察組治療前4.07±1.104.16±1.004.98±1.993.82±1.28治療后3.73±1.193.36±1.31*3.22±1.04*＃1.69±0.51*＃

2.5 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 表4 顯示，治療后，對(duì)照組ESR 及hs-CRP、RF、TNF-α 水平降低 （P＜0.05）；觀(guān)察組ESR 及hs-CRP、RF、IgM、TNF-α水平降低（P＜0.05），IL-10 水平升高（P＜0.05），并且觀(guān)察組ESR 及hs-CRP、RF、IgM、TNF-α 水平低于對(duì)照組，IL-10 水平更高（P＜0.05）。

表4 2 組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（±s，n＝45）Tab．4 Comparison of laboratory indices between the two groups （±s，n＝45）

表4 2 組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（±s，n＝45）Tab．4 Comparison of laboratory indices between the two groups （±s，n＝45）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，＃P＜0.05。

組別時(shí)間ESR／（mm·h-1）hs-CRP／（mg·L-1）RF／（U·mL-1）IgA／（g·L-1）IgG／（g·L-1）對(duì)照組治療前62.84±13.9750.65±18.9858.40±27.412.00±0.2811.85±2.05治療后29.63±9.66*28.99±8.33*32.93±12.07*1.99±0.1912.31±1.84觀(guān)察組治療前62.52±16.8552.35±18.6459.48±21.122.02±0.2411.90±1.88治療后24.68±10.99*＃24.25±4.36*＃26.47±4.04*＃2.00±0.2711.66±1.93組別時(shí)間IgM／（g·L-1）C3／（g·L-1）C4／（g·L-1）TNF-α／（pg·mL-1）IL-10／（pg·mL-1）對(duì)照組治療前2.65±0.501.01±0.100.19±0.04180.94±53.559.87±2.99治療后2.59±0.261.00±0.100.21±0.05121.91±20.26*10.04±1.96觀(guān)察組治療前2.60±0.341.02±0.100.20±0.05200.12±55.9510.63±2.86治療后1.54±0.48*＃0.99±0.090.19±0.05100.66±15.25*＃17.80±4.01*＃

2.6 肺功能指標(biāo) 表5 顯示，治療后，觀(guān)察組VC、TLC、FVC、DLco 升高 （P＜0.05），并且DLco 高于對(duì)照組（P＜0.05）。

表5 2 組肺功能指標(biāo)比較（±s，n＝45）Tab．5 Comparison of pulmonary function indices between the two groups （±s，n＝45）

表5 2 組肺功能指標(biāo)比較（±s，n＝45）Tab．5 Comparison of pulmonary function indices between the two groups （±s，n＝45）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，＃P＜0.05。

組別時(shí)間VC／%TLC／%FEV1／%FVC／%（FEV1／FVC）／%DLco／%對(duì)照組治療前65.51±6.6764.14±9.1874.44±9.1370.22±2.1379.90±2.1668.35±14.76治療后63.64±9.7563.88±10.2172.66±11.0171.01±3.3079.93±1.0571.89±14.49觀(guān)察組治療前65.41±7.3364.59±8.0075.20±7.6670.75±2.2880.56±2.2969.09±13.21治療后67.59±10.16*66.94±11.86*75.63±12.5172.39±4.62*79.98±0.9179.65±10.43*＃

2.7 生活質(zhì)量 表6 顯示，治療后，對(duì)照組PF、BP 評(píng)分升高（P＜0.05），觀(guān)察組PF、SF、BP、VT 評(píng)分升高（P＜0.05），并且觀(guān)察組SF、VT 評(píng)分高于對(duì)照組（P＜0.05）。

表6 2 組生活質(zhì)量比較（分，±s，n＝45）Tab．6 Comparison of life qualities between the two groups （score，±s，n＝45）

表6 2 組生活質(zhì)量比較（分，±s，n＝45）Tab．6 Comparison of life qualities between the two groups （score，±s，n＝45）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，＃P＜0.05。

組別時(shí)間GHRPPFRE對(duì)照組治療前66.91±20.1957.20±23.0453.93±23.0359.49±10.07治療后70.87±11.9560.78±17.2563.09±20.10*60.69±10.07觀(guān)察組治療前64.11±16.6754.93±19.5252.42±14.5461.76±9.89治療后73.98±15.7560.27±14.7869.93±15.26*59.80±9.20組別時(shí)間SFBPVTMH對(duì)照組治療前64.02±17.5147.93±20.2554.82±16.0068.22±15.61治療后58.40±19.1557.78±24.23*54.18±14.1869.53±12.43觀(guān)察組治療前60.49±20.5449.76±22.8063.87±15.3566.31±17.97治療后70.96±14.27*＃61.07±21.52*70.98±14.80*＃69.82±17.01

2.8 不良反應(yīng)發(fā)生率 治療期間，對(duì)照組出現(xiàn)2例肝功能異常，1 例白細(xì)胞減低；觀(guān)察組出現(xiàn)2 例白細(xì)胞降低，1 例肝功能異常，1 例口腔潰瘍，2組不良反應(yīng)發(fā)生率（6.67%、8.89%） 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

肺部受累為類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，可表現(xiàn)為彌漫性肺間質(zhì)纖維化、胸膜病變、肺血管炎等，導(dǎo)致肺功能發(fā)生變化［15］。類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并間質(zhì)性肺病可歸屬于中醫(yī)“肺痹” 范疇，晚期可發(fā)展為“肺痿”。雷公藤多苷是從雷公藤植物根中提取精制的成分，具有祛風(fēng)解毒、除濕消腫、舒筋通絡(luò)功效，雷公藤多苷片既保留了原藥材的免疫抑制作用，又去除了許多毒性成分，方中有效成分雷公藤甲素具有抑制炎癥反應(yīng)、免疫抑制、誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡、抑制血管增生和保護(hù)軟骨等作用［16-17］。本研究發(fā)現(xiàn)，觀(guān)察組ACR50 改善有效率明顯高于對(duì)照組，關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)壓痛、關(guān)節(jié)晨僵、胸悶、氣短評(píng)分降低程度更明顯，ESR、hs-CRP、RF 水平改善程度更優(yōu)。

抗炎細(xì)胞因子IL-10 水平升高時(shí)，可抑制Thl細(xì)胞因子增殖、合成及B 淋巴細(xì)胞分化，導(dǎo)致免疫球蛋白、免疫復(fù)合物的形成減少，補(bǔ)體系統(tǒng)激活狀態(tài)受抑制，從而減少炎性細(xì)胞對(duì)關(guān)節(jié)滑膜、骨及肺組織的刺激［18］，還可抑制早期肺間質(zhì)纖維化的炎癥反應(yīng)，減少肺泡炎程度，緩解對(duì)肺組織的損傷［19］。TNF-α 在肺纖維化發(fā)展中起著重要作用［20-21］。本研究發(fā)現(xiàn)，觀(guān)察組在降低IgM、促炎因子TNF-α 水平，升高抗炎因子IL-10 水平方面優(yōu)于對(duì)照組，HRCT 定量評(píng)分更低，肺功能參數(shù)VC、TLC、FVC、DLco 改善程度更明顯；治療后，觀(guān)察組PF、SF、BP、VT 評(píng)分升高明顯，其中SF、VT評(píng)分高于對(duì)照組。

綜上所述，雷公藤多苷片可調(diào)節(jié)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并間質(zhì)性肺病患者免疫炎癥，改善關(guān)節(jié)和肺部炎癥、肺通氣功能、彌散功能，從而提高臨床療效、生活質(zhì)量，安全性較高。但本研究存在樣本量少、隨訪(fǎng)時(shí)間短等局限，并且對(duì)患者是否可長(zhǎng)期耐受及相應(yīng)藥物不良反應(yīng)仍需作進(jìn)一步觀(guān)察。今后，課題組將進(jìn)行多中心、大樣本量、雙盲隨機(jī)對(duì)照研究，明確雷公藤多苷片優(yōu)勢(shì)環(huán)節(jié)，以期為中醫(yī)藥治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并間質(zhì)性肺病提供更有力的證據(jù)。